王韞文，趙敏

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院急診科，沈陽 110004）

敵草快（diquat，DQ），化學(xué)名稱為1，1’-亞乙基-2，2’-聯(lián)吡啶二溴鹽，是全球第三大滅生性除草劑，與百草枯（paraquat，PQ） 同屬一類，均為聯(lián)吡啶類除草劑。因PQ水溶劑對人畜均有較強(qiáng)毒性，2016年7月1日起國內(nèi)已全面停止銷售和使用［1］。隨著DQ逐漸廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中，其中毒人數(shù)較前明顯增多。

DQ中毒病死率高，且目前暫無特效治療方法，已成為現(xiàn)代中毒治療學(xué)的研究熱點(diǎn)之一。DQ中毒患者大多死于多器官衰竭，尤以腎臟衰竭為主。目前國內(nèi)外缺乏針對DQ中毒患者進(jìn)行的較大樣本的系統(tǒng)臨床特征分析。

本研究收集了2015年6月至2020年9月共5年期間我院急診科接診的71例DQ中毒患者的臨床資料，系統(tǒng)調(diào)查并分析了臨床特征與死亡危險因素，旨在為臨床上早期識別危重癥患者、防治急性DQ中毒提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

2015年6月至 2020年9月中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院急診科共收治急性DQ中毒患者80例，收集其臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：急性DQ中毒，服毒至就診時間≤72 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有呼吸系統(tǒng)、心臟、肝臟或腎臟疾病者；未能完整提供一般信息和臨床資料者；患者本人拒絕救治，自行簽字離院者。

依據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)排除無法提供服藥時間患者3例，既往腎功能不全患者3例，既往肝功能不全患者2例，既往慢性阻塞性肺疾病患者1例，余71例患者納入研究。

71例患者中，男31例，女40例，年齡17～65歲，平均（41.25±15.78） 歲。來院時服藥時間1.5～72 h，平均（13.19±10.25） h?；颊咚﨑Q為20%水溶劑，服藥量3～400 mL。

1.2 方法

患者入院后立即采用碳酸氫鈉/連二亞硫酸鹽法檢測尿液DQ濃度［2］。留取患者尿液10 mL，先后加入碳酸氫鈉粉末（2 mg） 和連二亞硫酸氫鈉粉末（50 mg），充分搖勻，即刻比對半定量比色卡。DQ與連二亞硫酸鹽反應(yīng)產(chǎn)生顏色變化，呈黃綠色，而PQ則呈藍(lán)紫色變化。顏色越深，表示尿中DQ濃度越高，見圖1。

圖1 尿敵草快濃度判定標(biāo)準(zhǔn)Fig.1 Determination standard of the urine diquat concentration

患者入院后均立即完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血細(xì)胞分析、肝功能、腎功能、肌鈣蛋白、凝血五項(xiàng)、乳酸、血?dú)夥治龅取?/p>

對所有患者均給予補(bǔ)液、抗炎、利尿，保護(hù)胃腸道黏膜，大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊，保護(hù)重要臟器及營養(yǎng)支持治療等。第一時間對未洗胃患者行洗胃及導(dǎo)瀉治療。同時盡早行血液灌流治療，應(yīng)用血液灌流器（330-Ⅱ，珠海健帆生物科技股份有限公司），當(dāng)日灌流4罐（2 h/罐），次日灌流3罐，連用2 d，并在每日灌流結(jié)束后對患者尿液DQ濃度進(jìn)行監(jiān)測。

本研究為回顧性調(diào)查研究。統(tǒng)計(jì)患者的年齡、性別、服藥劑量、服藥至來院時間，以及入院后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等，并計(jì)算患者的全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS） 評分、序貫器官衰竭評分（sequential organ failure assessment，SOFA）、急性生理與慢性健康評估（acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ）評分。

分別于患者出院后1個月和2個月時進(jìn)行電話隨訪，以了解其生存及出院后狀況。依據(jù)在院情況及隨訪期間是否死亡，將患者分為存活組（n=46）和死亡組（n=25），比較2組的一般資料、炎癥程度及臟器功能等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；不符合正態(tài)分布者以M（P25～P75） 表示，采用兩獨(dú)立樣本的Mann-WhitneyU檢驗(yàn)比較。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。單因素分析采用二元logistic回歸模型。診斷價值應(yīng)用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC） 曲線及曲線下面積（area under carve，AUC） 描述及比較，分析最佳截?cái)嘀导爸笜?biāo)的預(yù)測效能。P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床資料比較

2.1.1 性別、年齡及服藥時間：2組患者性別、年齡、服藥時間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見表1。

表1 存活組與死亡組性別、年齡及服藥時間比較Tab.1 Comparison of sex，age and duration of medication between survival group and death group

2.1.2 服藥劑量與尿液DQ濃度：存活組患者服藥劑量與尿液DQ濃度均低于與死亡組［20（10～80） mL vs 120（100～150） mL；（1.48±0.91） μg/L vs（3.00±1.18）μg/L］，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.01）。

結(jié)果還顯示，服藥劑量≤10 mL的21例患者經(jīng)治療后全部存活，存活率100%；＞100 mL的17例患者中，僅3例經(jīng)救治后存活，存活率17%。提示隨著服藥劑量的增加，死亡率逐漸增高，救治存活率明顯降低，見表2。本研究還發(fā)現(xiàn)，隨著尿液中DQ濃度的升高，患者的死亡率明顯增加，見表3。

表2 不同服藥劑量患者的預(yù)后比較Tab.2 Comparison of prognosis among patients exposed to different toxic doses

表3 不同尿液敵草快濃度中毒患者的最終預(yù)后比較Tab.3 The final prognosis of diquat poisoning among patients exposed to different urine diquat concentration

2.1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：存活組和死亡組患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、凝血酶原時間、D-二聚體、肌鈣蛋白Ⅰ、動脈氧分壓、動脈二氧化碳分壓、實(shí)際碳酸氫根、堿剩余、乳酸無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞ 0.05）。存活組患者的血清肌酐（serum creatinine，Scr）、尿素和谷草轉(zhuǎn)氨酶值低于死亡組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 存活組與死亡組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較［M（P25～P75）］Tab.4 Comparison of laboratory examination results between survival group and death group［M（P25-P75）］

2.1.4 SIRS評分、SOFA評分及APACHEⅡ評分：患者入院后依據(jù)生命體征與實(shí)驗(yàn)室結(jié)果進(jìn)行SIRS、SOFA、APACHEⅡ評分并比較。結(jié)果如表5所示，存活組SIRS評分和APACHEⅡ評分均低于死亡組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.01），但2組SOFA評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。

表5 存活組與死亡組SIRS評分、SOFA評分及APACHEⅡ評分比較Tab.5 Comparison of SIRS score，SOFA score，APACHEⅡ score between survival group and death group

2.2 急性DQ中毒死亡的獨(dú)立危險因素分析

為剔除混雜因素影響，將上述單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的各變量進(jìn)一步納入多元logistic回歸方程進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，服藥劑量、尿液DQ濃度、Scr值及APACHEⅡ評分是急性DQ中毒死亡的獨(dú)立危險因素，谷草轉(zhuǎn)氨酶值、SIRS評分未納入方程中，見表6。

表6 急性DQ中毒死亡的多因素logistic回歸分析Tab.6 Multivariate logistic regression analysis of death from acute diquat poisoning

2.3 ROC曲線分析

繪制ROC曲線并進(jìn)行分析，結(jié)果如表7、圖2所示，APACHEⅡ評分、Scr值、服藥劑量與尿液DQ濃度預(yù)測急性DQ中毒死亡的 ROC曲線下面積分別為0.879、0.804、0.877、0.853，APACHEⅡ評分預(yù)測 DQ中毒死亡的AUC最大，對預(yù)后的判斷優(yōu)于其他指標(biāo)。

表7 APACHEⅡ評分、血清肌酐值、服藥劑量、尿液DQ濃度的ROC曲線分析Tab.7 ROC curve analysis of APACHEⅡ score，Scr，toxic doses and urine diquat concentration

圖2 預(yù)測死亡的ROC曲線圖Fig.2 ROC curve for predicting death

3 討論

作為PQ的有效替代品，近年來DQ逐步廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中。研究［3］表明，DQ的利用率和藥效與PQ相當(dāng)，且比PQ更環(huán)保。DQ中毒病例在臨床工作中也越來越常見。目前，關(guān)于DQ中毒的流行病學(xué)、毒代動力學(xué)、臨床診治方面的相關(guān)報道［4］較少，缺乏相對大樣本數(shù)據(jù)的研究。大多數(shù)DQ中毒患者為故意攝入濃縮DQ液體制劑，導(dǎo)致肝、腎、心臟和胃腸道并發(fā)癥，進(jìn)而危及生命。另外，DQ也可通過接觸肺、眼或皮膚途徑產(chǎn)生毒性反應(yīng)。DQ在胃腸道的吸收較差（10%）［5］，且由于食物和腸道微生物可對DQ起降解作用，使胃腸道的吸收進(jìn)一步減少。DQ具有親水的特性，因此在肺部和皮膚的吸收比并不高［6］。目前的研究［7-8］認(rèn)為DQ的主要中毒機(jī)制與氧化還原反應(yīng)有關(guān)，即通過產(chǎn)生活性氧自由基和活性氮自由基，引起氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

DQ中毒起病急，且無特效解毒劑，第一時間準(zhǔn)確判斷患者的病情對于中毒的救治非常重要。本研究通過回顧性研究2015年至2020年在中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院就診的71例DQ患者的臨床資料，探討了中毒死亡的相關(guān)危險因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者服用中毒藥物劑量越多，尿中DQ濃度越高，預(yù)后越差。然而在實(shí)際臨床工作中，部分患者由于表述障礙，隱瞞病情或意識不清等原因，無法闡述確切的服藥劑量，因而單憑服藥劑量判斷患者病情及預(yù)后并不完全準(zhǔn)確。DQ中毒患者大多來自農(nóng)村，由于條件所限，通常難以檢測尿液DQ濃度，而且由于DQ中毒患者早期易伴有腎功能異常，發(fā)生排尿困難或無尿，導(dǎo)致延誤診治。

本研究中，首次將APACHEⅡ評分引入對DQ中毒患者預(yù)后判斷的分析。APACHEⅡ評分是目前臨床重癥監(jiān)護(hù)病房應(yīng)用最廣泛、最具權(quán)威的危重病情評價系統(tǒng)，對評估重癥患者的病情并預(yù)測其病死率有重要意義［9］。已有文獻(xiàn)［10］報道了APACHEⅡ評分對PQ中毒患者預(yù)后的臨床價值，但目前國內(nèi)尚無關(guān)于該評價系統(tǒng)用于DQ中毒患者的研究。本研究通過分析DQ中毒患者APACHEⅡ評分與預(yù)后的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)APACHEⅡ評分越高，患者的預(yù)后越差。另外，本研究通過對DQ中毒患者進(jìn)行SIRS評分與SOFA評分，發(fā)現(xiàn)生存組與死亡組DQ中毒患者的SIRS評分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜ 0.05），提示炎癥反應(yīng)重的患者預(yù)后差。而生存組與死亡組SOFA評分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能是由于DQ中毒患者大多于服藥后短時間內(nèi)來診，多器官衰竭尚未完全出現(xiàn)。

本研究還分析了DQ中毒患者的一般資料與生化指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)Scr、谷草轉(zhuǎn)氨酶的升高會顯著增加DQ中毒患者的死亡風(fēng)險。這是由于DQ中毒可致多器官功能損害，對腎臟及肝臟的損害尤為突出，這與DQ主要蓄積在腎臟及肝臟并從腎臟排泄有關(guān)［2］。DQ在腎臟主要蓄積于遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞和集合管［11］。DQ中毒可造成少尿、無尿、蛋白尿、血尿、膿尿、氮質(zhì)血癥、急性腎功能衰竭、急性腎小管壞死等腎臟損害。研究［12］發(fā)現(xiàn)，DQ分子在結(jié)構(gòu)上與強(qiáng)效腎毒素奧萊毒素相似，它對腎臟的損害可能與此有關(guān)。DQ中毒早期死亡患者多伴有腎功能異常，且腎損傷早于肺損傷出現(xiàn)。Scr值是目前急性腎損傷的重要檢測指標(biāo)之一［13］，可反映腎臟的損傷程度，推斷DQ中毒的嚴(yán)重程度。因而，早期檢測Scr值并根據(jù)結(jié)果保護(hù)腎功能尤為重要。DQ中毒對肝臟的損害［7］可能是由于DQ顯著增加了氧合谷胱甘肽的合成，并加劇其膽道排泄，產(chǎn)生氧化應(yīng)激，損傷肝細(xì)胞［14-15］。谷草轉(zhuǎn)氨酶是檢測急性肝損傷的重要指標(biāo)，血谷草轉(zhuǎn)氨酶水平和肝功能的損傷程度具有高度相關(guān)性。因此，入院后檢測血谷草轉(zhuǎn)氨酶值有助于判斷DQ中毒的嚴(yán)重程度及預(yù)后。

本研究為單中心回顧性分析，樣本量相對較少，尤其是死亡組病例數(shù)相對較少，可能導(dǎo)致一定的偏倚，今后需要進(jìn)行多中心及大樣本研究，以進(jìn)一步證實(shí)結(jié)論。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)APACHEⅡ評分、Scr值、尿液DQ濃度與服藥劑量是影響急性DQ中毒患者死亡的獨(dú)立危險因素。臨床工作中，應(yīng)在患者就診時盡早詢問病史，加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室檢查監(jiān)測，以最大程度減少危重并發(fā)癥及死亡的發(fā)生。