董續(xù)艷，陳文超，程紅斌，劉 麗，丁月銀(鄂東醫(yī)療集團(tuán)黃石市婦幼保健院/湖北理工學(xué)院附屬醫(yī)院(兒童醫(yī)院)新生兒科，湖北 黃石 435000)

新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)是早產(chǎn)兒及出生低體重兒的常見并發(fā)癥，若不及時(shí)治療，極易繼發(fā)支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)等呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，增加預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)。已有研究結(jié)果證實(shí)，肺表面活性劑(pulmonary surfactant，PS)缺乏是引發(fā)NRDS的主要誘因，因此，補(bǔ)充PS是我國(guó)目前治療NRDS的常用方法，其中從牛肺和豬肺中提取的天然PS應(yīng)用最廣泛[1]。田夏等[2]的Meta分析結(jié)果顯示，天然PS盡管可以顯著減少NRDS機(jī)械通氣的使用及氣胸的發(fā)生，但對(duì)BPD等并發(fā)癥發(fā)生及死亡率均無(wú)顯著影響[2]。近年來(lái)的臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合PS在降低NRDS極低體重患兒的遠(yuǎn)期病死率和多種并發(fā)癥發(fā)生率方面有一定優(yōu)勢(shì)[3-4]。布地奈德是現(xiàn)階段我國(guó)臨床應(yīng)用廣泛的具有高效局部抗炎作用的糖皮質(zhì)激素之一，但對(duì)布地奈德聯(lián)合PS用于NRDS的臨床療效和安全性存在爭(zhēng)議。郭楊楊等[5]報(bào)道，相對(duì)于單純使用PS，布地奈德聯(lián)合PS能顯著降低NRDS患兒的支氣管肺炎發(fā)育不良等并發(fā)癥發(fā)生率和病死率。但張亞明[6]認(rèn)為，對(duì)于急性呼吸道炎癥性疾病時(shí)，布地奈德起效慢，起效時(shí)也不會(huì)立即產(chǎn)生其最大的抗炎強(qiáng)度。目前尚未檢索到關(guān)于布地奈德治療急性呼吸系統(tǒng)疾病的高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)研究，因此，國(guó)內(nèi)外相關(guān)治療指南和專家共識(shí)均未推薦。鑒于此，本研究采用Meta分析方法，對(duì)布地奈德聯(lián)合PS治療我國(guó)NRDS患兒的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：前瞻性病例對(duì)照研究，研究方案設(shè)計(jì)合理恰當(dāng)。

1.1.2 研究對(duì)象：NRDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)均參考《實(shí)用新生兒學(xué)》(第4版)[7]?？紤]人種差異，國(guó)外與國(guó)內(nèi)的NRDS臨床常規(guī)治療措施可能存在差異，且結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不完全相同，故僅納入出生在我國(guó)的NRDS患兒。

1.1.3 干預(yù)措施：在常規(guī)對(duì)癥治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組采用氣管內(nèi)滴入PS，研究組采用氣管內(nèi)滴入PS聯(lián)合布地奈德混懸液。在治療前針對(duì)兩組患兒的一般資料進(jìn)行搜集整合時(shí)發(fā)現(xiàn)并沒有明顯的不同，且實(shí)驗(yàn)室檢查和并發(fā)癥等基礎(chǔ)病變情況的均衡性較高，能夠進(jìn)行對(duì)比研究。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：臨床療效、氧分壓(PaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)、氧指數(shù)(OI)、呼吸機(jī)通氣時(shí)間、PS再次使用率和中重度BPD發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、重復(fù)發(fā)表、無(wú)有效數(shù)據(jù)提取或數(shù)據(jù)存在明顯偏差的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

以“布地奈德”“肺表面活性劑”“牛肺表面活性劑”“豬肺磷脂注射液”“新生兒”“早產(chǎn)兒”“低體重新生兒”和“急性呼吸窘迫綜合征”為中文檢索詞，以“budesonide”“pulmonary surfactant”“bovine lung surfactant”“pig lung phospholipid injection”和“neonatal respiratory distress syndrome”為英文檢索詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Embase、和the Cochrance Library等數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索外文文獻(xiàn)時(shí)，主要檢索我國(guó)學(xué)者發(fā)表在外文期刊的符合本研究的文獻(xiàn)。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2021年10月。另外，手動(dòng)檢索相關(guān)網(wǎng)站，收集可能遺漏的符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及有效數(shù)據(jù)提取

由2名以上的研究人員在文獻(xiàn)資料庫(kù)中通過搜索關(guān)鍵詞的方式找尋與本研究有關(guān)的內(nèi)容，刪除與本研究不相符的文獻(xiàn)資料，找出其中的關(guān)鍵論文后，獲得所需的關(guān)鍵資料。若針對(duì)文獻(xiàn)資料存在疑問，及時(shí)與作者取得聯(lián)系并答疑解惑；如果雙方出現(xiàn)了見解上的偏差，則由第三人幫助解決。提取的數(shù)據(jù)包括第一研究者的姓名、文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間及期刊、文獻(xiàn)研究設(shè)計(jì)、患兒的基本情況、布地奈德用法與用量、PS種類及用法與用量、評(píng)價(jià)指標(biāo)等。采用 Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)工具評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，主要包括隨機(jī)分配方法、隨機(jī)方案隱藏、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整以及是否存在其他偏倚，將文獻(xiàn)質(zhì)量分為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)、中偏倚風(fēng)險(xiǎn)和低偏倚風(fēng)險(xiǎn)[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件處理數(shù)據(jù)。連續(xù)變量選用均數(shù)差(MD)作為效應(yīng)指標(biāo)，二分類變量選用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)作為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出估計(jì)值并計(jì)算95%置信區(qū)間(CI)。采用I2檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性，I2≥50%時(shí)，提示各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；I2<50%時(shí)，提示各研究間為同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。應(yīng)用Egger’s檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

共查閱得到181篇文獻(xiàn)，采用計(jì)算機(jī)和人工去重后獲得129篇文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)題目、摘要后去除71篇文獻(xiàn)，閱讀全文后去除43篇文獻(xiàn)，最終納入15篇符合研究標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

15篇文獻(xiàn)[9-23]共納入1 317例患兒，其中對(duì)照組663例，研究組654例；對(duì)照組干預(yù)措施均為氣管內(nèi)滴入PS，研究組中2篇文獻(xiàn)[14，18]為布地奈德霧化吸入給藥聯(lián)合PS氣管內(nèi)滴入，其余均為布地奈德混合PS氣管內(nèi)滴入。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的15篇文獻(xiàn)均采用隨機(jī)方法，其中1篇[23]采用摸球法，2篇[9，23]采用計(jì)算機(jī)抽簽法，7篇[10-11，15-16，18-20]采用隨機(jī)數(shù)字表法；所有文獻(xiàn)均未提及是否采用分配隱藏；所有文獻(xiàn)均未提及實(shí)施者、受試者及結(jié)局評(píng)估盲法；所有文獻(xiàn)均未提及選擇性報(bào)告；所有文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)及結(jié)果報(bào)告均完整；其他偏倚方面，所有文獻(xiàn)均未提及。10篇文獻(xiàn)[9-11，15-16，18-19，20，22-23]為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，5篇文獻(xiàn)[12-14，17，21]為中等偏倚風(fēng)險(xiǎn)，見表2。

表 2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 2 Quality evaluation of included literature

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效：7篇文獻(xiàn)[12，14-15，17，20，22-23]報(bào)告了有效率，各研究間為同質(zhì)性(I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患兒臨床有效率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.25，95%CI=1.16～1.36，P<0.000 01)，提示布地奈德聯(lián)合PS治療的臨床療效顯著優(yōu)于單純使用PS，見圖2。

圖2 兩組患兒臨床療效比較的Meta分析森林圖Fig 2 Meta-analysis of comparison of clinical efficacy between two groups

2.4.2 PaO2：10篇文獻(xiàn)[9-13，15-17，19，22]報(bào)告了治療前后PaO2水平，各研究間為異質(zhì)性(I2=67%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患兒治療后PaO2升高幅度的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=8.02，95%CI=6.25～9.79，P<0.000 01)，提示布地奈德聯(lián)合PS治療提高PaO2水平的效果優(yōu)于單純使用PS，見圖3。

圖3 兩組患兒PaO2水平比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of comparison of PaO2 levels between two groups

2.4.3 PaCO2：10篇文獻(xiàn)[9-13，15-17，19，22 ]報(bào)告了治療前后PaCO2水平，各研究間為異質(zhì)性(I2=76%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患兒治療后PaCO2降低幅度的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-5.72，95%CI=-6.70～-4.75，P<0.000 01)，提示布地奈德聯(lián)合PS治療降低PaCO2水平的效果優(yōu)于單純使用PS，見圖4。

圖4 兩組患兒PaCO2水平比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of PaCO2 levels between two groups

2.4.4 OI：3篇文獻(xiàn)[10-11，19]報(bào)告了治療前后OI水平，各研究間為同質(zhì)性(I2=33%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患兒治療后OI降低幅度的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-2.61，95%CI=-2.97～-2.25，P<0.000 01)，提示布地奈德聯(lián)合PS治療降低OI的效果優(yōu)于單純使用PS，見圖5。

圖5 兩組患兒OI水平比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of OI index between two groups

2.4.5 呼吸機(jī)通氣時(shí)間：11篇文獻(xiàn)[9-11，13-14，16-17，18-19，21-22]報(bào)告了呼吸機(jī)通氣時(shí)間，各研究間為異質(zhì)性(I2=66%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患兒呼吸機(jī)通氣時(shí)間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.50，95%CI=-1.79～-1.22，P<0.000 01)，提示布地奈德聯(lián)合PS治療的呼吸機(jī)通氣時(shí)間短于單純使用PS，見圖6。

圖6 兩組患兒呼吸機(jī)通氣時(shí)間比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of ventilator ventilation time between two groups

2.4.6 PS再次使用率：4篇文獻(xiàn)[13，17-18，21]報(bào)告了PS再次使用率，各研究間為同質(zhì)性(I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患兒PS再次使用率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.31，95%CI=0.16～0.60，P=0.000 5)，提示布地奈德聯(lián)合PS治療的PS再次使用率低于單純使用PS，見圖7。

圖7 兩組患兒PS再次使用率比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis of comparison of PS re-use rate between two groups

2.4.7 中重度BPD發(fā)生率：9篇文獻(xiàn)[9-11，13，16-18，21-22]報(bào)告了中重度BPD發(fā)生率，各研究間為同質(zhì)性(I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患兒中重度BPD發(fā)生率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.30，95%CI=0.22～0.43，P<0.000 01)，提示布地奈德聯(lián)合PS治療的中重度BPD發(fā)生率低于單純使用PS，見圖8。

圖8 兩組患兒中重度BPD發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 8 Meta-analysis of comparison of incidence of moderate to severe bronchopulmonary dysplasia between two groups

2.4.8 安全性：所有文獻(xiàn)均報(bào)道用藥期間未發(fā)生不良反應(yīng)，用藥安全性較好。

2.4.9 發(fā)表偏倚：Egger’s檢驗(yàn)結(jié)果顯示，臨床療效、PaO2、PaCO2、OI、呼吸機(jī)通氣時(shí)間、PS再次使用率和中重度BPD發(fā)生率均不存在明顯發(fā)表偏倚(P>0.05)。

3 討論

調(diào)查結(jié)果顯示，新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房的BPD總死亡率為11.9%，其中急性呼吸窘迫是新生兒繼發(fā)BPD的重要危險(xiǎn)因素之一[24]。因此，積極有效地針對(duì)NRDS治療是現(xiàn)階段臨床降低BPD發(fā)生率和死亡率的主要措施?，F(xiàn)有研究結(jié)果顯示，PS可促使患兒體內(nèi)的肺泡擴(kuò)張，能夠降低肺血管阻力，改善氧合功能，減輕臨床癥狀，同時(shí)可預(yù)防BPD發(fā)生，是治療NRDS的首選藥物，而糖皮質(zhì)激素可以加快PS成熟，促進(jìn)肺發(fā)育，降低新生兒急性呼吸窘迫發(fā)病率[25]。因此，糖皮質(zhì)激素與PS聯(lián)合應(yīng)用具有理論基礎(chǔ)。有系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析結(jié)果顯示，布地奈德聯(lián)合PS可有效降低NRDS患兒的BPD發(fā)生率[5，26]。但該類系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析納入研究的數(shù)量較少，僅對(duì)BPD發(fā)生率進(jìn)行循證分析，未對(duì)二者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)患兒肺功能、呼吸機(jī)撤機(jī)時(shí)間及再次使用PS等進(jìn)行循證分析，因此推薦等級(jí)有限。鑒于此，本研究以PaO2、PaCO2、OI、呼吸機(jī)通氣時(shí)間和PS再次使用率等為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)布地奈德聯(lián)合PS治療NRDS進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，從而更全面地了解二者聯(lián)合應(yīng)用的有效性和安全性，為臨床推廣提供較為全面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究納入了15篇文獻(xiàn)，全部為前瞻性對(duì)照研究，包括1 317例患兒。本研究為國(guó)內(nèi)首次關(guān)于布地奈德聯(lián)合PS治療NRDS患兒近期療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，與單純使用PS比較，布地奈德聯(lián)合PS治療后患兒的PaO2升高幅度、PaCO2降低幅度和OI降低幅度更明顯。OI是將機(jī)械通氣壓力參數(shù)與傳統(tǒng)氧合指數(shù)結(jié)合，可用來(lái)評(píng)估急性呼吸窘迫預(yù)后的重要指標(biāo)[27]。調(diào)查結(jié)果顯示，OI>15的患者，其病死率升高，重癥監(jiān)護(hù)病房住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)；OI為0～25時(shí)，預(yù)后較好；OI>25時(shí)，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加40%[28]。因此，本研究結(jié)果提示，布地奈德聯(lián)合PS能更顯著地改善患兒呼吸窘迫體征和預(yù)后。同時(shí)，布地奈德聯(lián)合PS能顯著縮短患兒呼吸機(jī)通氣時(shí)間。呼吸機(jī)通氣是NRDS的常規(guī)治療方案，但通氣時(shí)間越長(zhǎng)，可顯著增加細(xì)菌、真菌等感染致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此，縮短呼吸機(jī)通氣時(shí)間有助于改善NRDS患兒預(yù)后。在臨床實(shí)踐中，為提高NRDS患兒的臨床療效，在PS首次用藥之后，根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)及血?dú)夥治?、胸部X線檢查結(jié)果，如有需要，可再重復(fù)使用PS。與其他療法一樣，反復(fù)、大劑量使用PS也有潛在的不良反應(yīng)，不僅影響臨床療效，也可能會(huì)影響支氣管-肺、心血管以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等[29]。本研究結(jié)果顯示，布地奈德聯(lián)合PS治療可顯著降低PS反復(fù)使用率，從而有助于減少腦室出血等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究中發(fā)現(xiàn)，采用布地奈德聯(lián)合PS治療的NRDS患兒，其中重度BPD發(fā)生率低于單純使用PS的患兒，與其他文獻(xiàn)報(bào)道一致[5，26]。安全性方面，所有文獻(xiàn)均報(bào)道短期使用布地奈德未發(fā)現(xiàn)低血糖、中樞神經(jīng)損傷等嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示安全性較好。

本研究存在一定的局限性：納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，且均為中文文獻(xiàn)；多數(shù)研究方案中未提及是否采用盲法和分配隱藏；部分評(píng)價(jià)指標(biāo)納入文獻(xiàn)數(shù)量較少；PaO2、PaCO2的各研究間存在異質(zhì)性(可能為研究者測(cè)量差異導(dǎo)致)，上述因素均可能影響結(jié)果的信度。因此，未來(lái)仍需大樣本、多中心的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)明確結(jié)論。

綜上所述，本研究結(jié)果提示，布地奈德聯(lián)合PS治療NRDS患兒，可通過顯著改善呼吸窘迫體征、縮短呼吸機(jī)通氣時(shí)間、減少PS反復(fù)使用、減少中重度BPD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和改善臨床預(yù)后，從而提高近期臨床療效。