寇 晨，高正平，韓 冬，張亞南(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院新生兒科，北京100026)

宮內(nèi)感染是早產(chǎn)的重要原因之一，在早產(chǎn)兒中的發(fā)病率可達(dá)40%[1-2]。該病起病隱匿，病情變化迅速，是導(dǎo)致早產(chǎn)兒死亡的重要疾病之一[3-4]。及時(shí)合理應(yīng)用抗菌藥物，可使早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染得到有效控制。哌拉西林鈉他唑巴坦是由廣譜β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物和經(jīng)典β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的復(fù)方制劑，具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)等特點(diǎn)，已成為國(guó)內(nèi)外治療早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染的常用抗菌藥物之一[5-6]。哌拉西林鈉他唑巴坦是典型的時(shí)間依賴性抗菌藥物，延長(zhǎng)其輸注時(shí)間帶來(lái)的效果改善已在某些臨床研究中得到驗(yàn)證[7-8]。目前這些研究針對(duì)的人群以成人和較大齡兒童為主，但對(duì)于新生兒中的特殊人群——早產(chǎn)兒而言，延長(zhǎng)該藥輸注時(shí)間帶來(lái)的改善效果是否與其他人群相一致仍需要驗(yàn)證。另外，延長(zhǎng)該藥輸注時(shí)間所帶來(lái)的效果改善是適合所有分離菌株，還是僅適合特定最低抑菌濃度(MIC)下的分離菌株，目前尚不明確。因此，本研究運(yùn)用群體藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)模型和蒙特卡洛模擬探討不同給藥方案在不同MIC下對(duì)哌拉西林鈉他唑巴坦的影響，以及在不同的輸注時(shí)間下，分析延長(zhǎng)該藥輸注時(shí)間的適宜性，為早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染制定合理給藥方案提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 哌拉西林鈉他唑巴坦PK/PD模型

哌拉西林鈉他唑巴坦PK資料主要通過(guò)早產(chǎn)兒群體PK相關(guān)文獻(xiàn)獲取[9]。哌拉西林鈉他唑巴坦在早產(chǎn)兒中的群體PK參數(shù)見(jiàn)表1。哌拉西林鈉他唑巴坦起效因素主要取決于血藥濃度>MIC的時(shí)間，是預(yù)測(cè)療效的關(guān)鍵參數(shù)。通常哌拉西林鈉他唑巴坦的%T>MIC達(dá)到50%，可起到較好的殺菌作用[10]。故本研究選擇%T>MIC>50%。計(jì)算方法見(jiàn)公式1—2[11]。其中，%T>MIC為血漿中游離藥物濃度>MIC的時(shí)間；TINF為靜脈給藥時(shí)間；R0為靜脈給藥速率；Does為給藥劑量；f為游離藥物百分?jǐn)?shù)；Vd為表觀分布容積；CL為藥物清除率；DI為給藥間隔。

表1 哌拉西林鈉他唑巴坦在早產(chǎn)兒中的PK參數(shù)Tab 1 PK parameters of piperacillin sodium tazobactam in premature infants

(1)

R0=Does×f÷TINF

(2)

1.2 MIC的選擇

用肉湯二倍稀釋法，按照臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(CLSI)制定的2017年版標(biāo)準(zhǔn)獲得哌拉西林鈉他唑巴坦對(duì)敏感病原的MIC折點(diǎn)[12]。目前，哌拉西林鈉他唑巴坦對(duì)早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染大部分常見(jiàn)細(xì)菌的MIC敏感折點(diǎn)為≤16 mg/L，但為了評(píng)價(jià)延長(zhǎng)輸注時(shí)間在MIC較高時(shí)對(duì)哌拉西林鈉他唑巴坦PK/PD效應(yīng)的影響，本研究將選擇折點(diǎn)擴(kuò)大為32 mg/L范圍內(nèi)的MIC值，即分別為0.25、0.5、1、2、4、8、16和32 mg/L，來(lái)考察輸注時(shí)間對(duì)哌拉西林鈉他唑巴坦PD效應(yīng)的影響。

1.3 蒙特卡洛模擬

采用美國(guó)Oracle公司水晶球軟件(Version 11.1.4100.0)，根據(jù)哌拉西林鈉他唑巴坦的PK/PD參數(shù)及用藥方案參數(shù)進(jìn)行蒙特卡洛模擬。根據(jù)哌拉西林鈉他唑巴坦在早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染中的給藥方案，共確定6種方案，給藥劑量以哌拉西林計(jì)算，分別為“50 mg/kg,每12 h給藥1次”“50 mg/kg,每8 h給藥1次”“75 mg/kg,每12 h給藥1次”“75 mg/kg,每8 h給藥1次”“100 mg/kg,每12 h給藥1次”和“100 mg/kg,每8 h給藥1次”，上述方案分別通過(guò)0.08、0.5、1、2和4 h靜脈輸注給藥。模擬過(guò)程中PK參數(shù)CL、Vd均服從對(duì)數(shù)正態(tài)分布，f服從均勻分布，MIC服從自定義分布，置信區(qū)間設(shè)定為95%，進(jìn)行10 000次模擬。給藥方案在各特定的MIC下獲得的目標(biāo)概率，即為目標(biāo)獲得概率(PTA)，PTA越大，表明給藥方案越佳。通常認(rèn)為，PTA≥90%的給藥方案是抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療的合理選擇[13]。同時(shí)，對(duì)各給藥方案治療效果的因素進(jìn)行敏感分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)使用SPSS 22.0軟件包進(jìn)行分析。每種給藥方案對(duì)每個(gè)特定的MIC和靜脈輸注時(shí)間將獲得1個(gè)對(duì)應(yīng)的PTA。本研究設(shè)有5種輸注時(shí)間，形成5個(gè)輸液組別，針對(duì)所有MIC(本研究選取8個(gè)參考值)可組成10組對(duì)子。PTA的組間差異采用配對(duì)資料的非參數(shù)檢驗(yàn)，即配對(duì)樣本的Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)。以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同給藥方案在不同輸注時(shí)間下對(duì)不同MIC的PTA

哌拉西林鈉他唑巴坦給藥方案在不同輸注時(shí)間下對(duì)不同MIC的PTA見(jiàn)圖1。由圖1可知，在預(yù)設(shè)的PK/PD模型下，無(wú)論何種輸注時(shí)間，哌拉西林鈉他唑巴坦給藥方案“50 mg/kg，每8 h給藥1次”“75 mg/kg，每12 h給藥1次”和“100 mg/kg，每12 h給藥1次”在MIC為16 mg/L的臨界值處的PTA開(kāi)始降低；而在“50 mg/kg，每12 h給藥1次”的給藥方案中，PTA在MIC為8 mg/L的臨界值處開(kāi)始降低，從>90%逐漸降至<90%。除了“75 mg/kg，每12 h給藥1次”的給藥方案，延長(zhǎng)其他給藥方案的輸注時(shí)間后，PTA均無(wú)明顯改變；除“50 mg/kg，每12 h給藥1次”“50 mg/kg，每8 h給藥1次”和“75 mg/kg，每12 h給藥1次”的給藥方案外，延長(zhǎng)其他給藥方案輸注時(shí)間后，PTA均能保持在>90%。

A.50 mg，每12 h給藥1次；B.50 mg，每8 h給藥1次；C.75 mg，每12 h給藥1次；D.75 mg，每8 h給藥1次；E.100 mg，每12 h給藥1次；F.100 mg，每8 h給藥1次A.50 mg, administered every 12 h; B.50 mg, administered every 8 h; C.75 mg, administered every 12 h; D.75 mg, administered every 8 h; E.100 mg, administered every 12 h; F.100 mg, administered every 8 h圖1 不同給藥方案的哌拉西林鈉他唑巴坦在不同輸注時(shí)間下對(duì)不同MIC的PTAFig 1 PTA of piperacillin sodium tazobactam with different dosing regimens at different infusion times against different MIC

2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果

經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)于MIC<臨界值的分離菌株，無(wú)論何種給藥方案，同一給藥方案不同輸注時(shí)間之間的PTA比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 不同輸注時(shí)間對(duì)PTA影響的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析Tab 2 Statistical analysis of the influence of different infusion time on PTA

3 討論

早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染是由于母體病原菌垂直傳播給早產(chǎn)兒，從而導(dǎo)致發(fā)病，通常發(fā)生在出生后早期，如出生后數(shù)小時(shí)或數(shù)日內(nèi)。該病臨床表現(xiàn)較隱匿，缺乏特異性，早期若未能得到有效控制，短時(shí)間內(nèi)即可進(jìn)展，甚至威脅患兒生命，因此，早期及時(shí)有效的抗感染治療是該病治療的關(guān)鍵[14-15]。哌拉西林鈉他唑巴坦為廣譜半合成抗菌藥物,對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌均有效，對(duì)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株的抗菌活性較強(qiáng)，是臨床中常用的抗菌藥物[16]。結(jié)合哌拉西林鈉他唑巴坦的時(shí)間依賴性特點(diǎn)，理論上而言，增加給藥劑量、縮短給藥間隔和延長(zhǎng)輸注時(shí)間均可提高臨床治療效果[17]。但是，不同臨床研究得出的結(jié)論卻各不相同。在成人和兒童的研究結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，延長(zhǎng)哌拉西林鈉他唑巴坦的輸注時(shí)間確實(shí)提高了臨床治愈率[7-8,18]。但也有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，延長(zhǎng)輸注時(shí)間并沒(méi)有起到提高藥效的作用[19]。究其原因，考慮與研究的人群和感染病原菌相關(guān)，不同人群的CL、Vd不同，該藥對(duì)不同感染病原菌的MIC不同，最終導(dǎo)致了研究結(jié)果的差異。而且，認(rèn)為延長(zhǎng)輸注時(shí)間可提高藥效的研究也只是通過(guò)PTA數(shù)值上的改變認(rèn)為藥效較優(yōu)，并未對(duì)延長(zhǎng)輸注與傳統(tǒng)輸注所導(dǎo)致的結(jié)果差異進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。目前，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局提倡利用計(jì)算機(jī)模擬方法來(lái)制定臨床給藥方案，以此獲得較準(zhǔn)確的指定目標(biāo)的發(fā)生概率[20]。根據(jù)PK/PD模型對(duì)給藥方案進(jìn)行蒙特卡羅模擬在藥學(xué)界已成為優(yōu)化抗菌治療的一種重要手段[21-22]。早產(chǎn)兒由于肝腎功能尚處于發(fā)育階段，CL、Vd在出生后2周內(nèi)和出生后2周后均有變化[9]。因此，本研究?jī)H針對(duì)該藥治療早產(chǎn)兒出生后2周內(nèi)的宮內(nèi)感染進(jìn)行分析闡述。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用哌拉西林鈉他唑巴坦治療早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染時(shí)，無(wú)論何種給藥方案，均存在1個(gè)MIC臨界值，該臨界值即為臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)中哌拉西林鈉他唑巴坦對(duì)大部分常見(jiàn)細(xì)菌MIC的敏感折點(diǎn)，使MIC<該臨界值時(shí)該藥的PTA均>90%，并且不同方案該數(shù)值極其相似；而MIC>該臨界值時(shí)該藥的PTA逐漸向<90%發(fā)生轉(zhuǎn)折。由此可知，對(duì)于MIC<臨界值的分離菌株，即便延長(zhǎng)哌拉西林鈉他唑巴坦的輸注時(shí)間，對(duì)PTA的改變也沒(méi)有太多意義；而對(duì)于MIC>臨界值的分離菌株，延長(zhǎng)輸注時(shí)間確實(shí)能夠提高PTA，但是能否達(dá)到預(yù)期的PTA，即PTA≥90%，還取決于給藥劑量及給藥頻次。例如，給藥方案為“50 mg/kg，每8 h給藥1次”“75 mg/kg，每12 h給藥1次”和“100 mg/kg，每12 h給藥1次”時(shí)，在MIC為16 mg/L的臨界值處，PTA開(kāi)始降低；而在“75 mg/kg,每12 h給藥1次”的給藥方案中，延長(zhǎng)輸注時(shí)間對(duì)分離菌株具有一定的選擇性，只有當(dāng)MIC>16 mg/L時(shí)可適合延長(zhǎng)輸注時(shí)間從而起到提高藥效的作用。本研究結(jié)果提示，對(duì)于MIC<臨界值的分離菌株，無(wú)論選擇何種輸注時(shí)間，同一給藥劑量和同一給藥頻次下，組間PTA的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這也從另一方面證實(shí)了延長(zhǎng)輸注時(shí)間的給藥方案與傳統(tǒng)輸注時(shí)間的給藥方案具有相似的藥效。但是，對(duì)于MIC>臨界值的分離菌株，仍可推薦延長(zhǎng)輸注時(shí)間的給藥方案。同時(shí)說(shuō)明藥物敏感試驗(yàn)中的MIC結(jié)果對(duì)制訂合理的給藥方案至關(guān)重要。

雖然本研究針對(duì)早產(chǎn)兒出生后早期的PK參數(shù)進(jìn)行了蒙特卡洛模擬，但結(jié)論仍存有一定的局限性，上述理論結(jié)果還需要通過(guò)該藥臨床應(yīng)用后的真實(shí)數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。在今后的進(jìn)一步研究中應(yīng)對(duì)其加以考慮，從而使哌拉西林鈉他唑巴坦治療早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染的給藥方案更加合理。

綜上所述，本研究采用PK/PD理論及蒙特卡洛模擬進(jìn)行分析，表明針對(duì)早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染，延長(zhǎng)哌拉西林鈉他唑巴坦輸注時(shí)間并非對(duì)所有病原菌株均適合。本研究評(píng)價(jià)了延長(zhǎng)該藥輸注時(shí)間的適宜性，對(duì)實(shí)際臨床工作具有一定的參考價(jià)值。