陳 靜，成 華，劉 洋，孫文芳，龐晶瑤，劉憲軍(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院藥學(xué)部，北京 101149)

鹽酸伊伐布雷定通過選擇性和特異性抑制竇房結(jié)起搏I(xiàn)f電流而單純降低心率，2015年在我國獲批上市，其適應(yīng)證為：竇性心律且心率≥75次/min、伴有心臟收縮功能障礙的紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級為Ⅱ—Ⅳ級的慢性心力衰竭患者，與標(biāo)準(zhǔn)治療包括β受體阻斷劑聯(lián)合用藥，或者用于禁忌或不能耐受β受體阻斷劑治療時(shí)。由于該藥臨床使用的時(shí)間較短，因此，對藥品的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行綜合評估顯得尤為重要。隨著循證醫(yī)學(xué)方法的發(fā)展，快速評估作為一種證據(jù)合成的方法，可通過迅速獲取并分析證據(jù)，為決策者提供決策依據(jù)[1]。由于快速衛(wèi)生技術(shù)評估(health technology assessment，HTA)時(shí)間短、時(shí)效性強(qiáng)，因此，其逐漸被應(yīng)用于醫(yī)院的新藥遴選[2]。本研究對鹽酸伊伐布雷定治療心力衰竭進(jìn)行快速HTA，從而為醫(yī)院藥物遴選提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究人群為心力衰竭患者。(2)干預(yù)措施為鹽酸伊伐布雷定單用或聯(lián)合其他常規(guī)藥物治療，劑量和療程不限。(3)對照措施為安慰劑、其他陽性對照藥單用或聯(lián)合其他常規(guī)藥物治療，劑量和療程不限。(4)結(jié)局指標(biāo)。①有效性指標(biāo)，包括心率(HR)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、N-末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、左心室舒張末期容積(LVEDV)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期容積(LVESV)、左心室收縮末期容積指數(shù)(LVESVI)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、靜息收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)、6 min步行試驗(yàn)距離(6MWD)、生活質(zhì)量、運(yùn)動(dòng)耐量、因心力衰竭的(再)住院率和死亡率；②安全性指標(biāo)，主要為不良反應(yīng)；③經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)，包括治療成本、節(jié)約的花費(fèi)。(5)研究類型包括既往發(fā)表的HTA報(bào)告；系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述、通訊、評論、會(huì)議摘要等；非英文或中文文獻(xiàn)；無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

系統(tǒng)檢索PubMed、the Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫。英文數(shù)據(jù)庫PubMed：檢索式為“(ivabradine)AND(systematic review OR meta-analysis)；(ivabradine)AND(cost)”；the Cochrane Library：檢索式為“ivabradine”。中文數(shù)據(jù)庫CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫：檢索式為“‘伊伐布雷定’AND(‘系統(tǒng)評價(jià)’or ‘Meta分析’ or ‘薈萃分析’)；‘伊伐布雷定’AND‘成本’”。檢索時(shí)間：各數(shù)據(jù)庫建庫至2021年10月。語種為中文和英文。同時(shí)輔以文獻(xiàn)追溯的方法，追蹤已檢出文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以提高查全率。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價(jià)

按照預(yù)先設(shè)計(jì)好的數(shù)據(jù)提取表，由2名評價(jià)者獨(dú)立提取數(shù)據(jù)；如遇分歧，通過雙方討論來解決。提取的數(shù)據(jù)包括研究的患者人群、用藥方案(干預(yù)措施、對照措施)及研究結(jié)論。對于HTA報(bào)告，采用國際HTA協(xié)會(huì)制定的“HTA checklist”評價(jià)其質(zhì)量；對于系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析，采用方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)工具(AMSTAR)量表進(jìn)行評價(jià)；對于經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，采用健康經(jīng)濟(jì)評估報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)(CHEERS)量表評價(jià)其質(zhì)量。

1.4 數(shù)據(jù)分析

對于納入的HTA報(bào)告、系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析和經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，采用描述性分析方式對研究結(jié)論進(jìn)行分類匯總。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索和篩選結(jié)果

初檢后共獲得相關(guān)文獻(xiàn)854篇，經(jīng)篩選后確定納入本研究的文獻(xiàn)，最終納入15篇文獻(xiàn)，其中系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析文獻(xiàn)8篇[3-10]，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)文獻(xiàn)7篇[11-17]，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Literature screening screening

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及其質(zhì)量評價(jià)

納入文獻(xiàn)的基本特征見表1—2。文獻(xiàn)總體質(zhì)量良好。

表1 納入的系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included systematic reviews/Meta-analysis

表2 納入的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究文獻(xiàn)的基本特征Tab 2 Basic characteristics of the included cost-effectiveness studies

2.3 分析結(jié)果

2.3.1 有效性：(1)HR。4項(xiàng)研究[3，5-7]結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療或安慰劑相比，鹽酸伊伐布雷定聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療可顯著降低患者的HR，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(2)LVEF。4項(xiàng)研究[4，6-8]結(jié)果表明，與對照方案相比，鹽酸伊伐布雷定可顯著提高患者的LVEF，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中1項(xiàng)研究[8]結(jié)果顯示，對于HR≥70次/min的患者，與對照方案相比，鹽酸伊伐布雷定提高LVEF的效果更明顯。(3)左心室舒張/收縮末期容積(指數(shù)/內(nèi)徑)。3項(xiàng)研究[4，7-8]結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療或安慰劑相比，鹽酸伊伐布雷定可顯著減少患者的LVEDV，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2項(xiàng)研究[4，8]結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療或安慰劑相比，鹽酸伊伐布雷定可顯著減少患者的LVESV，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2項(xiàng)研究[6-7]結(jié)果表明，與標(biāo)準(zhǔn)治療或安慰劑相比，鹽酸伊伐布雷定可有效縮小患者的LVEDD，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。1項(xiàng)研究[8]結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療比較，鹽酸伊伐布雷定可顯著降低患者的LVESVI，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；尤其對于HR≥70次/min的患者，鹽酸伊伐布雷定對LVESVI的改善效果更顯著。(4)NT-proBNP。2項(xiàng)研究[4，7]結(jié)果表明，與標(biāo)準(zhǔn)治療或安慰劑相比，鹽酸伊伐布雷定可顯著降低患者的NT-proBNP水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(5)6MWD。1項(xiàng)研究[7]結(jié)果顯示，與對照方案相比，鹽酸伊伐布雷定可明顯改善NYHA心功能分級Ⅱ—Ⅳ級心力衰竭患者的6MWD，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。1項(xiàng)研究[9]結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療或其他對照方案相比，鹽酸伊伐布雷定可明顯改善射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者的6MWD，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。1項(xiàng)研究[10]結(jié)果顯示，射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者長期使用(≥6個(gè)月)鹽酸伊伐布雷定聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，6MWD有改善，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(6)生活質(zhì)量。2項(xiàng)研究采用明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量量表(MLHFQ)評分進(jìn)行生活質(zhì)量評價(jià)。其中，1項(xiàng)研究[9]結(jié)果顯示，與對照組相比，鹽酸伊伐布雷定組患者的MLHFQ評分明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。另1項(xiàng)研究[10]結(jié)果顯示，射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者使用鹽酸伊伐布雷定3個(gè)月時(shí)，其生活質(zhì)量較基線狀況明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而標(biāo)準(zhǔn)治療組患者的生活質(zhì)量與基線狀況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。1項(xiàng)研究[10]還采用了堪薩斯城心肌病問卷(KCCQ)評分進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果顯示，射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者使用鹽酸伊伐布雷定聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療6個(gè)月后，其臨床評分和綜合評分與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而對于射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者，使用鹽酸伊伐布雷定對患者的生活質(zhì)量無明顯影響。(7)活動(dòng)耐力。1項(xiàng)研究[10]結(jié)果表明，射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者使用鹽酸伊伐布雷定6個(gè)月時(shí)，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，活動(dòng)耐力改善，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者使用鹽酸伊伐布雷定3個(gè)月時(shí)，與對照組相比，活動(dòng)耐力有顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者使用鹽酸伊伐布雷定3個(gè)月時(shí)，活動(dòng)耐力較基線明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(8)終點(diǎn)事件。1項(xiàng)研究[3]結(jié)果表明，與單用β受體阻斷劑相比，鹽酸伊伐布雷定聯(lián)合β受體阻斷劑可降低心力衰竭再入院率和心血管死亡復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3項(xiàng)研究[3，5，9]結(jié)果表明，鹽酸伊伐布雷定對全因死亡率、心血管死亡率和心力衰竭住院率無顯著影響。1項(xiàng)研究[10]結(jié)果顯示，長期使用鹽酸伊伐布雷定聯(lián)合常規(guī)治療(≥6個(gè)月)的射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者，其心血管死亡率與常規(guī)治療組、安慰劑組或不治療組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3.2 安全性：鹽酸伊伐布雷定最常見的不良反應(yīng)為光幻視和心動(dòng)過緩。1項(xiàng)研究[6]結(jié)果表明，鹽酸伊伐布雷定組與對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。1項(xiàng)研究[7]結(jié)果表明，與對照組相比，鹽酸伊伐布雷定組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率稍高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。1項(xiàng)研究[10]結(jié)果表明，使用鹽酸伊伐布雷定長期治療(≥6個(gè)月)的射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者，其嚴(yán)重不良事件發(fā)生率高于常規(guī)治療組和安慰劑組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；短期使用(<6個(gè)月)鹽酸伊伐布雷定2.5和5 mg的射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者，其心力衰竭、光幻視和腹瀉的發(fā)生率均顯著高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3.3 經(jīng)濟(jì)性：本研究共納入7篇經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)文獻(xiàn)，包含了中國、希臘、英國、美國、伊朗和澳大利亞6個(gè)國家的研究，研究結(jié)果均表明，使用鹽酸伊伐布雷定可以提高心力衰竭患者的質(zhì)量調(diào)整生命年，且其增量成本-效果比均低于意愿支付閾值，具有良好的成本-效用。

3 討論

在鹽酸伊伐布雷定治療慢性心力衰竭的有效性方面，關(guān)于鹽酸伊伐布雷定與慢性心力衰竭預(yù)后研究(SHIFT研究)中國亞組數(shù)據(jù)顯示，對于竇性心律，靜息HR≥70次/min、LVEF≤35%的患者，鹽酸伊伐布雷定組患者的HR降低，發(fā)生心血管死亡或心力衰竭惡化再入院的比例顯著低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.039)，NYHA心功能明顯改善，且安全性較好，與SHIFT總體研究結(jié)果一致[18]。本研究中發(fā)現(xiàn)，對于射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者，鹽酸伊伐布雷定在6MWD、生活質(zhì)量改善方面的效果不明顯；對于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者，長期使用鹽酸伊伐布雷定(≥6個(gè)月)對于活動(dòng)耐力的提高效果與對照方案相當(dāng)。安全性方面，本研究納入的研究結(jié)果表明，鹽酸伊伐布雷定組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率與標(biāo)準(zhǔn)治療組相近，但樣本量較小。2項(xiàng)包含61 571例樣本的研究結(jié)果表明，使用鹽酸伊伐布雷定患者的心房顫動(dòng)發(fā)生率高于對照組[19-20]。國內(nèi)一項(xiàng)安全性研究結(jié)果表明，鹽酸伊伐布雷定組患者的心動(dòng)過緩、光幻視等2個(gè)不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[21]。因此，使用鹽酸伊伐布雷定時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊，使用過程中應(yīng)密切監(jiān)測。

本研究的局限性在于未進(jìn)行定量分析，各研究的評價(jià)指標(biāo)不一，隨訪時(shí)間長短不同，導(dǎo)致可能存在一定偏倚。在有效性研究時(shí)，對不良反應(yīng)的關(guān)注度不高，導(dǎo)致安全性數(shù)據(jù)較少。

綜上所述，鹽酸伊伐布雷定用于竇性心律且HR≥75次/min、LVEF<40%的心力衰竭患者，其有效性、經(jīng)濟(jì)性較好，安全性有待大樣本的研究。