霍志鵬，壽紀(jì)綱，王 玉，何 毅

（1.天士力醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司研究院，創(chuàng)新中藥關(guān)鍵技術(shù)國家重點實驗室，天津 300410； 2.天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，天津 301617； 3.中國藥科大學(xué)中藥學(xué)院，江蘇 210009； 4.天津大學(xué)藥物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，天津 300072）

混合為藥品生產(chǎn)中常用的操作，混合后的均一性為藥品質(zhì)量特性之一。通常認(rèn)為粉體和顆粒容易混合均勻，丸劑混合后均勻度較差，均一性不合格的風(fēng)險較高。丸劑混合也是藥品研究和生產(chǎn)中可能遇到的情景，例如將速釋微丸和緩釋微丸混合填充制備緩釋膠囊［1-2］，丸劑的臨床研究中低劑量組為了患者服用方便和降低破盲風(fēng)險，可設(shè)計為真藥和安慰劑混合包裝成1 袋或一瓶。然而關(guān)于丸劑混合操作是否可行，以及混合均勻度的影響因素仍少見報道。本文采用數(shù)學(xué)建模中的隨機模擬（蒙特卡羅）方法［3］，對混合比例和單劑量包含丸數(shù)對混合均勻度的影響進(jìn)行了模擬，以期為丸劑混合相關(guān)的生產(chǎn)提供參考。

1 方法

1.1 數(shù)學(xué)建模 藥品的含量和含量均勻度為藥品質(zhì)量控制的關(guān)鍵屬性，對于常規(guī)口服固體制劑，通常要求抽取10 個單劑量時，A+2.2S≤15（A 為單劑以標(biāo)示量為100 的相對含量xi均值與100 差值的絕對值，S為標(biāo)準(zhǔn)差）［4］，當(dāng)均值與標(biāo)示量相等時，A 值最小為0，2.2S≤15，則標(biāo)準(zhǔn)差 S 應(yīng)≤6.8（15÷2.2 的近似值），即相對標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD 小于6.8%，當(dāng)均值與標(biāo)示量不等時，則要求更低的RSD。

對于混合填充的丸劑產(chǎn)品，最簡單的生產(chǎn)方式為將兩種或多種藥丸混合后分劑量包裝，假設(shè)一產(chǎn)品由X、Y 兩種藥丸按固定比例混合均勻，X 藥丸比例為p，單劑量的總藥丸數(shù)量為n，單劑量含X 藥丸的數(shù)量為k，則根據(jù)排列組合原理，單劑量中出現(xiàn)X 藥k 丸的可能為為二項分布特征。該模型為理想模型，可預(yù)測藥品含量的分布情況，可給出理論相對標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD 的期望，但不能給出相對標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD 的分布情況。

單劑量中X 藥的含量具有隨機性，隨機模擬方法又稱蒙特卡羅法，是基于隨機過程發(fā)生的原理對復(fù)雜系統(tǒng)進(jìn)行模擬的方法，可通過簡單的算法，產(chǎn)生大量隨機數(shù)，模擬事件發(fā)生的概率和分布情況［3，5］。通過對模擬抽樣的統(tǒng)計處理，能同時得到樣品含量和變異系數(shù)的概率分布情況，可解決上述理想二項分布模型的不足。

1.2 算法 丸劑混合包裝的隨機模擬算法流程圖見圖1，采用類似于擲骰子的方法產(chǎn)生隨機數(shù)，根據(jù)隨機數(shù)出現(xiàn)的區(qū)間和藥丸的理論比例，逐個產(chǎn)生一粒X藥或Y 藥，直到產(chǎn)生一個單劑量的總藥丸數(shù)。通過循環(huán)套嵌設(shè)置每輪抽樣次數(shù)、抽樣輪次，按含量均勻度抽樣要求，抽樣次數(shù)可設(shè)為10，即一輪抽樣產(chǎn)生10 個單劑量，進(jìn)行多輪次的隨機模擬，對模擬數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計處理得到每輪次抽樣的含量、含量均值和RSD。通過調(diào)整每袋總丸數(shù)n 的數(shù)值，和X 藥與Y 藥的比例，可預(yù)測單劑量總丸數(shù)和兩藥的比例對含量和RSD 概率分布的影響。

1.3 算法實現(xiàn) 按圖1 的算法使用Python 3.8 軟件的random 庫隨機函數(shù)產(chǎn)生隨機數(shù)，使用numpy 庫中的數(shù)組數(shù)據(jù)類型對產(chǎn)生的抽樣進(jìn)行存儲，numpy 庫中統(tǒng)計函數(shù)對模擬數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計處理。代碼在安裝Windows 10 系統(tǒng)的 PC 機（處理器：Core i7 8550U 四核 1.80 GHz，內(nèi)存：8 G）上運行。

圖1 丸劑混合分裝的隨機模擬算法圖

2 結(jié)果

2.1 抽樣輪次對模擬結(jié)果的影響 對單劑量含100 丸，X、Y 藥丸1∶1 比例，采用上述隨機模擬方法分別進(jìn)行了 100 次，1 000 次，10 000 次和 100 000 抽樣模擬。對產(chǎn)生數(shù)據(jù)按真藥比例從0%到100%等分為100 個區(qū)間進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計，與理論二項分布的頻率分布進(jìn)行比較，結(jié)果見圖2。當(dāng)樣本數(shù)較少時，模擬抽樣的頻數(shù)分布與理論二項分布差異較大（圖2 A），隨抽樣次數(shù)的增加，差異減小，當(dāng)抽樣次數(shù)達(dá)到100 000 次時，頻數(shù)分布趨勢線基本一致。

圖2 100 次抽樣（A）1 000 次抽樣（B）10 000 抽樣（C）100 000 次抽樣（D）概率分布與理論二項分布比較

2.2 單劑量丸數(shù)和混合比例對相對含量分布區(qū)間的影響 分別對 X、Y 藥丸 1∶1 和 2∶1 混合藥丸，單劑量包裝為 50、100、200 和 400 丸進(jìn)行了 100 000 次的隨機抽樣模擬，單劑量中X 藥比例的頻數(shù)分布統(tǒng)計見圖3 和圖4，各隨機模擬數(shù)據(jù)的整體頻數(shù)分布與二項分布基本一致。從圖中可見隨著單劑量的丸數(shù)增加，X 藥的相對含量分布區(qū)間變窄?；瘜W(xué)藥制劑一般控制含量在95%～105%或90%～110%，本研究統(tǒng)計了X 藥在相對含量±10%區(qū)間累積頻率，結(jié)果見表1 和表2。隨單劑量丸數(shù)增加±10%區(qū)間累積頻率增加；X、Y 藥丸 2∶1 比例相對于 1∶1 比例±10%區(qū)間累積頻率更高，1∶1 比例時單劑量到400 丸含量±10%的概率能到 95%以上，2 ∶1 比例時單劑量 200 丸含量±10%的概率即能到95%以上，單劑量100 丸和50 丸時含量超出±10%區(qū)間的概率較高。

表1 X-Y（1∶1）單劑量不同丸數(shù)抽樣含量在±10%區(qū)間的累積頻率與理論值比較

表2 X-Y（2∶1）單劑量不同丸數(shù)抽樣含量在±10%區(qū)間的累積頻率與理論值比較

圖3 X-Y（1∶1）單劑量 50 丸（A）100 丸（B）200 丸（C）400 丸（D）抽樣模擬的 X 藥含量分布

圖4 X-Y（2∶1）單劑量 50 丸（A）100 丸（B）200丸（C）400 丸（D）抽樣模擬的X 藥含量分布

2.3 單劑量丸數(shù)對含量RSD 分布的影響 多次抽樣的RSD 一定程度上反映了總體的變異，也是工廠生產(chǎn)和監(jiān)管部門抽檢時可監(jiān)控的反映含量均勻度的指標(biāo)?！吨袊幍洹吠▌t0941“含量均勻度檢查法”要求檢測10 個單劑量的含量的相對于標(biāo)示量的變異。本研究用隨機模擬法對X、Y 藥1:1 比例和2:1 比例混合后分裝藥品抽樣的RSD 進(jìn)行了模擬，以10 次抽樣為一輪，產(chǎn)生10 000 輪的數(shù)據(jù)，模擬抽樣的RSD 概率分布見圖5 和圖6，圖中用豎直虛線標(biāo)出了RSD=6.8%的位置，按通則規(guī)定A+2.2S≤15 則供試品含量均勻度符合規(guī)定，為了簡化模型，當(dāng)抽樣均值和理論均值相等時，只用2.2S 評價均勻度，2.2S≤15 可近似的轉(zhuǎn)化為RSD＜6.8%。

從圖5 和圖6 可見RSD 的總體分布范圍隨單劑量丸數(shù)的增加移動向更小的值，分布區(qū)間變窄，RSD＜6.8%的累積頻率增加。表3 統(tǒng)計了不同丸數(shù)的X 藥含量 RSD ＜ 6.8%的累積頻率，X、Y 藥 2∶1 比例隨丸數(shù)增加更快的收縮向＜6.8%的區(qū)間。

表3 單劑量不同丸數(shù)的X 藥含量RSD＜6.8%的累積頻率統(tǒng)計

圖5 X-Y（1∶1）單劑量 50 丸（A）100 丸（B）200 丸（C）400 丸（D）抽樣模擬的 X 藥含量的RSD 分布（圓點為頻數(shù)數(shù)據(jù)，虛線為平滑連接線）

圖6 X-Y（2∶1）單劑量 50 丸（A）100 丸（B）200 丸（C）400 丸（D）抽樣模擬的 X 藥含量的RSD 分布（圓點為頻數(shù)數(shù)據(jù)，虛線為平滑連接線）

3 討論

本研究建立了兩種藥丸混合后單劑量分裝的隨機模擬方法，可用于模擬單劑量包裝中某一種藥丸比例（含量）的概率分布和抽樣的RSD 概率分布，為丸劑混合分裝工藝是否可行提供參考。相對于人工只能一小時抽樣檢測幾十個至上百個樣品，基于計算機運算的隨機模擬能在1 min 產(chǎn)生上萬次的抽樣數(shù)據(jù)，能快速的產(chǎn)生大量的數(shù)據(jù)，有助于快速了解事件的概率分布特征［6］。

本研究建立的模型根據(jù)概率分布，隨機產(chǎn)生單劑量藥丸的組成，模擬了從混合后的總體中分裝到單劑量的過程。實際生產(chǎn)過程中影響含量均勻度的因素還有裝量差異，不同藥丸比重和摩擦力差異導(dǎo)致的分布差異。根據(jù)誤差傳遞累積原理［7］，這些因素將導(dǎo)致抽樣的變異增加，即RSD 的增加。本研究模擬的為理想狀態(tài)下概率分布和變異，實際生產(chǎn)中根據(jù)可能存在其他誤差項，變異會稍有增大，因此本模型可提供復(fù)合丸劑分裝單劑量的含量均勻度最保守的失敗概率，實際的失敗概率會稍高于預(yù)測值。

粉體和顆粒劑可看做由眾多細(xì)小的顆粒（微粒）組成［8-9］，本文建模的結(jié)果的也能一定程度上解釋為什么顆粒劑和粉體比丸劑更容易混合均勻：同樣重量的藥品，粉體和顆粒包含的顆粒（微粒）數(shù)量一般遠(yuǎn)大于丸劑，單劑量內(nèi)組成顆粒越多，其相對含量分布的區(qū)間越窄。從上文隨機模擬數(shù)據(jù)可見，當(dāng)一種成分占總體比例小時，其分布更寬，抽樣的變異更大。這也從隨機現(xiàn)象和概率分布的角度解釋了藥物制劑中隨著主藥含量占制劑比例的減少，含量均勻度風(fēng)險升高這一現(xiàn)象［10-11］?！吨袊幍洹吠▌t0941 要求主藥含量小于每一個單劑重量25%者應(yīng)檢查含量均勻度［4］。隨著對粉體和顆粒性質(zhì)的進(jìn)一步了解，數(shù)學(xué)建模結(jié)合計算機模擬將有望解決固體制劑生產(chǎn)中更多的問題。

本研究探索了將隨機模擬用于解決藥品生產(chǎn)中的問題。對事件的數(shù)學(xué)本質(zhì)進(jìn)行分析，科學(xué)合理的建立數(shù)學(xué)模型，采用計算機強大的運算能力進(jìn)行模擬，有助于預(yù)測相關(guān)工藝的可行性，為決策提供參考。