莫丹麗

關(guān)鍵詞：小兒哮喘 發(fā)病機(jī)制 炎癥 遺傳學(xué)

【中圖分類號】R256.12 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2021）02--02

哮喘包括了氣道、支氣管等肺部炎癥疾病，臨床癥狀包括了胸悶、咳嗽、呼吸困難等。近十幾年來，哮喘疾病的近年來并發(fā)率呈現(xiàn)全球高升的趨勢發(fā)展，已經(jīng)嚴(yán)重的影響到患兒的身心健康，尤其為急性發(fā)作時(shí)缺乏及時(shí)的治療可直接導(dǎo)致患兒死亡，哮喘的防治工作已成為世界關(guān)注的熱點(diǎn)話題[1]。小兒的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，當(dāng)前尚未完全明確，當(dāng)前普遍的認(rèn)為是因?yàn)槊庖吖δ墚惓Ｋ鶎?dǎo)致的慢性變應(yīng)性炎癥疾病，且和呼吸道感染、遺傳因素、不良環(huán)境、精神因素、化學(xué)藥物、免疫反應(yīng)等也存在聯(lián)系性。

一、小兒哮喘的發(fā)病機(jī)制

從小兒哮喘的分類上來講，主要分為三個(gè)類型，即為：（1）外源性。這種外源性哮喘多是因?yàn)榛純航佑|了過敏原后，機(jī)體中的漿細(xì)胞形成了抗原傳遞刺激反應(yīng)，讓漿細(xì)胞產(chǎn)生一種帶有親細(xì)胞性特異性的抗體IgE，這種抗體吸附在支氣管細(xì)胞粘膜的表層，讓患兒處于過敏的狀態(tài)[2-3]。患者接觸到過敏原，特異性抗體IgE和游離端過敏原產(chǎn)生特異性抗原向結(jié)合，在三磷酸腺苷、鈣離子、反應(yīng)酶的作用下，特異性抗體IgE促使支氣管粘膜細(xì)胞釋放出血小板活化因子、嗜酸白細(xì)胞趨化因子、組織胺、白細(xì)胞趨化因子等，這類物質(zhì)刺激氣管粘膜，造成支氣管平滑肌痙攣，刺激到迷走神經(jīng)，再造成支氣管平滑肌的痙攣，一部分物質(zhì)刺激到迷走神經(jīng)，傳送到神經(jīng)中樞，副交感神經(jīng)在傳遞到支氣管平滑肌，出現(xiàn)痙攣反應(yīng)，出現(xiàn)外源性哮喘。（2）內(nèi)源性。內(nèi)源性哮喘是因?yàn)榧?xì)菌和病菌造成的，患兒呼吸道因?yàn)榧?xì)菌或者病毒對呼吸道黏膜破損地方進(jìn)行刺激，增強(qiáng)氣道的反應(yīng)性，從而引發(fā)哮喘。（3）混合型哮喘屬于內(nèi)源性與外源性相結(jié)合的疾病，病情也比較復(fù)雜嚴(yán)重，內(nèi)源性因素和外源性因素在共同作用下造成上皮脫落混合細(xì)胞碎屑、平滑肌痙攣、氣道黏膜水腫、炎性細(xì)胞侵潤、上皮細(xì)胞等[4]。造成支氣管粘膜肥厚和粘液覆蓋粘膜現(xiàn)象，增強(qiáng)呼吸阻力，出現(xiàn)氣道腔狹窄，進(jìn)而出現(xiàn)哮喘。近年來研究專家從各方面對哮喘的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究，從遺傳性的角度來看，認(rèn)為兒童哮喘是一種存在明顯的家庭聚集的多基因遺傳疾病，且遺傳基因高達(dá)77%左右。使用DNA芯片技術(shù)向結(jié)合的臨床表現(xiàn)關(guān)聯(lián)與連鎖分析，可篩選出十個(gè)左右和哮喘相關(guān)的候選基因，控制總IgE與氣道高反應(yīng)性基因位點(diǎn)在染色體5q31成簇細(xì)胞因子的基因簇中，這些基因突變或者多態(tài)性可造成細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與激活因子的活化，形成atopy與哮喘體質(zhì)，在位于14q的T細(xì)胞受體與特異性IgE反應(yīng)連鎖，可以提示哮喘的發(fā)病機(jī)制與atopy形成均和遺傳因素有所聯(lián)系。從環(huán)境因素來講，哮喘發(fā)病機(jī)制和吸入性變應(yīng)原、呼吸道病毒感染、食物添加劑、空氣污染等存在聯(lián)系性[5-7]。冷空氣和濕度過大也可誘發(fā)哮喘，日常中的有害氣體或者刺激性氣體，如灰塵、油煙、化學(xué)煙霧、苯環(huán)化合物等?；蛘咭恍┦澄锏鞍踪|(zhì)，如雞蛋、牛奶、魚蝦、防腐劑、青霉素、碘造影劑等引起重癥哮喘。從中醫(yī)學(xué)的角度而言，在《景岳全書·卷三十六》的有所記載“氣之為所不至，有不調(diào)則無所不病。”在小兒年齡階段，臟腑嬌軟，行氣未充，形態(tài)和功能尚未完全。這種生理特征均表現(xiàn)出患兒的抗邪預(yù)病能力不足，一般疾病發(fā)作期患者可表現(xiàn)為面白、手足心熱、肉松等，在活動(dòng)時(shí)多無力感，是氣虛之體，先天稟賦不足，而后天調(diào)護(hù)失宜，導(dǎo)致肺脾腎的氣息不足，氣不足而生病，也是哮喘的內(nèi)在宿根之一。肺氣虛，津液無法輸布反成痰，而脾氣虛，健運(yùn)失司而致使聚濕生痰，腎氣虛而氣不化水，留濕成痰，因此機(jī)體中的脾、肺、腎三項(xiàng)中任何一種功能出現(xiàn)氣虛異常均可導(dǎo)致陰陽失衡，而氣化失常，痰濕內(nèi)生則藴積，臨癥痰有內(nèi)外之別，外痰容易得見，而內(nèi)痰則無形，也是造成哮喘宿根藴積之內(nèi)痰成疾。如感受外邪，外邪則引發(fā)內(nèi)伏之談，郁阻肺竅，氣道失利，則痰隨氣息而動(dòng)，以此出現(xiàn)氣喘哮鳴癥狀[8]。痰阻久而哮喘遷延不愈，久而重哮、久哮，造成氣血虛衰的情況，因此哮喘具有容易止住、但根難除的情況。

二、小兒哮喘的治療進(jìn)展

1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素現(xiàn)今被認(rèn)為是防治哮喘急性發(fā)作期以及疾病復(fù)雜最有效的藥物，大劑量的糖皮質(zhì)激素沖擊療法是治療重度哮喘患者的有效治療措施。長期的吸入氯米松或者布地縮松可改善諸多患者的臨床癥狀，糖皮質(zhì)激素中生物學(xué)供能為抑制DC提成抗原，廣泛的抑制淋巴細(xì)胞功能，可阻止炎癥細(xì)胞顆粒以及釋放介質(zhì)?？诜蛘哽o滴激素，長期使用對抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸，但吸入式激素副作用會(huì)更少，近年來對于早期的哮喘患兒進(jìn)行吸入式糖皮質(zhì)激素治療，得到在早期吸入皮質(zhì)激素可較好的防止哮喘發(fā)展成為不可逆行氣道阻塞，且無明顯的影響。階梯型治療主張?jiān)谥委煹脑缙诤桶l(fā)作期[9]。在計(jì)量的控制上，小兒吸入丙酸倍氯米松的劑量日均控制在200～400ug，重度的哮喘患兒可達(dá)600ug/d，如哮喘的急性發(fā)作期，需要盡早的加入吸入激素劑量是平時(shí)的2～3倍，一經(jīng)病情控制后，可在1～2周遞減到常規(guī)的用量上。對待重癥患兒或定量氣霧劑困難的患兒可使用丁地去炎松懸液一日兩次，以此0.5～1mg，可合用膽堿類藥物溶液一同霧化吸入，如果病情得到控制，加以平喘藥酌情治療。

2 特異性免疫療法

特異性免疫療法即為脫敏療法，使用可知的過敏原進(jìn)行小劑量的皮下注射。作用機(jī)制為降低氣道對抗原特異反應(yīng)性，提高其反應(yīng)閾。調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡以此降低IL-4、IL5的分泌，抑制氣道的Eos以及飛豹細(xì)胞傾注，抑制IgE。上調(diào)Th1類因子IL-2、IFN-r水平，抑制Th2的活性，對抗原體呈細(xì)胞作用，阻斷抗原誘導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)。特異性免疫療法在臨床上應(yīng)用時(shí)間比較長久，但是存在的爭議較大，特異性免疫療法的治療關(guān)鍵對于對病人的選擇，使用標(biāo)椎化過敏源提取物，并堅(jiān)持充足的治療療程，和抗炎藥物聯(lián)用。國外的研究專家發(fā)現(xiàn)了質(zhì)?；蛞呙缈烧T導(dǎo)的THI反應(yīng)，抑制TH2反應(yīng)，隨之的研究表示基因疫苗中包含了激活序列寡聚核苷酸或者非甲基化胞嘧喧核苷酸、鳥嘌呤核苷酸CPG二核芏酸基序列，基因疫苗方案包括了寡聚核苷酸-過敏原混合物，寡聚核苷酸過敏原結(jié)合物，寡聚核苷酸。當(dāng)前可發(fā)現(xiàn)把過敏原和CPG相結(jié)合，可通過TLR-9增強(qiáng)免疫功能，依據(jù)過敏原刺激DC誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞誘導(dǎo)免疫耐受。寡聚核苷酸過敏原結(jié)合物有調(diào)節(jié)免疫和治療免疫的雙重作用，通過調(diào)節(jié)免疫治療消除具有廣泛的治療前景。

3 炎癥介質(zhì)酶抑制劑

治療哮喘的酶抑制劑有白三烯合成抑制劑，它是新一代非皮質(zhì)激素類抗炎藥物，可以選擇性抑制氣道平滑肌中的白三烯多肽活性，預(yù)防抑制白三烯所造成的血管通透性，抑制氣道嗜酸性粒細(xì)胞侵潤和支氣管痙攣，減少氣道因?yàn)樽儜?yīng)原刺激造成的細(xì)胞或非細(xì)胞炎癥物質(zhì)，抑制氣道的高反應(yīng)。對于運(yùn)動(dòng)、二氧化硫等刺激和各種變應(yīng)原均有所抑制效果。但白三烯受體抗結(jié)劑主要適用于輕中度消除中，它的作用較次于激素。白三烯受體抗結(jié)劑在口服后吸收較快，可以在1～2h改善哮喘患兒的肺功能指標(biāo)，服用后可出現(xiàn)較輕的胃腸道反應(yīng)和頭痛不良反應(yīng)，存在輕度的肝臟疾病患者需要遵醫(yī)謹(jǐn)慎使用。再者磷酸二酯酶同功能酶4抑制劑在治療消除上也具有明顯的效果，磷酸二酯酶可以水解CAPM為5AMP。提升氣道組織細(xì)胞中的CAMP水平，松弛氣道平滑肌。CAMP是炎癥細(xì)胞異質(zhì)性，抑制炎癥細(xì)胞積聚和炎癥介質(zhì)的釋放和合成。Mesocyquadin是一種選擇性磷酸二酯酶同功酶抑制劑，對于對抗原誘發(fā)的速發(fā)哮喘反應(yīng)和LTD4引起的支氣管收縮反應(yīng)，抑制炎癥細(xì)胞介質(zhì)的合成釋放，逆轉(zhuǎn)病情，改善臨床癥狀。另外誘導(dǎo)性NO合成酶抑制劑中NO具有炎癥介質(zhì)的作用，增強(qiáng)氣道血管的通透性，NO上調(diào)Th2細(xì)胞表達(dá)，選擇性的iNOS抑制劑可作為新型免疫調(diào)節(jié)劑，改善氣道異常反應(yīng)。

4 中醫(yī)治療

在祖學(xué)中醫(yī)治療小兒哮喘中，發(fā)作期需以辨寒熱虛實(shí)，緩解期需要辨臟腑，審陰陽。龍琍平喘湯運(yùn)用了熱性哮喘，體現(xiàn)了清熱解毒、宣肺平喘的治療。中醫(yī)治療小兒哮喘分為三階段，治療原則是治喘為綱，治水為常，平調(diào)肺脾，化瘀扶正并用。在發(fā)病前哮喘苗期使用固定抑痰法治療，為未病先防。發(fā)作期以降逆止咳、解痙通絡(luò)為主，用哮咳飲加減調(diào)理，緩解期使用健脾化痰止咳為綱，用緩咳方進(jìn)行調(diào)理。在穩(wěn)定期使用補(bǔ)肺健脾益腎，固本化痰為主，使用防哮湯進(jìn)行調(diào)理。分期論治在中醫(yī)治療小兒哮喘中有創(chuàng)新的指導(dǎo)意義。但同時(shí)需要考慮中醫(yī)多為口服，諸多外治小兒難以堅(jiān)持，傳變迅速等固有生理和病理情況會(huì)影響到中醫(yī)的應(yīng)用效果。

三、結(jié)論

綜上所述，小兒哮喘發(fā)病機(jī)制是一個(gè)比較復(fù)雜的問題，雖然醫(yī)療水平不斷進(jìn)步，在哮喘的研究尚已取得不少的進(jìn)展，但還有諸多問題缺乏明確了解。無論是病因和機(jī)理，最終均可出現(xiàn)在支氣管平滑肌的收縮上，微血管物質(zhì)漏出引發(fā)氣道水腫，形成阻力增加、氣道阻塞、肺過度膨脹等，病變時(shí)出現(xiàn)一系列生理變化。治療上需要結(jié)合治療指南、患兒臨床癥狀、指標(biāo)檢測等進(jìn)行防治治療，必要時(shí)可聯(lián)合中醫(yī)治療，保障患兒生命健康與預(yù)后質(zhì)量。

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