姜艷霞，劉艷嬌，崔本科，羅 義(遼寧省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，沈陽(yáng) 110000)

乙酰半胱氨酸為常見(jiàn)的祛痰藥，具有抗炎、抗氧化等作用，且能產(chǎn)生一定的肺保護(hù)效應(yīng)，對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者具有一定的治療效果[1]。但AECOPD病情復(fù)雜，治療困難，患者病情穩(wěn)定后的急性加重頻次仍較高，尤其是健康狀況相對(duì)較差的老年患者預(yù)后更差[2]。因此，有必要分析與老年AECOPD患者治療預(yù)后相關(guān)的因素。慢性炎癥是AECOPD的主要特征，也是促進(jìn)AECOPD發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)[3]。降鈣素原(PCT)屬于糖蛋白，是常見(jiàn)的炎癥標(biāo)志物，可用于細(xì)菌感染性疾病的評(píng)估，研究結(jié)果證實(shí)，PCT水平在AECOPD患者中異常升高，且與患者炎癥反應(yīng)有關(guān)，可見(jiàn)PCT可能與患者預(yù)后存在關(guān)聯(lián)[4]。同時(shí)，AECOPD患者處于缺氧狀態(tài)，凝血活性會(huì)影響炎癥反應(yīng)程度[5]。D-二聚體(D-D)作為機(jī)體重要的高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的標(biāo)志物，已被證實(shí)與AECOPD患者的缺氧狀態(tài)和炎癥反應(yīng)有關(guān)，或可影響AECOPD患者的治療與預(yù)后[6]。基于此，本研究重點(diǎn)分析PCT、D-D水平表達(dá)對(duì)老年AECOPD患者乙酰半胱氨酸治療預(yù)后的影響和預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，選擇2018年2月至2020年2月我院收治的老年AECOPD患者100例，患者與家屬均知情且自愿簽署同意書(shū)。其中，男性63例，女性37例；年齡61～83歲，中位年齡70.00(64.00，76.00)歲；肺功能Gold分級(jí)[7]：2級(jí)67例，3級(jí)33例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國(guó)專家共識(shí)(2017年更新版)》[8]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡>60歲；初診AECOPD；堅(jiān)持院外家庭氧療；中度AECOPD。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腫瘤者；合并心、腎等其他重要臟器功能不全者；合并內(nèi)分泌、血液和免疫系統(tǒng)疾病者；合并肺部以外的感染者；近期(3個(gè)月內(nèi))使用免疫抑制劑者；治療依從性差者；病死者。

1.2 方法

參照《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國(guó)專家共識(shí)(2017年更新版)》，評(píng)估病情并實(shí)施常規(guī)治療和對(duì)癥治療，包括吸氧、平喘、祛痰和給予抗菌藥物等。進(jìn)行乙酰半胱氨酸霧化治療：吸入用乙酰半胱氨酸溶液(規(guī)格：3 mL∶0.3 g)300 mg，加入0.9%氯化鈉溶液20 mL，氧氣驅(qū)動(dòng)法進(jìn)行霧化吸入，1日2次，5 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)記錄患者基線資料，包括性別、年齡、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)病程、是否合并糖尿病、是否合并高血壓、吸煙史、是否入住ICU、肺功能Gold分級(jí)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)、動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)和動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)。FEV1、PASP采用心臟超聲檢測(cè)。(2)患者入院時(shí)，采集其空腹外周靜脈血4 mL，分裝在2支試管中，以2 000 r/min離心(離心半徑10 cm)15 min，使用cobase601型電化學(xué)發(fā)光儀(瑞士羅氏公司)，以電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定PCT水平；以1 500 r/min離心(離心半徑12 cm)10 min，使用7600型全自動(dòng)生化分析(日本日立公司)，以酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法測(cè)定D-D水平。(3)完成治療后隨訪1年，參考《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國(guó)專家共識(shí)(2017年更新版)》評(píng)估預(yù)后，將1年內(nèi)頻繁急性加重(即急性加重頻次≥2次/年)的患者納入預(yù)后不良組，無(wú)頻繁急性加重的患者納入預(yù)后良好組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料用率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料均經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，偏態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)(四分位數(shù))[M(P25，P75)]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，基線資料、血清指標(biāo)與預(yù)后的關(guān)系采用Logistic回歸分析檢驗(yàn)，繪制受試者工作曲線(ROC)，并計(jì)算曲線下面積(AUC)，檢驗(yàn)血清PCT、D-D單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)老年AECOPD預(yù)后的價(jià)值，AUC>0.9表示預(yù)測(cè)性能較高，>0.7～0.9表示有一定預(yù)測(cè)性能，0.5～0.7表示預(yù)測(cè)性能較低，<0.5表示無(wú)預(yù)測(cè)性能。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)后結(jié)局

治療完成后隨訪1年發(fā)現(xiàn)，47例患者頻繁急性加重，預(yù)后不良發(fā)生率為47.00%(47/100)。

2.2 基線資料與血清指標(biāo)

預(yù)后不良組患者的肺功能Gold分級(jí)高于預(yù)后良好組，F(xiàn)EV1、PaO2水平低于預(yù)后良好組，PASP、PaCO2、PCT和D-D水平高于預(yù)后良好組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者其余資料的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 預(yù)后不良組、預(yù)后良好組患者的基線資料與血清指標(biāo)情況比較Tab 1 Comparison of baseline data and serum indicators between poor prognosis group and favourable prognosis group

2.3 老年AECOPD患者血清指標(biāo)與預(yù)后關(guān)系的Logistic回歸分析

將“2.2”項(xiàng)下差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量，將老年AECOPD患者預(yù)后情況作為因變量(1=預(yù)后不良，0=預(yù)后良好)，將P值放寬至<0.1，納入符合條件的因素，進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，PCT、D-D與老年AECOPD患者乙酰半胱氨酸霧化治療預(yù)后不良有關(guān)(P<0.05)，PCT、D-D水平升高是老年AECOPD患者乙酰半胱氨酸霧化治療預(yù)后不良的影響因素(OR>1，P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 老年AECOPD患者血清指標(biāo)與預(yù)后關(guān)系的Logistic回歸分析Tab 2 Logistic regression analysis of the relationship between serum indicators and prognosis in elderly patients with AECOPD

2.4 血清PCT、D-D單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)老年AECOPD患者預(yù)后的價(jià)值

將老年AECOPD患者預(yù)后情況作為狀態(tài)變量(1=預(yù)后不良，0=預(yù)后良好)，將入院時(shí)血清PCT、D-D水平作為檢驗(yàn)變量，繪制ROC曲線圖(見(jiàn)圖1)，結(jié)果顯示，入院時(shí)血清PCT、D-D單獨(dú)及聯(lián)合PCT、D-D預(yù)測(cè)老年AECOPD患者預(yù)后不良的AUC分別為0.711、0.708及0.754，均有一定預(yù)測(cè)價(jià)值；且當(dāng)二者的cut-off值分別取0.727 ng/mL、1.518 mg/L時(shí)，可獲得最佳預(yù)測(cè)價(jià)值，見(jiàn)表3。

圖1 血清PCT、D-D單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)老年AECOPD患者預(yù)后的ROC曲線Fig 1 ROC curve of serum PCT and D-D alone and combined prediction on the prognosis in elderly patients with AECOPD

游離硫醇和其他具有直接抗氧化活性的還原蛋白質(zhì)，減少痰的產(chǎn)生，延緩AECOPD進(jìn)展。但是，仍有較多患者頻繁急性加

表3 血清PCT、D-D單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)老年AECOPD患者預(yù)后的價(jià)值Tab 3 Value of serum PCT and D-D alone and combined prediction on the prognosis in elderly patients with AECOPD

3 討論

老年AECOPD患者主要通過(guò)藥物治療，但治療現(xiàn)狀不佳，患者病情穩(wěn)定后仍易出現(xiàn)急性加重，對(duì)預(yù)后造成不利影響[9]。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用乙酰半胱氨酸霧化吸入治療老年AECOPD患者，能發(fā)揮抗炎、抗氧化作用，提高療效。乙酰半胱氨酸具有抗炎作用，能減輕AECOPD炎癥；乙酰半胱氨酸也是直接抗氧化劑，可抑制氧自由基在AECOPD疾病進(jìn)展中的作用；另外，乙酰半胱氨酸作為黏液劑，還能分解硫代蛋白，釋放重，造成不良預(yù)后[10]。

研究結(jié)果表明，COPD頻繁加重的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，1年內(nèi)急性加重次數(shù)≥2次的患者占53.92%[11]。本研究結(jié)果顯示，治療完成后隨訪1年，100例老年AECOPD患者中有47例頻繁急性加重，預(yù)后不良發(fā)生率為47.00%，與上述研究相符。PCT分泌于甲狀腺C細(xì)胞，是糖蛋白，正常情況下血清PCT水平較低，其水平異常升高與機(jī)體的應(yīng)激和炎癥因子激活有關(guān)，其被證實(shí)與COPD患者的感染程度及炎癥反應(yīng)程度具有緊密的關(guān)聯(lián)，會(huì)影響COPD患者肺功能的變化[12]。D-D是一種降解產(chǎn)物，產(chǎn)生于纖溶酶降解交聯(lián)纖維蛋白的過(guò)程中，與凝血狀態(tài)及纖溶活性的改變有關(guān)，目前D-D已被發(fā)現(xiàn)與AECOPD患者高凝狀態(tài)有關(guān)[13]。本研究比較了不同預(yù)后患者基線資料與血清指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良組患者PCT、D-D水平高于預(yù)后良好組，進(jìn)一步Logistic回歸分析結(jié)果顯示，PCT、D-D水平與老年AECOPD患者乙酰半胱氨酸霧化治療預(yù)后不良有關(guān)，PCT、D-D水平升高是老年AECOPD患者乙酰半胱氨酸霧化治療預(yù)后不良的影響因素。分析原因：PCT水平升高時(shí)會(huì)刺激炎癥反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)加重，增加黏液分泌和氣管黏膜充血水腫程度，加劇氣道炎癥，可能會(huì)誘發(fā)平滑肌痙攣，造成氣道狹窄加重，導(dǎo)致急性加重[14]。PCT伴隨炎癥反應(yīng)加重，促進(jìn)病情進(jìn)展，肺部炎癥溢出可能會(huì)引起全身性炎癥反應(yīng)，繼而形成惡性循環(huán)，進(jìn)一步加重呼氣性氣流受限，誘發(fā)急性加重癥狀，導(dǎo)致不良預(yù)后的發(fā)生[15]。而且，炎癥反應(yīng)發(fā)生時(shí)，炎癥細(xì)胞會(huì)釋放活性氧，影響彈性蛋白及膠原的合成，加重氧化應(yīng)激，不利于氣道壁的修復(fù)，影響治療效果，可能會(huì)增加不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)[16]。D-D水平升高意味著機(jī)體凝血酶活性的增強(qiáng)和繼發(fā)性纖溶活性的存在，機(jī)體出現(xiàn)凝血、纖溶系統(tǒng)異常，而血液的高凝狀況與AECOPD病情發(fā)展相關(guān)[17]。D-D水平升高時(shí)，機(jī)體血液黏度增加，進(jìn)入高凝狀態(tài)，可能會(huì)造成肺部血栓的形成，引起栓塞，誘發(fā)急性加重[18]；而且，D-D水平升高時(shí)，血小板的聚集和黏附加劇，血管內(nèi)皮功能降低，肺毛細(xì)血管內(nèi)膜的損傷和基底膜的暴露，會(huì)造成高凝狀態(tài)，造成血栓，增加COPD急性加重的風(fēng)險(xiǎn)[19]。D-D水平升高會(huì)造成血管內(nèi)纖維蛋白的排除功能減弱，血流灌注減少，出現(xiàn)血管壁缺血，造成血管狹窄甚至血管閉塞，損傷血管內(nèi)皮而引起氧化應(yīng)激，加重AECOPD病情，影響預(yù)后[20]。

ROC曲線圖顯示，入院時(shí)血清PCT、D-D單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)老年AECOPD患者預(yù)后不良的AUC分別為0.711、0.708及0.754，均有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，說(shuō)明入院時(shí)血清PCT、D-D水平可用于老年AECOPD患者預(yù)后結(jié)局的預(yù)測(cè)。未來(lái)可參考老年AECOPD患者入院時(shí)PCT、D-D水平，對(duì)上述指標(biāo)水平過(guò)高的患者引起重視，調(diào)整治療方案，視情況加強(qiáng)抗炎、抗凝治療。

綜上所述，老年AECOPD患者血清PCT、D-D水平表達(dá)能預(yù)測(cè)乙酰半胱氨酸霧化治療預(yù)后不良，PCT、D-D水平升高增加了老年AECOPD患者乙酰半胱氨酸霧化治療預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)。