周宬玥，蔡和平，羅志紅，方 輝(.安徽省兒童醫(yī)院藥劑科，合肥 232000； 2.安徽省兒童醫(yī)院實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)中心，合肥 232000)

頭孢哌酮是一種具有廣譜抗菌活性和細(xì)菌細(xì)胞膜穿透能力的第3代頭孢菌素，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌等非發(fā)酵革蘭陰性菌及一般厭氧菌均有活性。舒巴坦是一種抑菌活性較弱的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對(duì)金黃色葡萄球菌和大多數(shù)革蘭陰性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶有較強(qiáng)且不可逆的抑制作用。舒巴坦能增強(qiáng)頭孢哌酮對(duì)大多數(shù)耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌的抑制作用，頭孢哌酮舒巴坦比例為1∶2的抗耐藥菌活性最大，其次為1∶1和2∶1[1]。臨床常用的頭孢哌酮舒巴坦比例為1∶1和2∶1，本研究中所納入的頭孢哌酮舒巴坦的比例為1∶1。頭孢哌酮舒巴坦比頭孢哌酮具有更強(qiáng)的抗菌作用和更廣的抗菌譜，廣泛適用于呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)和皮膚軟組織等感染，也可經(jīng)驗(yàn)性用于重癥感染的治療[2-3]。隨著抗菌藥物的大量使用，細(xì)菌耐藥日趨嚴(yán)重，抗菌藥物的不合理使用為細(xì)菌耐藥率升高的原因之一[4]。2018年，國(guó)家發(fā)布《關(guān)于持續(xù)做好抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)工作的通知》[5]，鼓勵(lì)有條件的醫(yī)院開展含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的專檔管理，提高其合理使用水平。2017—2019年CHINET中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，2018年腸桿菌、不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢哌酮舒巴坦的耐藥率較2017年有明顯上升趨勢(shì)，2019年較2018年稍降低但高于2017年，這有賴于國(guó)家的有效管控措施[6-8]。藥物利用評(píng)價(jià)(medicine use evaluation，MUE)是為了提高藥物使用的質(zhì)量、安全性和成本-效益而開展的，是藥物使用評(píng)價(jià)的一個(gè)組成部分[9]。有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，頭孢哌酮舒巴坦在成人中存在不合理應(yīng)用情況[10]。但在兒童患者中的研究甚少，兒童為特殊用藥人群，尚未查閱到關(guān)于兒童頭孢哌酮舒巴坦MUE標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)內(nèi)論文。本研究對(duì)我院住院患兒頭孢哌酮舒巴坦的使用情況進(jìn)行回顧性研究，通過(guò)制定其MUE標(biāo)準(zhǔn)，并評(píng)價(jià)用藥合理性，以期為頭孢哌酮舒巴坦在兒童臨床中的合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

利用PASS系統(tǒng)及電子病歷系統(tǒng)，采用簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣法，從我院2019年、2020年7—12月使用頭孢哌酮舒巴坦的出院患兒中抽取400例(每年200例)作為研究對(duì)象。查看患兒的電子病歷，使用Excel軟件錄入相關(guān)調(diào)查項(xiàng)目，包括患兒的基本信息、藥物治療、病原學(xué)培養(yǎng)和不良反應(yīng)等?；仡櫺苑治鍪珍浀男畔?，對(duì)頭孢哌酮舒巴坦的使用合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.2 方法

1.2.1 MUE標(biāo)準(zhǔn)的初步建立：注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉[商品名：舒普深；規(guī)格：1.0 g(1∶1)]MUE標(biāo)準(zhǔn)的制訂以藥品說(shuō)明書為基礎(chǔ)，參照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》[11]、《新編藥物學(xué)》(第18版)[12]、《中國(guó)醫(yī)師藥師臨床用藥指南》(第2版)[13]、《馬丁代爾藥物大典》(原著第37版)[14]及相關(guān)指南、文獻(xiàn)[15-18]，初步建立頭孢哌酮鈉舒巴坦MUE標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 多學(xué)科商榷確定標(biāo)準(zhǔn)：為確保所制定MUE標(biāo)準(zhǔn)的可行性，采用專家咨詢法，組織相關(guān)臨床科室專家、微生物學(xué)專家和臨床藥學(xué)專家結(jié)合實(shí)際工作對(duì)擬定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂和完善，建立最終評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[19]。頭孢哌酮舒巴坦MUE標(biāo)準(zhǔn)由管理指標(biāo)、用藥指征、用藥過(guò)程、不良反應(yīng)和治療結(jié)果5個(gè)部分以及各項(xiàng)目預(yù)期目標(biāo)值組成，見表1。

表1 頭孢哌酮舒巴坦MUE標(biāo)準(zhǔn)Tab 1 MUE criteria for cefoperazone and sulbactam

1.2.3 療效評(píng)價(jià)：根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》[11]，結(jié)合藥物治療效果(癥狀、體征和檢驗(yàn)指標(biāo))和微生物檢測(cè)結(jié)果，進(jìn)行頭孢哌酮舒巴坦使用后的療效評(píng)價(jià)，分為痊愈、好轉(zhuǎn)和無(wú)效3個(gè)等級(jí)。痊愈，感染癥狀、體征、檢驗(yàn)指標(biāo)、影像學(xué)檢查及微生物檢測(cè)5項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)，病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述5項(xiàng)指標(biāo)中有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常；無(wú)效，用藥72 h后病情未改善或加重。

2 結(jié)果

2.1 患兒一般情況

本次調(diào)查的400例患兒中，男性230例(占57.5%)，女性170例(占42.5%)；年齡為出生3 h至15歲，其中<1歲118例(占29.5%)，1～<2歲62例(占15.5%)，2～<4歲63例(占15.8%)；平均住院時(shí)間為21.3 d；主要來(lái)自18個(gè)科室，其中呼吸內(nèi)科68例(占17.0%)，血液腫瘤科63例(占15.8%)，消化內(nèi)科60例(占15.0%)，普外科52例(占13.0%)。

2.2 用藥指征

2.2.1 疾病診斷：400例患兒頭孢哌酮舒巴坦使用情況的評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。其中，2019年適應(yīng)證符合標(biāo)準(zhǔn)率為91.5%；2020年7—12月適應(yīng)證符合標(biāo)準(zhǔn)率較2019年升高，為93.0%(目標(biāo)值為90%)，無(wú)禁忌證用藥。2019年有8.5%的患兒存在適應(yīng)證不明確，其中10例患兒無(wú)感染診斷，也無(wú)全身感染癥狀及體征，如頭皮挫傷、尿布皮疹和糜爛性胃炎等，一般對(duì)于不伴有全身感染癥狀的表皮感染，不應(yīng)選擇靜脈注射抗菌藥物；5例患兒診斷為感染但多由病毒引起，如巨細(xì)胞病毒感染、急性支氣管炎和急性上呼吸道感染，頭孢哌酮舒巴坦為抗菌藥物，對(duì)抗病毒無(wú)效；2例患兒微生物培養(yǎng)為陽(yáng)性，但無(wú)相關(guān)臨床感染癥狀，應(yīng)先排除微生物培養(yǎng)假陽(yáng)性，對(duì)患兒感染病情進(jìn)行詳細(xì)分析后，再?zèng)Q定是否全身應(yīng)用抗菌藥物。Yue等[20]的調(diào)查結(jié)果顯示，在足月新生兒中美洛西林舒巴坦是常用的抗菌藥物，而在早產(chǎn)兒中頭孢哌酮舒巴坦最常用，因新生兒病房中檢出細(xì)菌對(duì)頭孢哌酮舒巴坦敏感。若患兒無(wú)適應(yīng)證使用頭孢哌酮舒巴坦，不僅會(huì)增加患兒耐藥風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)增加其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

表2 400例患兒頭孢哌酮舒巴坦使用情況的評(píng)價(jià)結(jié)果Tab 2 Evaluation for application of cefoperazone and sulbactam in 400 children

2.2.2 微生物送檢：頭孢哌酮舒巴坦為限制使用級(jí)抗菌藥物?！?013年全國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)方案》規(guī)定，接受限制使用級(jí)抗菌藥物前微生物送檢率應(yīng)不低于50%。而我院實(shí)際微生物送檢率≥85%，其中以血標(biāo)本為主(占比>95%)，說(shuō)明我院醫(yī)師使用抗菌藥物前送病原學(xué)檢測(cè)及根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果指導(dǎo)患者用藥的意識(shí)較高。

2.3 用藥過(guò)程

2.3.1 給藥方法：本調(diào)查中，400例患兒使用頭孢哌酮舒巴坦在溶劑選擇、給藥途徑和配伍禁忌方面均符合評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。目前我院靜脈注射用藥統(tǒng)一由靜脈配置中心配制，全部病例的頭孢哌酮舒巴坦配制方法符合評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。病程中未記錄詳細(xì)滴注時(shí)間，只有執(zhí)行醫(yī)囑的日期，故無(wú)法評(píng)價(jià)滴注時(shí)間的合理性，說(shuō)明我院醫(yī)護(hù)人員用藥行為有改進(jìn)空間，建議醫(yī)護(hù)人員在用藥前詳細(xì)閱讀藥品說(shuō)明書，嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書要求給藥，提高患兒用藥安全性。

2.3.2 給藥劑量和頻次：本調(diào)查中，2019年頭孢哌酮舒巴坦給藥劑量和頻次符合標(biāo)準(zhǔn)率為75.0%(預(yù)期目標(biāo)值為100%)，不符合標(biāo)準(zhǔn)病例具體表現(xiàn)為給藥劑量過(guò)大(32例)、給藥頻次不適宜(12例)和給藥劑量偏小(6例)；2020年7—12月給藥劑量和頻次符合標(biāo)準(zhǔn)率有所提高，多見于給藥劑量不適宜。2019年32例給藥劑量過(guò)大的患兒中，11例超過(guò)藥品說(shuō)明書中提及的難治性感染治療最大劑量，其余均在一般感染和難治性感染量之間；6例給藥劑量偏小均低于一般感染治療底限劑量；12例給藥頻次不適宜均見于出生1周內(nèi)新生兒，用藥頻次均為每8 h給藥1次。Rosenfeld等[21]指出，新生兒由于肝腎功能發(fā)育不全，腎排泄較成人快，平均血清半衰期為7～9 h，在出生第1周單劑量給頭孢哌酮時(shí)有較高的藥物血清濃度。Varghese等[22]對(duì)25例嬰兒(平均日齡26 d)進(jìn)行了頭孢哌酮的藥動(dòng)學(xué)研究，其平均半衰期為240 min，是日齡為1～2 d嬰兒的1/2，但約為成人的2倍。邢立鵬等[23]指出，目前頭孢哌酮舒巴坦藥品說(shuō)明書中的兒童使用劑量較籠統(tǒng)，從研究推斷結(jié)果可知，不同病原菌、不同年齡段患兒的用藥劑量和用藥頻次均不同，針對(duì)大腸埃希菌，新生兒為30 mg/kg、1日4次，1個(gè)月至2歲患兒為20 mg/kg、1日4次，>2～14歲患兒為10 mg/kg、1日3次；針對(duì)肺炎克雷伯菌，新生兒為10 mg/kg、1日3次，1個(gè)月至2歲患兒為10 mg/kg、1日3次，>2～14歲患兒為10 mg/kg、1日2次，均靜脈滴注2 h。由于兒童的生理特殊性，其用藥劑量還需進(jìn)一步研究，建議盡可能對(duì)患兒進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，以制定個(gè)體化的用藥劑量。但目前尚無(wú)研究評(píng)價(jià)頭孢哌酮舒巴坦在新生兒中的推薦劑量或使用頻率。

2.3.3 用藥療程：本研究中，頭孢哌酮舒巴坦療程為0.5～25 d，平均11.5 d，療程符合率為88.5%，低于預(yù)期目標(biāo)值(95%)。療程<72 h的患兒23例，其中5例使用頭孢哌酮舒巴坦后因自動(dòng)出院導(dǎo)致停藥，13例因轉(zhuǎn)科后未再繼續(xù)延用，5例用藥后醫(yī)師發(fā)現(xiàn)超品種及時(shí)停藥；療程為72 h至<7 d的患兒9例，其中3例因出現(xiàn)皮疹不良反應(yīng)后更換藥物，其余患兒因治療后病情、感染指標(biāo)好轉(zhuǎn)停藥，但未達(dá)到7 d用藥療程；療程過(guò)長(zhǎng)的患兒14例。用藥療程過(guò)短，達(dá)不到預(yù)期的治療效果，還可能導(dǎo)致細(xì)菌耐藥；療程過(guò)長(zhǎng)，可能引起腸道菌群紊亂，增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也使院內(nèi)抗菌藥物使用強(qiáng)度升高。

2.3.4 藥物相互作用：本研究中，24例患兒用藥可能存在藥物相互作用，主要為頭孢哌酮舒巴坦與呋塞米(12例)、肝素(4例)、西咪替丁(5例)和阿司匹林(3例)合用。頭孢哌酮舒巴坦與呋塞米等強(qiáng)利尿劑合用，可增加腎毒性；與非甾體鎮(zhèn)痛藥、肝素等抗凝血藥合用，可增加出血的危險(xiǎn)，可能與頭孢哌酮含N-甲基硫四氮唑側(cè)鏈有關(guān)，因此，應(yīng)避免合用，若須合用，應(yīng)監(jiān)測(cè)凝血功能[16]。

2.4 聯(lián)合用藥

400例使用頭孢哌酮舒巴坦的患兒中，聯(lián)合用藥其他抗菌藥物的有73例(2019年53例，2020年7—12月20例)，聯(lián)合用藥率為18.2%；其中，二聯(lián)用藥70例(占95.9%)，三聯(lián)用藥3例(如頭孢哌酮舒巴坦+利奈唑胺+甲硝唑)。主要合用的藥物為阿奇霉素、利奈唑胺、萬(wàn)古霉素和紅霉素等，見表3。二聯(lián)用藥主要用于支氣管肺炎、化療后骨髓抑制伴感染和發(fā)熱待查等，三聯(lián)用藥見于多處燒傷(燒傷面積>40%)、重癥肺炎?？咕幬锫?lián)合應(yīng)用必須有明確指征，即病原菌尚未查明的嚴(yán)重感染(含免疫缺陷者的嚴(yán)重感染)、單一抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重感染、需氧菌和厭氧菌混合感染、2種及2種以上復(fù)數(shù)菌感染，以及多重(泛)耐藥菌感染[14]。73例聯(lián)合用藥的患兒中，合理61例，聯(lián)合用藥合理率為83.6%，低于預(yù)期目標(biāo)值(90%)；不合理聯(lián)合用藥12例(占16.4%)，如頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合阿莫西林克拉維酸鉀、氟氯西林和頭孢唑肟等，其抗菌譜相近，聯(lián)合應(yīng)用不合理，提示需加強(qiáng)對(duì)醫(yī)師抗菌藥物相關(guān)知識(shí)的培訓(xùn)，并發(fā)揮臨床藥師的主動(dòng)作用。

表3 使用頭孢哌酮舒巴坦的患兒聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物情況Tab 3 Drug combination of antibiotics in children with cefoperazone and sulbactam

2.5 不良反應(yīng)

400例患兒中，發(fā)生藥品不良反應(yīng)5例，包括腹瀉1例，皮疹3例，腹部不適1例，對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)。其中1例皮疹臨床判斷與頭孢哌酮舒巴坦的使用很可能相關(guān)，其他不排除使用頭孢哌酮舒巴坦引起的藥品不良反應(yīng)。Ovali等[24]指出，頭孢哌酮舒巴坦在新生兒中最常見的不良反應(yīng)為皮疹和惡心、嘔吐，說(shuō)明患兒對(duì)其耐受性良好，產(chǎn)生的不良反應(yīng)較輕，多為過(guò)敏反應(yīng)。但有文獻(xiàn)報(bào)道，頭孢哌酮可破壞新生兒的凝血功能，導(dǎo)致新生兒出血風(fēng)險(xiǎn)增加[25]。本研究中的5例不良反應(yīng)未上報(bào)至國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，提示我院仍需提高藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及上報(bào)意識(shí)。

2.6 臨床治療效果

400例患兒中，338例的病程記錄提及使用頭孢哌酮舒巴坦治療后病情痊愈或好轉(zhuǎn)，總治療有效率為84.5%，其中305例用藥后有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)數(shù)據(jù)支撐，320例有病原學(xué)檢查記錄，部分病例在調(diào)整治療方案時(shí)采取了一定的療效監(jiān)測(cè)措施如病原學(xué)培養(yǎng)、藥物敏感試驗(yàn)、血常規(guī)檢查和降鈣素原監(jiān)測(cè)等?？紤]到本研究中納入的各年齡段兒童，其病理生理特征各不相同，故在分析頭孢哌酮舒巴坦實(shí)際治療有效率時(shí)可能有一定誤差。

2.7 管理指標(biāo)

頭孢哌酮舒巴坦屬于限制使用級(jí)抗菌藥物，主管醫(yī)師及以上方可使用。本研究中，我院處方權(quán)限符合標(biāo)準(zhǔn)率為100%(預(yù)期目標(biāo)值為100%)，未發(fā)現(xiàn)初級(jí)醫(yī)師開具該藥的醫(yī)囑，說(shuō)明我院醫(yī)師對(duì)于抗菌藥物分級(jí)管理的意識(shí)較強(qiáng)。同時(shí)，我院藥劑科聯(lián)合信息科將不同級(jí)別的抗菌藥物通過(guò)信息化手段對(duì)不同醫(yī)師設(shè)定不同權(quán)限，加強(qiáng)了抗菌藥物分級(jí)管理。

3 討論

本研究中根據(jù)制定的MUE標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)，我院患兒頭孢哌酮舒巴坦的使用整體合理，通過(guò)1年的抗菌藥物專檔管理，2020年7—12月的指標(biāo)較2019年有所提高，但仍存在一些不合理用藥情況，如用藥指征不適宜、給藥劑量和頻次不適宜、聯(lián)合用藥不適宜以及療程存在問(wèn)題等，說(shuō)明我院醫(yī)護(hù)人員的用藥行為不夠規(guī)范，合理用藥意識(shí)需加強(qiáng)，抗菌藥物臨床應(yīng)用管理工作需持續(xù)改進(jìn)。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)頭孢哌酮舒巴坦的抗感染有效率達(dá)84.5%，患兒耐受性較好，不良反應(yīng)較少、較輕，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[26]。鑒于兒童病理生理的特殊性，尚需在以下方面改進(jìn)：(1)給藥劑量和頻次，應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書及抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)特征給藥，有條件的情況爭(zhēng)取對(duì)每例患兒進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥；(2)加強(qiáng)抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用管理，注意藥物間的抗菌譜及相互作用，減少浪費(fèi)；(3)加強(qiáng)醫(yī)師抗菌藥物知識(shí)培訓(xùn)，嚴(yán)格掌握預(yù)防用藥指征，減少不必要的抗菌藥物預(yù)防性使用；(4)加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和上報(bào)，增強(qiáng)對(duì)臨床癥狀不顯著、檢驗(yàn)指標(biāo)異常的藥品不良反應(yīng)的觀察力和識(shí)別力，保證患兒用藥安全；(5)加強(qiáng)含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的專檔管理力度，規(guī)范用藥。臨床藥師應(yīng)通過(guò)MUE標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥物使用情況進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)藥物在臨床使用中存在的問(wèn)題，規(guī)范臨床合理用藥，參與醫(yī)院藥事質(zhì)量管理工作，提高合理用藥水平。

綜上所述，本研究以藥品說(shuō)明書為依據(jù)，參考相關(guān)文獻(xiàn)、指南和專著制定MUE標(biāo)準(zhǔn)，并請(qǐng)專家進(jìn)行修訂，所建立的頭孢哌酮舒巴坦MUE標(biāo)準(zhǔn)在我院兒童患者中具有較好的實(shí)用性和可操作性，能基本規(guī)范臨床用藥。但關(guān)于兒童超適應(yīng)證及超劑量用藥尚需大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，后期還需根據(jù)臨床應(yīng)用的反饋意見不斷完善和細(xì)化MUE標(biāo)準(zhǔn)。