沈 聰，李運軒，鄭安琪，董偉璇，李 陽，段小藝

（西安交通大學第一附屬醫(yī)院PET/CT室，陜西西安 710061）

前列腺癌在男性惡性腫瘤中發(fā)病率全球排名第2位，約占所有惡性腫瘤的15%，多見于老年男性[1]。我國前列腺癌發(fā)病率位列男性惡性腫瘤的第6位，死亡率位列第10位，且有進一步上升趨勢[2]。對前列腺癌的精確評估是選擇治療方案的關(guān)鍵所在，影像學在其中發(fā)揮重要作用。

20世紀90年代就有研究發(fā)現(xiàn)，前列腺上皮細胞膜蛋白在前列腺癌及轉(zhuǎn)移灶中的表達明顯升高。針對該前列腺癌特異性膜抗原(prostate cancer specific membrane antigen,PSMA)的靶向PET/CT成像被證實在檢出前列腺原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶中比傳統(tǒng)影像學手段具有更高的靈敏度和特異度[3-5]。近年我院引入的新型分子探針18F-PSMA-1007合成效率高、穩(wěn)定性好、半衰期適宜、尿液清除率低、圖像空間分辨率好、信噪比高，更適合臨床推廣應(yīng)用[6-9]。

由于18F-PSMA-1007為新推出的顯像劑，其優(yōu)勢及應(yīng)用價值還需更多臨床研究證實?；诖?，本研究前瞻性收集我院因前列腺癌行根治性手術(shù)的患者，分析PET/CT成像結(jié)果與術(shù)后病理指標的相關(guān)性，評價18F-PSMA-1007 PET/CT對前列腺癌原發(fā)灶及鄰近組織浸潤范圍評估的診斷效能，為PET新型分子探針的臨床推廣應(yīng)用提供依據(jù)。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

連續(xù)收集2019年3月至2021年6月在西安交通大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科因懷疑或確診前列腺癌行18F-PSMA-1007 PET/CT全身成像的患者。納入標準：①經(jīng)前列腺穿刺或術(shù)后病理證實為前列腺癌，一般臨床資料完整；②檢查前未行內(nèi)分泌治療、電切手術(shù)、根治性手術(shù)、放化療等任何治療；③檢查后1周內(nèi)行根治性手術(shù)，取材完整，病理資料齊全，包括原發(fā)灶的大小、病理類型、Gleason評分以及是否浸潤包膜、雙側(cè)精囊腺、前列腺尖部或基底部切緣、上下尿道切緣、膀胱頸及遠端尿道切緣。排除標準：①PSMA檢查和根治性切除手術(shù)之間行輔助性化療、內(nèi)分泌治療（n=7）；②合并兩種以上原發(fā)性腫瘤患者（n=2）。病例的納入與排除見圖1，最終共納入研究對象51例，年齡54～88歲，中位年齡70歲。本研究已通過西安交通大學倫理委員會審查(批準號:2019LSYZD-J1-H),臨床注冊號為NCT 04521894。所有患者檢查前均簽署知情同意書。

1.2 18F-PSMA-1007 PET/CT成像

成像設(shè)備為荷蘭PHILIPS公司Gemini TF64 PET/CT掃描儀。18F-PSMA-1007由我院自行制備，在美國GE公司MINI trace小型回旋加速器及多功能合成模塊上合成，其放化純度＞99%，內(nèi)毒素及細菌學檢測均陰性，符合放射性藥品使用要求。

顯像前通過肘靜脈注射18F-PSMA-1007（3.7 MBq/kg），90 min后行全身PET/CT掃描，掃描范圍自顱頂至股骨中上段。CT掃描管電壓120 kV，自動毫安秒，矩陣512×512，重建層厚5 mm。PET采集7～10個床位，1.5 min/床位。通過CT對PET圖像進行衰減校正，迭代法重建。

1.3 圖像分析

在Extended Brilliance Workspace工作站顯示MIP、PET、CT及PET/CT融合圖像，由兩名高年資PET/CT診斷醫(yī)師采用雙盲法對圖像進行判讀，陽性病灶定義為前列腺及鄰近組織局灶性核素攝取增高。

1.3.1 前列腺癌原發(fā)灶的代謝參數(shù)的半自動測量使用EBW自帶的感興趣區(qū)（region of interest,ROI）定位工具，勾畫前原發(fā)灶40%最大標準化攝取值（maximal standardized uptake value,SUVmax）的ROI（圖2）。同時自動獲得該ROI的平均標準化攝取值（mean standardized uptake value,SUVmean）和腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume,MTV），將二者的乘積定義為腫瘤負荷（total lesion metabolic,TLM）。

1.3.2 腫瘤對周圍組織侵犯的判斷通過視覺判斷前列腺癌對周圍組織浸潤與否及浸潤程度，觀察范圍包括前列腺包膜、雙側(cè)精囊腺、膀胱及直腸（圖2、圖3）。借鑒盆腔磁共振對前列腺癌包膜侵犯的判斷標準[10]，若存在前列腺局部輪廓不規(guī)則或凸出、前列腺精囊角消失、直腸前列腺角閉塞、任一側(cè)精囊腺侵犯且局部核素攝取增高等腫瘤向包膜外擴散征象，則判斷為前列腺癌包膜受侵犯。

圖2 原發(fā)灶ROI的勾畫與測量以及腫瘤侵犯精囊腺示例Fig.2 Delineation and measurement of ROI of primary tumor and seminal vesicle gland

1.4 病理學指標

病理學指標：腫瘤的最大徑（單位：cm）、腫瘤累及前列腺的范圍（一側(cè)葉/雙側(cè)葉）、Gleason評分（6、7、8、9、10分）、腫瘤分級分組（1、2、3、4、5級）、包膜侵犯（有/無）、雙側(cè)精囊腺侵犯（有/無）、前列腺各個切緣侵犯（有/無）、膀胱頸及遠端尿道侵犯（有/無）。

根據(jù)新版WHO分類中的分級分組系統(tǒng)[11]，將前列腺癌原發(fā)灶分為5個級別。①1組：Gleason評分≤6分；②2組：Gleason評分3+4=7分；③3組：Gleason評 分4+3=7分；④4組：Gleason評分=8分；⑤5組：Gleason評分=9分或10分。

1.5 統(tǒng)計學分析

使用SPSS 22.0(IBM,New York，USA)進行數(shù)據(jù)分析，計量資料符合正態(tài)分布，使用平均數(shù)±標準差表示，不符合正態(tài)分布，使用中位數(shù)（P25～P75）表示。計數(shù)資料使用例數(shù)[（n%）]表示。使用Spearman相關(guān)系數(shù)評價PSMA PET/CT成像參數(shù)（SUVmax、SUVmean、TLM）與病理學評分（Gleason評分及分級分組）及PSA水平之間的相關(guān)性，以及MTV與病理學估算的腫瘤最大徑的相關(guān)性，r≥0.75為高度相關(guān)，0.45＜r＜0.75為中度相關(guān)，r≤0.45為低度相關(guān)。使用相關(guān)樣本的McNemar檢驗評估PET/CT的原發(fā)灶、前列腺包膜、雙側(cè)精囊腺及膀胱的侵犯與組織病理學發(fā)現(xiàn)之間的一致性，得到PSMA PET/CT的敏感性、特異性和準確性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

51例患者的年齡中位數(shù)為70歲。所有患者的前列腺腫瘤標志物、病理資料及PSMA PET/CT成像參數(shù)見表1。4例患者由于進行了治療后病理評估，無法得到原始的Gleason評分及分級分組。31例患者做了淋巴結(jié)清掃術(shù)，其中1例發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移，其余未見轉(zhuǎn)移。部分患者未進行前列腺包膜、尖部、基底部、上下尿道、膀胱頸及遠端切緣的侵犯與否的評估，見表1。

表1 研究對象的一般資料T ab.1 General information of the subjects

2.2 PET/CT成像參數(shù)與PSA水平及病理評分的相關(guān)性

SUVmax（r=0.671，P＜0.001）、SUVmean（r=0.660，P＜0.001）、TLM（r=0.642，P＜0.001）與PSA水 平 明 顯 正 相 關(guān)；SUVmax、SUVmean、TLM與Gleason評分均未見相關(guān)；僅SUVmean與腫瘤分級分組正相關(guān)（r=0.306，P=0.041，圖4）。

圖4 影像學代謝參數(shù)與PSA及病理評分的相關(guān)性Fig.4 Correlation of metabolic parameters with PSA and pathological scores

2.3 腫瘤原發(fā)灶的影像-病理對照

術(shù)后通過切片厚度估算的腫瘤最大徑與PSMA PET/CT結(jié)果中腫瘤代謝體積呈中等程度相關(guān)（r=0.479 2，P=0.002 7，圖5）。由McNemar檢驗可知，使用PSMA-PET/CT評估腫瘤對前列腺的侵犯范圍與病理學結(jié)果無統(tǒng)計學差異（χ2=0.900，P=0.343），檢測靈敏度、特異度、準確度分別為72.00%、88.46%、80.39%（表2）。使用PSMA PET/CT評估腫瘤對包膜的侵犯與病理學結(jié)果無統(tǒng)計學差異（χ2=0.050，P=0.823），靈敏度、特異度、準確度分別為64.71%、33.33%、52.94%（表3）。

表2 腫瘤累及前列腺一側(cè)或雙側(cè)葉的影像-病理對照Tab.2 Imaging-pathological comparison of the tumor involving one or both sides of the prostate

表3 腫瘤是否侵犯包膜的影像-病理對照Tab.3 Image-pathological comparison of whether the tumor invaded the capsule

圖5 病理測量腫瘤最大徑與腫瘤代謝體積的相關(guān)性Fig.5 Correlation between the tumor’s maximum diameter and metabolic volume

2.4 腫瘤對周圍臟器侵犯的影像-病理對照

PSMA PET/CT判斷腫瘤對雙側(cè)精囊腺侵犯的靈敏度、特異度、準確度分別為83.33%、84.61%、86.27%（表4）。進一步分析顯示，對精囊腺侵犯的單/雙側(cè)或左/右側(cè)的累及中，病理與PET/CT影像不完全一致。在10例病理與PET/CT均提示為有精囊腺侵犯的患者中，7例PET/CT與病理結(jié)果完全一致（其中4例左側(cè)精囊腺受侵，2例雙側(cè)精囊腺受侵，1例右側(cè)精囊腺受侵），2例病理提示雙側(cè)精囊腺侵犯，PET/CT提示單側(cè)精囊腺侵犯，1例病理提示左側(cè)精囊腺侵犯，PET/CT提示雙側(cè)精囊腺侵犯。6例病理未提示精囊腺侵犯，而PET/CT提示精囊腺侵犯。病理提示1例雙側(cè)精囊腺侵犯和1例右側(cè)精囊腺侵犯者，PET/CT顯示陰性。

PSMA PET/CT評估腫瘤對膀胱的侵犯與病理學結(jié)果間差異無統(tǒng)計學意義（χ2＜0.001，P=0.100），診斷靈敏度、特異度、準確度分別為25.00%、95.74%、90.19%（表4）。所有根治性切除術(shù)的前列腺癌患者PSMA-PET/CT未顯示直腸受侵。PSMA PET/CT評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異度、準確度分別為50.00%、100.00%、96.77%（表4）。

表4 腫瘤侵犯精囊腺、膀胱、區(qū)域淋巴結(jié)的影像-病理對照T ab.4 Imaging-pathological comparison of the tumor invading seminal vesicle gland,bladder,and regional lymph nodes

3 討 論

18F-PSMA-1007 PET/CT作為一種高靈敏度和特異性的分期手段，在前列腺癌初發(fā)初治的人群中具有廣闊的應(yīng)用前景。根據(jù)現(xiàn)行的歐洲前列腺癌指南，保留神經(jīng)手術(shù)的禁忌證是臨床分期＞cT 2c或cT 3，Gleason評分＞7分，但可以為低包膜外侵犯風險（T 1c，Gleason評分＜7分和PSA＜10 ng/mL）的患者提供保留神經(jīng)手術(shù)[12]。本研究前瞻性收集前列腺癌患者術(shù)前18F-PSMA-1007 PET/CT成像結(jié)果，并與術(shù)后病理學資料進行對比分析，證實了其在原發(fā)性腫瘤局部分期中具有重要價值，為臨床治療決策提供幫助。

本研究進一步證實，PET/CT半定量參數(shù)SUVmax、SUVmean、TLM與前列腺癌患者血清PSA水平呈正相關(guān)，與既往研究結(jié)果基本一致[13]；腫瘤最大徑與腫瘤負荷呈中等程度相關(guān)。但Gleason評分與SUVmax、SUVmean、TLM均未見相關(guān)，溫健男等[14]使用68Ga-PSMA-11 PET/CT顯像，發(fā)現(xiàn)全身腫瘤負荷與血清PSA呈正相關(guān),而與反映原發(fā)灶分化程度的Gleason評分不相關(guān)，與本研究的結(jié)果基本符合。VON KLOT等[15]將68Ga-PSMA-11 PET/CT成像結(jié)果與病理結(jié)果進行對照，發(fā)現(xiàn)腫瘤負荷與術(shù)前PSA和組織病理學上的腫瘤體積具有相關(guān)性，與本研究結(jié)果相近。

前列腺癌對包膜與鄰近組織的侵犯程度與手術(shù)方式的選擇密切相關(guān)，并且還是影響患者預后（局部復發(fā)或轉(zhuǎn)移）的重要因素[16]。國內(nèi)有研究顯示，68Ga-PSMA-11 PET/CT判斷前列腺癌累及前列腺單/雙側(cè)葉、侵犯包膜、侵犯精囊腺和發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準確度分別為60.0%、57.8%、75.6%、84.4%[17]。VON KLOT等[15]發(fā)現(xiàn)，單個前列腺葉腫瘤浸潤的敏感性、特異性分別為94.7%、75.0%，侵犯精囊腺的分別為75.0%、100.0%，包膜外侵犯的分別為90.0%、90.9%。本研究中使用新型分子探針18FPSMA-1007評估腫瘤對前列腺的單/雙側(cè)葉、包膜侵犯、精囊腺侵犯、膀胱侵犯的靈敏度分別為72.00%、64.71%、83.33%、25.00%，特異度分別為88.46%、33.33%、84.61%、95.74%，準確度分別為80.39%、52.94%、86.27%、90.19%，略低于既往研究結(jié)果。

本研究的不足之處在于病例數(shù)偏少，納入的患者多數(shù)分期較早，影響結(jié)果的準確性。下一步擬擴大樣本量，以期獲得更為準確的結(jié)論?？傊狙芯拷Y(jié)果提示，18F-PSMA-1007 PET/CT在前列腺癌局部浸潤和鄰近器官受侵的評價中具有較高的準確度，推薦臨床常規(guī)應(yīng)用。