李 偉 安樹才 王 磊 王智浩 李 玲

1 山東省青島市黃島區(qū)區(qū)立醫(yī)院普外科 266400； 2 青島大學(xué)附屬醫(yī)院甲狀腺外科

近年來，隨著人們健康意識的普及、高頻多普勒超聲及細(xì)針穿刺技術(shù)的進(jìn)步，甲狀腺乳頭狀癌(PTMC)的發(fā)病率逐年上升，盡管大多數(shù)甲狀腺乳頭狀癌預(yù)后良好，但仍有一部分甲狀腺癌侵襲性強(qiáng)，容易發(fā)生轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。多灶性甲狀腺乳頭狀癌占PTMC的20%～40%[1]，侵襲性更強(qiáng)，更容易發(fā)生頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。本文探討多灶性PTMC與單灶性PTMC的臨床病理特點(diǎn)，分析二者之間轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素的差異性，為多灶性PTMC的規(guī)范治療提供臨床資料。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選取2013年2月—2018年7月青島大學(xué)附屬醫(yī)院及青島市黃島區(qū)區(qū)立醫(yī)院收治366例PTMC患者為觀察對象。其中單灶性PTMC患者251例。多灶性PTMC患者115例，病灶位于左側(cè)15例，位于右側(cè)27例，峽部1例，雙側(cè)72例。本研究嚴(yán)格按照“CONSORT聲明”設(shè)計(jì)，取得醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)及患者或家屬的知情同意。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：初治患者，術(shù)后病理證實(shí)為甲狀腺乳頭狀癌，手術(shù)方式為腺葉切除加中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，或腺葉切除加中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃、側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他類型甲狀腺癌，合并其他惡性腫瘤，甲狀腺轉(zhuǎn)移癌，手術(shù)方式不符合，既往有放射治療史，甲狀腺癌合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，依從性差者。

1.3 方法 所有患者手術(shù)均由同組甲狀腺外科醫(yī)生團(tuán)隊(duì)完成，采用傳統(tǒng)低領(lǐng)式切口，單灶患者手術(shù)方式為甲狀腺患側(cè)腺葉切除術(shù)加患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。多灶患者采用甲狀腺全切除術(shù)加中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，根據(jù)術(shù)前彩色多普勒和術(shù)中中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況選擇性行功能性頸部淋巴結(jié)清掃。所有患者術(shù)后病理均證實(shí)為甲狀腺乳頭狀癌，統(tǒng)計(jì)單灶性PTMC和單灶性PTMC組中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)、側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)據(jù)，綜合年齡、性別、是否合并橋本甲狀腺炎、是否侵犯被膜等因素進(jìn)行分析，探討多灶性PTMC與單灶性PTMC轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)因素的差異性。

2 結(jié)果

2.1 基本資料比較 多灶性PTMC和單灶性PTMC患者在性別、年齡、是否合并橋本甲狀腺炎比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。115例多灶性PTMC患者，63例侵及被膜，約占54.8%，高于單灶性PTMC患者(35.9%，90/251)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 多灶性 PTMC患者與單灶性PTMC患者基本資料比較

2.2 多灶性PTMC與單灶性PTMC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比較115例多灶性甲狀腺乳頭狀癌患者中，70例發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(60.9%)，轉(zhuǎn)移率高于單灶性甲狀腺乳頭狀癌患者的36.3%(91/251)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=19.39，P<0.05)。115例多灶性甲狀腺乳頭狀癌患者中，22例發(fā)生側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(19.1%)，轉(zhuǎn)移率高于單灶性甲狀腺乳頭狀癌患者的7.6%(19/251)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.51，P<0.05)。

3 討論

近年來，甲狀腺癌發(fā)病率呈上升趨勢，是頭頸部最常見的惡性腫瘤之一。甲狀腺癌分化較好，惡性程度較低，絕大多數(shù)預(yù)后良好，然而多灶性和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移依然是甲狀腺癌重要的生物學(xué)特征，影響患者的預(yù)后。目前關(guān)于甲狀腺癌多灶的起源仍沒有明確結(jié)論，主要存在兩種說法。一種是單克隆起源學(xué)說[2]，認(rèn)為多發(fā)癌灶均來源于同一腫瘤細(xì)胞，原發(fā)癌通過腺體內(nèi)豐富的淋巴管網(wǎng)在腺體內(nèi)擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移，進(jìn)而形成多發(fā)病灶。第二種說法是近年來提出的異時(shí)獨(dú)立起源學(xué)說，該學(xué)說主要基于分子檢測技術(shù)的發(fā)展，認(rèn)為多發(fā)癌灶來源于不同的祖細(xì)胞，癌灶之間并沒有直接關(guān)系，目前的染色體、基因水平的深入研究也進(jìn)一步印證可能存在的異時(shí)獨(dú)立起源。相對于單灶PTMC，多灶性PTMC的惡性程度更高，侵襲性更強(qiáng)，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高[3]，有研究表明頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率約占60%，術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，預(yù)后不良。關(guān)于多灶性PTMC的手術(shù)方式依然存在爭議，美國ATA指南推薦全甲狀腺切除術(shù)，對于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，沒有轉(zhuǎn)移的是否清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)尚無定論。根據(jù)目前研究，國內(nèi)學(xué)者推薦常規(guī)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，根據(jù)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和腫瘤浸潤情況選擇是否行根治性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)[4]。

筆者前期研究發(fā)現(xiàn)，性別、年齡是單灶性甲狀腺乳頭狀癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本文發(fā)現(xiàn)，多灶性PTMC男女比例低于單灶性PTMC患者，二者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多灶性PTMC患者發(fā)病年齡大于單灶性PTMC患者，表明甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)癌變多見于年齡較大患者，可能與甲狀腺乳頭狀癌的惰性特點(diǎn)有關(guān)，隨著時(shí)間推移，多發(fā)結(jié)節(jié)的惡變風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加。因此對于年齡較大的甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)患者，要警惕多灶性甲狀腺癌的發(fā)生。然而本文結(jié)果顯示二者之間的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與單中心研究，樣本量小有關(guān)，期待多中心、大樣本資料的證實(shí)。

多灶性PTMC多見于雙側(cè)癌，有資料表明70%～88%[5]的患者發(fā)生于雙側(cè)，本文中發(fā)現(xiàn)病灶位于雙側(cè)甲狀腺者約占62.61%。橋本甲狀腺炎是一種常見的甲狀腺免疫性疾病，在橋本甲狀腺炎腺體組織中發(fā)現(xiàn)半乳糖凝集素3、CK19等與甲狀腺乳頭狀癌相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物，因此有些學(xué)者認(rèn)為橋本甲狀腺炎是甲狀腺乳頭狀癌的癌前病變。Konturek等[6]研究表明，多灶性是PTMC合并橋本甲狀腺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，多灶性PTMC更容易合并橋本甲狀腺炎。然而本研究中多灶性PTMC合并橋本甲狀腺炎的比例低于單灶性PTMC患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，期待更大樣本、多中心前瞻性研究加以證實(shí)。

本文發(fā)現(xiàn)，多灶性PTMC患者侵犯被膜的發(fā)生率明顯高于單灶性PTMC患者，差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明多灶性PTMC相對于單病灶具有局部浸潤性更強(qiáng)，更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。甲狀腺被膜外有豐富的淋巴管網(wǎng)，通過淋巴管引流至頸部不同區(qū)域的淋巴結(jié)，因而腫瘤細(xì)胞侵犯被膜，發(fā)生腺外浸潤，更容易通過淋巴管網(wǎng)發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，被膜侵犯是甲狀腺乳頭狀癌轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)是甲狀腺癌轉(zhuǎn)移的第一站淋巴結(jié)，Yin X等[8]研究報(bào)道，多灶性PTMC患者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為23.3%～58.5%，本文115例多灶性PTMC患者，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率60.9%，遠(yuǎn)高于單灶性PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的36.3%(P<0.05)。因此，對于多灶性PTMC患者，應(yīng)行全甲狀腺切除術(shù)及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。另外研究發(fā)現(xiàn)，多灶性PTMC患者側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于單灶性PTMC患者(P<0.05)，說明多灶性PTMC患者更容易發(fā)生側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這與國內(nèi)學(xué)者翟寶偉研究一致[9]。多灶性PTMC患者具有更高的中央?yún)^(qū)和側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也印證了多灶性PTMC存在單克隆起源和異時(shí)獨(dú)立起源，正是因?yàn)樵l(fā)腫瘤通過甲狀腺腺內(nèi)眾多淋巴管網(wǎng)，才可能在甲狀腺體內(nèi)播散轉(zhuǎn)移，同時(shí)通過淋巴管網(wǎng)擴(kuò)散到中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)和側(cè)頸淋巴結(jié)，導(dǎo)致頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率大大提高。

本文分析多灶性PTMC與單灶性PTMC的臨床病理特點(diǎn)，比較二者之間轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素的差異性，發(fā)現(xiàn)相對于單灶PTMC，多灶性PTMC更容易侵犯被膜、腺外浸潤，出現(xiàn)中央?yún)^(qū)及側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因而臨床工作中，對于多灶性PTMC患者應(yīng)采取甲狀腺全切除術(shù)及患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，術(shù)中中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)快速病理檢查，根據(jù)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目和腫瘤侵襲程度考慮行功能性頸部淋巴結(jié)清掃。由于本研究是單中心、回顧性研究，樣本量小，資料可能有所偏差，并且隨訪時(shí)間短，缺乏復(fù)發(fā)率、并發(fā)癥等相關(guān)資料分析，希望將來設(shè)計(jì)更大樣本，前瞻性研究以期獲得更加準(zhǔn)確的結(jié)論。