王卓楠，鄭安琪，高俊剛，李 陽，劉 翔，段小藝

（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院PET/CT室，陜西西安 710061）

前列腺癌（prostate cancer,PCa）在全球男性腫瘤死亡率中高居第二位，在我國的發(fā)病率及死亡率均呈逐年上升趨勢(shì)[1]。不僅如此，我國大多數(shù)PCa患者初診時(shí)已處于中晚期階段，發(fā)生了轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致我國PCa患者的總體預(yù)后較低[2]。針對(duì)轉(zhuǎn)移性PCa，以往治療主要采用雄激素阻斷治療為主的姑息性治療方式，但多數(shù)患者在治療后的2～3年會(huì)發(fā)展為去勢(shì)抵抗，如何提高轉(zhuǎn)移性PCa的療效一直是臨床亟待解決的問題[3]。研究表明，有限的轉(zhuǎn)移病灶和廣泛轉(zhuǎn)移之間存在明顯的生物學(xué)差異。寡轉(zhuǎn)移是指轉(zhuǎn)移灶數(shù)量小于等于5個(gè)，被認(rèn)為是腫瘤存在于局限性病灶與廣泛播散轉(zhuǎn)移之間的中間狀態(tài)，可以通過有效的治療手段，提高患者的生存率[4]。

靶向前列腺特異性膜抗原（prostate-specific membrane antigen,MA）PET/CT顯像技術(shù)的應(yīng)用使PCa轉(zhuǎn)移灶的檢出率明顯升高，即使是在血清前列腺特異抗原（prostate-specific antigen,PSA）水平較低的患者中，對(duì)于轉(zhuǎn)移灶的檢出率仍明顯高于傳統(tǒng)影像學(xué)檢查方法[5-6]?；诖?，本研究回顧性分析了PCa患者PSMA-PET/CT成像中SUVmax、血清PSA水平和病理Gleason評(píng)分在PCa原發(fā)灶、寡轉(zhuǎn)移和廣泛轉(zhuǎn)移人群間的差異，同時(shí)對(duì)寡轉(zhuǎn)移局部治療與根治術(shù)人群治療效果進(jìn)行比較，為PCa個(gè)體化治療提供幫助。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性納入自2019年3月至2020年10月在我院接受18F-PSMA-1007 PET/CT檢查且病理證實(shí)為PCa的患者：①未經(jīng)治療患者；②寡轉(zhuǎn)移行根治術(shù)治療(radical prostatectomy,RP)患者；③寡轉(zhuǎn)移內(nèi)分泌治療(androgen deprivation therapy,ADT)患者。所有患者影像資料齊全，同期收集患者Gleason評(píng)分指標(biāo)，行PET/CT檢查前1個(gè)月內(nèi)的PSA資料。此外，依據(jù)患者后續(xù)治療方式對(duì)②③兩組人群進(jìn)一步分為Ⅰ中-低危組（Gleason評(píng)分≤7分）和Ⅱ高危組（Gleason評(píng)分≥8分）。此研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（No.2019LSYZD-J1-H）。

1.2 PET/CT檢查方法

顯像劑18F-PSMA-1007由我院自行制備，所用設(shè)備為美國GE公司MINItrace小型回旋加速器及多功能合成模塊上，放化純＞99%，內(nèi)毒素及細(xì)菌學(xué)檢測(cè)均為陰性,符合放射性藥品使用要求。所用成像設(shè)備為荷蘭PHILIPS公司Gemini TF-64 PET/CT成像系統(tǒng)。

通過肘靜脈注射18F-PSMA-1007（3.7 MBq/kg），90 min后行全身PET/CT掃描，掃描范圍自顱頂至股骨中上段，采集7～10個(gè)床位，1.5 min/床位。通過CT對(duì)PET圖像進(jìn)行衰減校正，迭代法重建，在EBW工作站顯示MIP、PET、CT及融合圖像。

1.3 成像結(jié)果判讀

由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的PET/CT醫(yī)師共同對(duì)PET/CT成像結(jié)果進(jìn)行判讀。陽性病灶定義為前列腺局部核素?cái)z取明顯增高，通過手動(dòng)勾畫ROI，獲得病灶最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（maximum standardized uptake value,SUVmax）。同時(shí)對(duì)轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行判斷，根據(jù)美國和歐洲泌尿外科指南，轉(zhuǎn)移灶應(yīng)當(dāng)與原發(fā)灶的PET/CT顯像呈現(xiàn)類似的局部攝取增高或濃聚，小于等于5個(gè)轉(zhuǎn)移灶定義為寡轉(zhuǎn)移（圖1）。無法確定是否為轉(zhuǎn)移，通過骨掃描、磁共振或隨訪結(jié)果進(jìn)行復(fù)合驗(yàn)證。

圖1 PCa寡轉(zhuǎn)移患者PET/CT圖像Fig.1 PET/CT images of patients with oligometastatic prostate cancer

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

研究數(shù)據(jù) 以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，使用IBM SPSS 22.0，Medcalc 13.0軟件包及GraphPad Prism 8軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，連續(xù)數(shù)值行正態(tài)分布檢驗(yàn)。采用多組間單因素方差分析和事后檢驗(yàn)對(duì)PCa無轉(zhuǎn)移組、寡轉(zhuǎn)移組和廣泛轉(zhuǎn)移組的SUVmax、PSA和MTV、Gleason評(píng)分進(jìn)行組間比較。采用Spearman相關(guān)性分析檢驗(yàn)PCa原發(fā)灶SUVmax、血清PSA水平與Gleason評(píng)分的相關(guān)性。采用t檢驗(yàn)或Mann-Whitney檢驗(yàn)比較根治術(shù)組和內(nèi)分泌治療組tPSA水平和轉(zhuǎn)移灶SUVmax；檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 患者的一般資料

本研究共納入170例PCa患者，其中：①97例未經(jīng)治療（無轉(zhuǎn)移37例，寡轉(zhuǎn)移33例，廣泛轉(zhuǎn)移27例），年齡（72.66±9.61）歲；②28例寡轉(zhuǎn)移患者行PCa根治術(shù)，年齡（68.00±7.14）歲；③45例寡轉(zhuǎn)移行內(nèi)分泌治療，年齡（72.49±7.28）歲（表1）。未治療患者中，無轉(zhuǎn)移灶、寡轉(zhuǎn)移灶和廣泛轉(zhuǎn)移三組之間SUVmax、PSA和Gleason評(píng)分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨轉(zhuǎn)移灶數(shù)量增多，SUVmax、PSA水平及Gleason評(píng)分均呈上升趨勢(shì)（表2）。事后檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，無轉(zhuǎn)移組與寡轉(zhuǎn)移組相比，除Gleason評(píng)分之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外（P=0.043），PSA水平與SUVmax在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.098，P=0.172）；無轉(zhuǎn)移組與廣泛轉(zhuǎn)移組相比，SUVmax、PSA水平及Gleason評(píng)分差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.016,P＜0.001,P＜0.001）；寡轉(zhuǎn)移與廣泛轉(zhuǎn)移組相比，PSA水平及Gleason評(píng)分差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.041,P=0.002）。

表1 PCa不同轉(zhuǎn)移狀態(tài)的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征情況Tab.1 Demographic and clinical characteristics of the different metastatic status of PCa participants

表2 無轉(zhuǎn)移灶、寡轉(zhuǎn)移灶和廣泛轉(zhuǎn)移三組間的比較Tab.2 Comparison among nonemetastatic,oligometastatic and polymetastatic groups （±s)

表2 無轉(zhuǎn)移灶、寡轉(zhuǎn)移灶和廣泛轉(zhuǎn)移三組間的比較Tab.2 Comparison among nonemetastatic,oligometastatic and polymetastatic groups （±s)

SUVmax：最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值；PSA：血清前列腺特異抗原。

2.2 PCa原發(fā)灶SUVmax與PSA和Gleason評(píng)分的相關(guān)性

Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，原發(fā)癌灶SUVmax與原發(fā)灶Gleason評(píng)分和PSA之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002，r=0.315；P＜0.001，r=0.430）（圖2）。

圖2 SUVmax與Gleason評(píng)分及PSA的相關(guān)性Fig.2 Correlation of SUVmax with Gleason score and PSA

2.3 寡轉(zhuǎn)移根治術(shù)組與內(nèi)分泌治療組總體PSA及轉(zhuǎn)移灶SUVmax的差異

非參數(shù)檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示，兩組間PSA水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.017），轉(zhuǎn)移灶SUVmax在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.291）。根據(jù)Gleason評(píng)分，進(jìn)一步將患者分為中-低危組（Gleason評(píng)分≤7分，37例）和高危組（Gleason評(píng)分≥8分，36例），前列腺癌寡轉(zhuǎn)移根治術(shù)組與寡轉(zhuǎn)移內(nèi)分泌治療組PSA水平僅在中-低危組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.021）（圖3）。

圖3 PSA在不同惡性程度前列腺癌寡轉(zhuǎn)移根治術(shù)組、寡轉(zhuǎn)移內(nèi)分泌治療組的差異Fig.3 The difference of PSA in different malignant degrees of oligometastatic prostate cancer in radical prostatectomy group and androgen-deprivation group

3 討 論

前列腺癌寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)與臨床治療方案的確定密切相關(guān)，與其他腫瘤類似，對(duì)寡轉(zhuǎn)移的識(shí)別使得PCa局部或定向轉(zhuǎn)移治療成為可能。越來越多的證據(jù)表明，局部消融治療有限的轉(zhuǎn)移性病變，如立體定向放療、根治切除手術(shù)或局部熱消融，可能會(huì)縮短或推遲PCa系統(tǒng)性全身治療的使用，并可以進(jìn)一步延緩轉(zhuǎn)移進(jìn)展，從而提高總生存率[7]。

前列腺特異性膜抗原是一種Ⅱ型跨膜糖蛋白，主要在前列腺組織中表達(dá)，其表達(dá)與惡性程度和轉(zhuǎn)移性的增加密切相關(guān)[8]。PSMA容易穿透組織并隨實(shí)體瘤病變擴(kuò)散，其擴(kuò)散能力可以反映轉(zhuǎn)移的狀態(tài)[8-9]。先前的研究表明，PSMA-PET/CT優(yōu)于傳統(tǒng)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移檢測(cè)成像方法，并且與治療前PSA水平和Gleason評(píng)分相關(guān)[10]。本研究所用的新型靶向分子探針18F-PSMA-1007具有優(yōu)良的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特征和理化性質(zhì)，PET/CT成像靈敏度高、空間分辨率好，對(duì)于PCa原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶具有較高的檢出率，顯示出巨大的臨床應(yīng)用潛力[11]。

目前，關(guān)于18F-PSMA-1007 PET/CT在前列腺癌寡轉(zhuǎn)移研究中的應(yīng)用國內(nèi)外尚未見相關(guān)報(bào)道。本研究通過對(duì)PCa無轉(zhuǎn)移組、寡轉(zhuǎn)移組和廣泛轉(zhuǎn)移組原發(fā)灶SUVmax、Gleason評(píng)分、血清PSA水平的比較發(fā)現(xiàn)，三組患者以上指標(biāo)均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能有助于實(shí)現(xiàn)PCa不同轉(zhuǎn)移狀態(tài)的有效鑒別。同時(shí)，寡轉(zhuǎn)移組Gleason評(píng)分與無轉(zhuǎn)移組和廣泛轉(zhuǎn)移組之間上述指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示原發(fā)灶惡性程度可能會(huì)對(duì)轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)量及疾病發(fā)展產(chǎn)生影響。

既往有研究對(duì)654例根治性前列腺切除術(shù)后經(jīng)PET/CT診斷為淋巴結(jié)復(fù)發(fā)并行淋巴結(jié)清掃的患者分析發(fā)現(xiàn)，僅25%的患者在1年內(nèi)出現(xiàn)再次復(fù)發(fā)，不僅如此，91%的患者在PET掃描中陽性病灶小于4個(gè)，提示淋巴結(jié)清掃治療可能是寡轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的有效治療策略[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌寡轉(zhuǎn)移根治術(shù)組PSA水平明顯低于寡轉(zhuǎn)移內(nèi)分泌治療組。不僅如此，當(dāng)Gleason評(píng)分≤7分時(shí)，兩種治療方式的PSA水平亦存在上述差異，從而提示對(duì)于中-低危前列腺寡轉(zhuǎn)移癌患者，前列腺根治術(shù)可能是有效的治療方式。兩組人群轉(zhuǎn)移灶SUVmax差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能受到病灶位置、數(shù)量及惡性程度等因素影響。

本研究的主要不足之處在于病例數(shù)偏少，尤其是缺少縱向隨訪數(shù)據(jù)；此外，針對(duì)轉(zhuǎn)移灶的病理結(jié)果的缺乏，可能在一定程度上影響了結(jié)果的準(zhǔn)確性。在今后的研究中，我們將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量并對(duì)同一患者手術(shù)前后/治療前后PET/CT進(jìn)行縱向跟蹤，并納入患者的受教育程度、職業(yè)等流行病學(xué)內(nèi)容，以獲得更準(zhǔn)確的結(jié)果。

綜上所述，18F-PSMA-1007 PET/CT中SUVmax、血清PSA水平及Gleason評(píng)分有助于區(qū)分PCa不同轉(zhuǎn)移狀態(tài)，原發(fā)灶惡性程度也會(huì)影響PCa轉(zhuǎn)移的發(fā)生與轉(zhuǎn)移范圍。相較于內(nèi)分泌治療，PCa根治手術(shù)可能是寡轉(zhuǎn)移的有效治療策略，特別是針對(duì)病理中-低危人群，為臨床診療個(gè)體化提供幫助。