李 哲，李丹丹，溫愛萍，沈 素(首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院西藥劑科，北京 100050)

應激性潰瘍(stress ulcer，SU)指機體在嚴重創(chuàng)傷、復雜手術和危重疾病等嚴重應激狀態(tài)下發(fā)生的急性消化道黏膜糜爛、潰瘍和出血等病變，嚴重者可導致消化道穿孔，使患者全身狀況進一步惡化[1]。應激性潰瘍出血是SU的典型并發(fā)癥之一，其可能發(fā)展為大出血和穿孔，最終導致患者病死率升高及住院日延長，臨床上通常給予H2受體拮抗劑(H2RA)、質子泵抑制劑(PPI)、抗酸藥或胃黏膜保護劑進行預防[2-3]。研究結果表明，不同人群應激性潰瘍出血的發(fā)生率不同，如顱腦外傷患者應激性潰瘍出血發(fā)生率可達44.1%[4]，重癥患者應激性潰瘍出血發(fā)生率波動于0.6%～6.8%[5]，而膝關節(jié)或髖關節(jié)置換術患者應激性潰瘍出血發(fā)生率<1%[6-7]。然而在臨床中，多數(shù)患者都進行了SU預防用藥，且多以圍手術期患者為主，其中存在明顯的不合理應用情況。Bez等[8]的研究中，54%的普外科患者均應用了PPI預防SU，其中，79%的患者沒有風險因素。我國也普遍應用PPI預防SU，某三級甲等醫(yī)院的研究中，普外科患者PPI使用率為46.2%，其中預防性使用率為83.3%[9]。在這些研究中，相當一部分患者是不需要進行SU預防用藥的，有時甚至是不恰當?shù)?，過度的抑酸治療不僅會增加患者的醫(yī)療負擔，并且會增加藥物的不良反應[10]。本研究擬通過系統(tǒng)檢索國內相關文獻，歸納和總結國內圍手術期SU預防用藥現(xiàn)狀，為合理預防用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

(1)納入標準：涉及圍手術期預防SU情況調查的臨床研究。(2)排除標準：①以少量病例(≤20例)為研究對象的病例分析；②僅針對預防SU的療效及安全性進行分析的研究；③數(shù)據(jù)不完整而無法利用的研究。

1.2 文獻檢索策略

以“手術”“外科”“應激性潰瘍”“應激性胃黏膜病變”“質子泵抑制劑”“PPI”和“H2”等檢索詞，檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)；檢索時間為不同期刊的創(chuàng)刊時間至2020年12月3日。檢索完成后，篩除文獻綜述、碩士和博士學位論文、科普和報刊類文章。

1.3 文獻篩選與資料提取

依據(jù)納入與排除標準，首先對檢索到的文獻題目和摘要進行閱讀，篩選出可能符合納入標準的研究，然后下載并閱讀全文，以明確是否納入。對明確納入的研究進行相關資料提取，包括研究單位、發(fā)表年份、研究對象、納入病例數(shù)、預防SU病例數(shù)和不合理率等。文獻篩選和資料提取過程均由2名研究人員共同完成，如遇到意見分歧，通過討論決定是否納入。

1.4 數(shù)據(jù)分析

文獻篩選工作使用EndNote X9軟件，相關資料提取錄入及統(tǒng)計分析使用Excel 2016軟件。

2 結果

2.1 文獻篩選流程與納入文獻的基本特征

通過系統(tǒng)檢索和閱讀相關文獻，共獲得文獻892篇。通過文獻篩選，共36篇文獻[9-44]符合預定的納入與排除標準。文獻篩選流程見圖1；納入的隊列研究和病例對照研究的基本特征見表1。

表1 納入的隊列研究和病例對照研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included cohort and case-control studies

2.2 納入研究的數(shù)據(jù)分析

36項研究共納入22 624例外科患者，進行SU預防用藥的患者共17 865例。其中，18項研究僅納入了使用PPI或H2受體拮抗劑的外科患者，故均進行了SU預防用藥；剩余18項研究共納入9 208例患者，其中進行SU預防用藥的患者共4 539例，預防用藥率為49.29%。29項研究評價了SU預防用藥是否符合相關指征，無指征預防用藥率為51.90%。19項研究評價了SU預防用藥的合理性，不合理用藥率為72.68%，見表2。匯總29項考察有無指征預防用藥的研究，摘錄每項研究中涉及的SU預防用藥指征因素及文獻數(shù)量，見表3。

表2 納入研究的分類數(shù)據(jù)Tab 2 Categorical data for included literature

表3 SU預防用藥指征參考因素Tab 3 Reference factors for indications of stress ulcer prophylaxis

3 討論

本次調查共納入36項研究，單位多為我國各地的三級醫(yī)院，涉及圍手術期患者共22 624例，且經(jīng)過雙人篩選，具有較好的可比性。本研究考察了我國圍手術期SU預防用藥率、無指征用藥率和不合理用藥率。

預防SU的各類指南和共識多以重癥患者為主，對于非重癥患者是否應該進行SU預防以及如何實施，過往并沒有達成一致的意見[45]。一項納入75 723例非重癥患者的研究中發(fā)現(xiàn)，SU風險評估為“低”和“低-中”的患者，采取、不采取預防措施的應激性潰瘍出血發(fā)生率相近；SU風險評估為“中-高”的患者中，采取、不采取預防措施的應激性潰瘍出血發(fā)生率分別為0.53%、1.16%；SU風險評估為“高”的患者中，采取、不采取預防措施的應激性潰瘍出血發(fā)生率分別為1.14%、3.24%；但是，SU風險評估為“低”和“低-中”的患者占總病例數(shù)的87.3%，因此，非重癥患者進行SU預防用藥的可獲益人群僅占12.7%[46]。但是根據(jù)本研究的統(tǒng)計結果，我國圍手術期SU預防用藥率達49.29%，說明存在大量過度預防用藥的情況。

在判斷是否有SU預防用藥指征方面，涉及的29項研究中，有23項研究說明了判斷標準，標準多參照《應激性黏膜病變預防與治療——中國普通外科專家共識(2015)》《應激性潰瘍防治專家建議(2018版)》和《基于循證的靜脈用質子泵抑制劑預防應激性潰瘍的合理性評價標準的建立》等。上述23項研究中，部分因素具有一致性，如機械通氣、休克和持續(xù)低血壓均納入了預防指征中，但有15項因素未被超過1/2的研究(12項)納入，說明我國圍手術期SU預防用藥指征的差異性較大，且部分醫(yī)院的判斷標準并非針對手術患者。因此，對于圍手術期預防應激性潰瘍出血，應嚴格限制其指征，避免藥物濫用，且需要針對圍手術期SU預防用藥指征開展進一步研究。

19項研究進行了預防用藥是否合理的判斷，用藥不合理的主要原因有無指征用藥、超量用藥、超頻次用藥、給藥時間不合理和療程不適宜等。經(jīng)統(tǒng)計匯總，納入研究的圍手術期SU預防用藥不合理率達72.68%。

本研究中提到的圍手術期SU預防用藥過度、不合理率高等問題有望得到解決。2020年12月11日，國家衛(wèi)生健康委辦公廳印發(fā)《質子泵抑制劑臨床應用指導原則(2020年版)》，進一步規(guī)范了PPI的臨床應用。其中，對于擬進行重大手術或兼具危險因素的擇期手術患者制定了風險評估表，滿足條件的患者可在術前口服或靜脈應用抑酸藥(PPI或H2RA)以提高胃內pH，預防SU的發(fā)生。該指導原則中的危險因素為14項嚴重危險因素以及4項潛在危險因素，且上述18項危險因素均在既往研究的預防用藥指征(見表3)中有所體現(xiàn)，但其數(shù)量遠小于表3中的30項預防用藥指征，這進一步證實了既往圍手術期存在過度的SU預防用藥情況。

《質子泵抑制劑臨床應用指導原則(2020年版)》雖然形成了規(guī)范，但是仍有許多問題需要在臨床中具體分析。因此，在后續(xù)的執(zhí)行方面，建議外科科室在預防應激性潰瘍出血時，嚴格限制預防用藥指征，同時注意用法與用量、給藥時間和用藥療程等。有條件的醫(yī)院可以組織臨床藥師對SU預防用藥不合理現(xiàn)象進行干預，促進臨床合理預防用藥。