杭天昆,李通義,馬志方(山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院泌尿外科,太原 03000;山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科;通訊作者,E-mail:zhifangma@63.com)

前列腺癌(PCa)是中國(guó)男性癌癥相關(guān)死亡的前十大原因之一,在美國(guó)排名第二,在歐洲排名第三[1-3]。同時(shí)也是2020年男性癌癥患者死亡的第五大原因,2020年新增病例近140萬(wàn)例,死亡病例約37.5萬(wàn)例[4]。此前的研究表明,高齡是主要的風(fēng)險(xiǎn)因素,超過(guò)75%的PCa患者為65歲及以上的男性[5]。因于地理上的差異,可能造成世界各地發(fā)病率的不同。對(duì)大多數(shù)男性來(lái)說(shuō),PCa進(jìn)展緩慢,不會(huì)在早期出現(xiàn)臨床癥狀,近些年,隨著生活水平的提高以及體檢的普及,PCa患者可以實(shí)現(xiàn)早發(fā)現(xiàn),早治療。

臨床上根據(jù)前列腺特異性抗原值(PSA)、腫瘤分期和Gleason評(píng)分(Gleason score,GS)將PCa患者分為低危組、中危組和高危組,利用GS評(píng)分系統(tǒng)初步預(yù)測(cè)患者的預(yù)后,指導(dǎo)治療決策[6]。GS系統(tǒng)是1974年引入的PCa病理分級(jí)系統(tǒng),已成為預(yù)測(cè)PCa患者預(yù)后的最有力的工具[7,8],最近于2014年修訂[9,10]。然而,中度風(fēng)險(xiǎn)PCa(GS=7分)中的GS 3+4和GS 4+3被認(rèn)為是同一預(yù)后組,這是Gleason評(píng)分系統(tǒng)的主要缺陷之一[11]。許多后續(xù)研究發(fā)現(xiàn),GS 4+3組的PCa患者的預(yù)后明顯差于GS 3+4組[12-14]。國(guó)際泌尿外科病理共識(shí)會(huì)議(ISUP)在2014年更新了最新的GS系統(tǒng),進(jìn)一步闡明了2014年ISUP中GS 3+4和GS 4+3之間的臨床差異[10]。目前已有多項(xiàng)研究探討了GS 3+4和GS 4+3對(duì)PCa患者預(yù)后存在的差異,其主要研究側(cè)重于無(wú)生化生存(BFS)和無(wú)進(jìn)展生存(PFS)[15,16]。但是對(duì)于從總體生存率(OS)的角度評(píng)價(jià)GS 3+4和GS 4+3的生存結(jié)果尚有不足。

為了最大限度地提高PCa患者的風(fēng)險(xiǎn)分層,使他們能夠獲得個(gè)性化的生存預(yù)測(cè)和治療,我們進(jìn)行了一項(xiàng)大規(guī)模的統(tǒng)計(jì)研究,以求發(fā)現(xiàn)GS 7分PCa患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并建立適用于GS 7分PCa患者的Nomogram模型,以達(dá)到個(gè)體化預(yù)測(cè)患者預(yù)后。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

本研究基于SEER(Surveillance,Epidemiology and End Results)數(shù)據(jù)庫(kù)中GS 7分PCa患者的臨床數(shù)據(jù)。SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中包含18個(gè)地區(qū)的癌癥登記處,包含了約28%的美國(guó)人口。通過(guò)SEER*Stat軟件檢索SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中病理診斷為PCa的患者,使用國(guó)際腫瘤學(xué)組織學(xué)分類第3版(ICD-O-3)代碼8140/3進(jìn)行識(shí)別。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①在2010—2016年期間,診斷為PCa患者(ICD-O-3/WHO 2008形態(tài)學(xué)編碼為8140/3);②均經(jīng)前列腺穿刺活檢組織病理檢查確診,且PCa組織學(xué)評(píng)分為GS7分;③臨床資料完整者,包括:診斷時(shí)的年齡、種族、確診年份、原發(fā)部位、前列腺特異抗原值(PSA)、分期、手術(shù)方式情況、化療、放療、婚姻狀況及相關(guān)資料信息等;④隨訪資料完整者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①隨訪資料不完整者;②原發(fā)腫瘤不為一者;③分化程度、分期、人種、手術(shù)方式、是否行放療、是否行化療以及婚姻狀態(tài)等信息缺失者。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究所有數(shù)據(jù)均來(lái)自SEER數(shù)據(jù)庫(kù)。利用使用SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中患者數(shù)據(jù)不需經(jīng)患者同意的特點(diǎn),使用軟件SEER*STAT(8.3.6版)提取2010—2016年P(guān)Ca患者相關(guān)數(shù)據(jù)。

本研究采用SPSS 26.0、和R version 4.10軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。對(duì)入選病例進(jìn)行生存分析。

對(duì)入選病例采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率并繪制生存曲線,展示年齡、種族、PSA水平、病理分期、臨床分期及手術(shù)方式等各個(gè)因素對(duì)于PCa患者生存率的影響,組間生存率的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。通過(guò)R軟件,以7 ∶3的比例對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例進(jìn)行隨機(jī)分組,建立訓(xùn)練集(n=58 405)與驗(yàn)證集(n=24 858),采用單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型計(jì)算訓(xùn)練集的危險(xiǎn)比(HR)和95%可信區(qū)間(CI),并確定預(yù)后因素與OS之間的關(guān)系。通過(guò)訓(xùn)練集構(gòu)建了預(yù)測(cè)2年和3年生存率的Nomogram,運(yùn)用Bootstrap法進(jìn)行1 000次自主抽樣對(duì)模型進(jìn)行驗(yàn)證,并使用C-index對(duì)其一致性進(jìn)行了測(cè)試,驗(yàn)證組對(duì)其進(jìn)行外部測(cè)試。其中患者年齡分為5組:<50歲組,50～59歲組,60～69歲組,70～79歲組,≥80歲組。手術(shù)類型編碼則由訓(xùn)練有素的編碼員提取,用于對(duì)手術(shù)切除范圍進(jìn)行分類。根據(jù)手術(shù)方式被分為3組:未手術(shù)組(no surgery)、單純切除組(subtotal resection)、根治性切除組(radical resection)。其中P<0.05被認(rèn)為其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 分組及特征

本研究共納入病例83 263例。通過(guò)R軟件將患者進(jìn)行隨機(jī)拆分后,建模組58 405例,驗(yàn)證組24 858例。兩組中各項(xiàng)指標(biāo)相比較,均P>0.05,提示訓(xùn)練集與驗(yàn)證集之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；颊叩娜丝趯W(xué)和臨床病理特征見表1。在年齡分布上,46%以上的患者60 ～69歲。白種人在全部患者中的比例最高,達(dá)到了75%以上。絕大多數(shù)患者的PSA為4 ～10 ng/ml。約有49%的患者行手術(shù)治療,其中以根治性手術(shù)占絕大多數(shù)。使用放療的患者占總數(shù)40%左右。大多數(shù)患者的婚姻狀態(tài)為離異,約占總數(shù)的74%。

2.2 各因素對(duì)生存結(jié)果的影響

2.2.1 Kaplan-Meier分析 采用Kaplan-Meier單因素分析,Gleason 7分的PCa患者2年和3年生存率分別為65.1%和51.8%。經(jīng)Log-rank檢驗(yàn),年齡(P<0.000 1)、種族(P<0.01)、PSA(P<0.000 1)、腫瘤原發(fā)部位(P<0.01)、年齡(P<0.01)、組織學(xué)分級(jí)(P<0.000 1)、GS(P<0.000 1)、腫瘤分期(P<0.000 1)、手術(shù)方式(P<0.05)、是否放療(P<0.000 1)及婚姻狀態(tài)(P<0.000 1)與生存率有關(guān)。創(chuàng)建Kaplan-Meier曲線,Log-rank檢驗(yàn)表明,年齡≥80歲、非白種人、PSA>20 ng/ml、腫瘤原發(fā)部位對(duì)稱、GradeⅡ、Gleason 4+3、Stage Ⅳ、T4、N1、行前列腺部分切除術(shù)、未行放療及已婚均與較差的生存預(yù)期有關(guān)(見圖1)。

表1 患者人口統(tǒng)計(jì)和臨床特征 例(%)

2.2.2 單因素和多因素Cox分析結(jié)果 采用Cox回歸模型對(duì)訓(xùn)練集中的數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素Cox回歸分析,將單因素Cox回歸分析中P<0.05的14個(gè)因素納入多因素Cox回歸分析分析中。對(duì)這些變量的初步分析結(jié)果匯總于表2。單因素Cox分析中若P<0.05,則代表該因子與患者預(yù)后相關(guān);在多因素Cox分析結(jié)果中,當(dāng)P<0.05時(shí),代表該因子是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

單因素Cox分析示:年齡<70歲、PSA水平、種族、病理分級(jí)≤Ⅱ、GS 4+3、腫瘤位置、腫瘤分期、T分期(T1/T2/T3)、N分期、前列腺根治性切除術(shù)、是否放療、是否化療和婚姻狀態(tài)均是影響PCa患者生存的影響因子。

進(jìn)一步進(jìn)行Cox多因素分析用于評(píng)估這些變量對(duì)PCa的影響,結(jié)果顯示:年齡<70歲、PSA水平、其他人種、病理分級(jí)≤Ⅱ、GS 4+3、腫瘤位置、腫瘤分期、T分期(T1/T2/T3)、M分期、手術(shù)方式(部分切除術(shù)/根治性切除術(shù))、是否放療和婚姻狀態(tài)均是PCa患者生存率的獨(dú)立預(yù)后因素。

圖1 前列腺癌患者Kaplan-Meier生存曲線Figure 1 Kaplan-Meier survival curve of prostate cancer patients

表2 患者生存率的單因素和多因素Cox回歸分析

(續(xù)表2)

2.3 Nomogram分析和預(yù)測(cè)能力驗(yàn)證

根據(jù)年齡、種族、原發(fā)部位和腫瘤分期(TNM)、手術(shù)方式、放療、PSA值、Gleason評(píng)分和婚姻狀態(tài)建立與解釋Nomogram,以達(dá)到預(yù)測(cè)PCa患者2年和3年生存率的目的。使用Nomogram時(shí),首先將每個(gè)患者的分?jǐn)?shù)放在每個(gè)變量軸上,并畫一條線來(lái)確定每個(gè)變量應(yīng)得的分?jǐn)?shù)。這些分?jǐn)?shù)的總和放在總分?jǐn)?shù)線的數(shù)軸上,并垂直向下繪制一條直線到生存軸,以得到患者2及3年生存率(見圖2,3)。模型組內(nèi)部訓(xùn)練集的C指數(shù)為0.735(95%CI 0.733～0.737),外部驗(yàn)證集為0.737(95%CI 0.735～0.739)。圖4中的曲線擬合度較好,說(shuō)明該模型具有較好的預(yù)測(cè)能力。這項(xiàng)研究的結(jié)果表明,年齡50～59歲、其他種族、臨床分期Ⅱ期、T3、腫瘤原發(fā)部位為前列腺左側(cè)、未行放療、未行手術(shù)治療、PSA≥20 ng/ml及單身均是降低GS 3+4 PCa患者OS的主要因素。而年齡60～69歲、其他種族、臨床分期Ⅳ期、T4、腫瘤原發(fā)部位為前列腺左側(cè)、未行放療、行根治性手術(shù)治療、PSA≥20 ng/ml及單身均是降低GS 4+3 PCa患者OS的主要因素。

圖2 GS 3+4分PCa患者2年、3年生存率預(yù)測(cè)的NomogramFigure 2 The 2-year and 3-year survival rates of PCa patients with GS 3+4 predicted by Nomogram

圖3 GS 4+3分PCa患者2年、3年生存率預(yù)測(cè)的NomogramFigure 3 The 2-year and 3-year survival rates of PCa patients with GS 4+3 predicted by Nomogram

圖4 GS 7分PCa生存率的校正曲線Figure 4 Calibration curve for the survival rate of PCa with GS 7

3 討論

GS于1974年實(shí)施,是局部疾病預(yù)后的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)指標(biāo)[7,17,18]。ISUP于2014年開發(fā)了最新的格里森分級(jí)系統(tǒng),該系統(tǒng)是在2005年版本之后開發(fā)的。修改后的格里森分級(jí)系統(tǒng)根據(jù)格里森評(píng)分的組織學(xué)特征和PCa患者的預(yù)后進(jìn)行分組,相較之前的格里森評(píng)分系統(tǒng)有顯著改進(jìn):①可根據(jù)PCa的病理學(xué)提供更準(zhǔn)確的分層;②分類簡(jiǎn)化格里森分?jǐn)?shù)的劃分;③根據(jù)PCa患者的生存情況進(jìn)行分組[10,11]。并且,2014年格里森分級(jí)系統(tǒng)將GS 7分PCa分為GS 3+4和GS 4+3[10],其復(fù)發(fā)率、預(yù)后和治療效果均不盡相同[19]。因此,本研究目的是詳細(xì)研究GS對(duì)PCa患者OS的影響。PCa是成年男性中最常見的惡性腫瘤之一,是一種個(gè)體差異性較大的惡性腫瘤,5年生存率從局限性PCa的100%到轉(zhuǎn)移性PCa的29%不等。GS 7分PCa于行根治性前列腺切除術(shù)后個(gè)體復(fù)發(fā)率存在很大差異,這取決于原發(fā)性Gleason模式(GP),GP 3 +4的5年無(wú)生化風(fēng)險(xiǎn)生存率為88%,而GP 4 +3 PCa的5年無(wú)生化風(fēng)險(xiǎn)生存率僅為63%[14]。也有報(bào)道稱,與GP 3 +4 PCa相比,GP 4+3 PCa的死亡率增加了3倍[11,19]。

而Nomogram是一種基于統(tǒng)計(jì)學(xué)的預(yù)測(cè)模型[20],其作為一種重要的醫(yī)學(xué)工具,不僅可以預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)或生存結(jié)果,還可以幫助醫(yī)生篩選高?；颊卟⒋_定適當(dāng)?shù)闹委煷胧21,22]。通過(guò)整合大量的臨床病理特征,預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確地量化了對(duì)每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)的影響[23]。本研究以2010—2016年SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中確診的83 263例PCa患者的臨床資料為基礎(chǔ),建立了評(píng)估PCa患者預(yù)后的個(gè)體化Nomogram模型,為臨床醫(yī)生評(píng)估PCa患者的預(yù)后結(jié)果提供了一種便捷的工具。

在單因素和多因素COX回歸分析的基礎(chǔ)上,將年齡、種族、PSA、GS、腫瘤分期及婚姻狀態(tài)等作為PCa患者的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,并建立了標(biāo)準(zhǔn)曲線。然而,該模型的C指數(shù)為0.735(95%CI 0.733 ～0.737),表明建立的Nomogram顯示出了良好的判別能力。與其他常規(guī)分期系統(tǒng)相比,新Nomogram在預(yù)測(cè)患者預(yù)后方面顯示出更高的準(zhǔn)確性。此外,預(yù)測(cè)模型的使用方法簡(jiǎn)單,且結(jié)果容易理解。首先,用戶可以從每個(gè)因子到“點(diǎn)”線畫一條垂直線,然后將所有因子的“點(diǎn)”相加,得到“總分”。最后,從“總分”到“2年或者3年生存率”畫一條垂直線,就可以得出PCa患者2年及3年生存率。例如,一位61歲的已婚白人男性患者被診斷為PCaⅡ期、T1c期,Gleason 4+3分、PSA為25 mg/ml,原發(fā)部位為前列腺右側(cè),行根治性PCa切除術(shù),未行放療。根據(jù)Nomogram和積分表,總分為351分,他的2年生存率為約65%,3年生存率約為40%。盡管如此,Nomogram準(zhǔn)確的辨別力和校準(zhǔn)性能并不等同于在臨床工作中的實(shí)用性。

本研究表明PCa患者的臨床及病理特征與患者預(yù)后結(jié)果之間存在一定的相關(guān)性。GS、初診年齡、種族、原發(fā)部位、T分期、PSA水平、婚姻狀況、治療方法等混雜因素均與OS相關(guān)。將年齡分成不同的層次,不難理解,無(wú)論Gleason評(píng)分如何,老年組的OS都較差。在種族或民族方面,非洲裔美國(guó)人是影響預(yù)后的重要因素之一,非洲裔美國(guó)人的PCa發(fā)病率和死亡率是世界上最高的[24],在一項(xiàng)由1 527 602例符合條件的PCa病例組成的研究中,高加索男性的1年、3年和5年凈存活率高于非裔美國(guó)男性[25],但是在該項(xiàng)研究中,表明其他種族(除非洲裔美國(guó)人及白種人以外)預(yù)后不良,可能與其病例數(shù)較少有關(guān)。將PSA值納入了研究,患者被分成四個(gè)水平:<4 ng/ml、4～10 ng/ml、10～20 ng/ml和>20 ng/ml。與先前的報(bào)道和NCCN指南的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)一致[26],最高水平(>20 ng/ml)在GS 7分的腫瘤患者中顯示出最低的生存優(yōu)勢(shì)?；橐鰻顩r作為癌癥患者的關(guān)鍵社會(huì)外部因素,已被研究與PCa患者預(yù)后的關(guān)系[27-29]。雖然婚姻狀況不影響PCa根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移生存率[28],但它被報(bào)道為PCa患者OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[27,29],這與我們的研究是一致的。但是有趣的是針對(duì)于GS 3 +4 PCa患者,根治性前列腺切除術(shù)是患者的保護(hù)因素。但是對(duì)于GS 4+3 PCa患者,拒絕手術(shù)反而成了患者的保護(hù)因素,其原因可能是因?yàn)榇舜窝芯恐谢颊唠S訪時(shí)間較短,導(dǎo)致其根治性PCa切除術(shù)患者與拒絕手術(shù)患者之間的差異未得到明顯區(qū)分。也可能是因?yàn)镚S 4+3 PCa中未接受手術(shù)的患者,在行放療及化療后明顯好轉(zhuǎn),其生存時(shí)間未見顯著減少,導(dǎo)致出現(xiàn)這樣的結(jié)果。

基于這些預(yù)后因素,我們利用SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)分別建立了預(yù)測(cè)GS 3 +4及GS 4+3的PCa患者OS的諾模圖。C指數(shù)分別為0.733(95%CI 0.731 ～0.735)和0.738(95%CI 0.734～0.741),對(duì)2年和3年的生存率有較好的預(yù)測(cè)精度,對(duì)OS的預(yù)測(cè)具有最好的一致性。

對(duì)于那些首次發(fā)現(xiàn)時(shí)未被診斷為GS 7分PCa患者,Nomogram可以通過(guò)收集容易獲得的信息來(lái)計(jì)算后續(xù)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的特定風(fēng)險(xiǎn)。與成像評(píng)估措施不同,這種易于使用的Nomogram不僅可以降低可能的輻射風(fēng)險(xiǎn),還可以降低個(gè)人醫(yī)療費(fèi)用。對(duì)于那些首次發(fā)現(xiàn)時(shí)被診斷為GS 7分PCa患者,Nomogram可以通過(guò)收集容易獲得的信息來(lái)評(píng)估患者2年及3年生存率;與臨床上傳統(tǒng)的評(píng)估方式不同,這種Nomogram是一種更為準(zhǔn)確的個(gè)體化評(píng)估方式,通過(guò)患者的檢查化驗(yàn)指標(biāo)及手術(shù)方式、是否放療、是否化療等相關(guān)信息,更為準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者預(yù)后結(jié)局。

然而,我們還注意到此次研究的局限性。首先,由于缺乏病人的隨訪資料,術(shù)后或放療后影響疾病進(jìn)展的因素,如術(shù)后血清PSA水平>0.2 ng/ml、局部復(fù)發(fā)的證據(jù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的放射學(xué)證據(jù)在隨訪期間無(wú)法評(píng)估。這限制了對(duì)影響生化無(wú)復(fù)發(fā)生存期(BFS)、無(wú)進(jìn)展生存期(progress free survival,PFS)和其他重要預(yù)后指標(biāo)的進(jìn)一步研究。其次,這是一項(xiàng)回顧性研究,即使在應(yīng)用了多變量分析之后,也存在潛在的偏移。第三,體質(zhì)量指數(shù)、吸煙、飲酒等有意義的致病因素,和其他特定的外科因素如淋巴結(jié)陽(yáng)性或精囊侵犯等也對(duì)預(yù)后有重要影響,這些信息均未被SEER數(shù)據(jù)庫(kù)收錄其中。第四,在這項(xiàng)研究中,訓(xùn)練集和驗(yàn)證集數(shù)據(jù)均來(lái)自SEER數(shù)據(jù)庫(kù),這可能會(huì)導(dǎo)致模型過(guò)度擬合,這需要其他機(jī)構(gòu)的更多獨(dú)立外部隊(duì)列來(lái)驗(yàn)證模型的準(zhǔn)確性。此外,本研究中的案例來(lái)自美國(guó),我們的模型是否適用于亞洲人群還需要更多的后續(xù)研究。

綜上所述,我們構(gòu)建了一個(gè)全新的預(yù)測(cè)模型來(lái)量化PCa患者的2年及3年生存率。通過(guò)Nomogram可以更為精準(zhǔn)地評(píng)估患者的預(yù)后結(jié)果,也為臨床醫(yī)生提供了一個(gè)新的治療策略決策的角度。然而,這項(xiàng)研究中的局限性也需要進(jìn)一步改進(jìn)。