陳 倩綜述 李 艷審校

精神疾病的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)不斷上升，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界約有11%-18%的人患有精神疾病，包括重度抑郁癥(MDD)、精神分裂癥(SZ)和雙相情感障礙(BD)等。同時(shí)，很多流行病學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)精神疾病存在性別差異，這暗示了激素水平在精神疾病中的作用。雌激素在體內(nèi)外都曾被證實(shí)具有良好的抗炎作用。精神疾病患者大腦存在血腦屏障的損傷，通透性增加。當(dāng)血腦屏障受損時(shí)，某些類(lèi)固醇分子和炎癥因子可以自由進(jìn)入大腦，這些物質(zhì)的失衡將對(duì)神經(jīng)與認(rèn)知產(chǎn)生不同程度的影響。

1 抑郁癥的發(fā)病機(jī)制

抑郁癥是最常見(jiàn)的嚴(yán)重精神疾病之一，其病理生理過(guò)程與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[1]。抑郁癥的患病率與性別有關(guān)，女性抑郁患者的患病率是男性的2-3倍[2]。其發(fā)病機(jī)制主要包括單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生異常、下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)的調(diào)節(jié)障礙以及神經(jīng)元傳導(dǎo)異常、神經(jīng)炎癥的損害等[3]。其中神經(jīng)炎癥與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)，且在抑郁癥的多種病理機(jī)制中產(chǎn)生重要作用[4]，受到越來(lái)越多的關(guān)注。

1.1 神經(jīng)炎癥

小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦常駐免疫細(xì)胞，主要調(diào)節(jié)大腦發(fā)育、神經(jīng)元功能的維持以及損傷修復(fù)[5]。小膠質(zhì)細(xì)胞與外周免疫細(xì)胞有所不同，它們主要負(fù)責(zé)清除微生物、凋亡細(xì)胞異常突觸增生以及對(duì)中樞神經(jīng)有害的可溶性抗原[6]。小膠質(zhì)細(xì)胞作為大腦促炎因子的主要來(lái)源，是神經(jīng)炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)。研究證實(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)與功能改變會(huì)影響大腦發(fā)育和衰老，與精神疾病的神經(jīng)變性密切相關(guān)[7]。抑郁癥患者腦脊液中存在外周循環(huán)的炎性標(biāo)志物，如白介素-6(IL-6)、TNF-α和C-反應(yīng)蛋白(CRP)等[8]。正常情況下，外周免疫與中樞免疫有90%不相通,外周循環(huán)系統(tǒng)與中樞系統(tǒng)的互通機(jī)制主要與血腦屏障(BBB)有關(guān)[9]。星形膠質(zhì)細(xì)胞與BBB的完整性緊密相關(guān)，星形膠質(zhì)細(xì)胞活化后，谷氨酸生成減少，代謝性谷氨酸受體刺激胞內(nèi)鈣離子水平升高，最終導(dǎo)致BBB滲透性增加[10]。此外，外周循環(huán)中的細(xì)胞因子可以通過(guò)神經(jīng)纖維細(xì)胞因子受體傳入信號(hào)，誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞激活，釋放炎性因子[11]。

細(xì)胞表面受體對(duì)損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)或病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)的識(shí)別可激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，包括核因子kappa B(NF-κB)和絲裂原活化激酶(MAPK)[12, 13]。NACHT、LRR 和 PYD 結(jié)構(gòu)域蛋白 3(NLRP3)炎性小體是一組蛋白聚合物[14]主要在中樞小膠質(zhì)細(xì)胞和外周巨噬細(xì)胞表達(dá)。參與激活促半胱天冬酶-1(Casepase-1)，可將IL-1β和IL-18切割為成熟形式釋放進(jìn)入血液，高水平IL-1β具有興奮性毒性，改變突觸活性，并調(diào)節(jié)單胺能和谷氨酸能神經(jīng)突觸傳遞，進(jìn)而影響海馬認(rèn)知和記憶功能[15]。有研究證實(shí)抗抑郁藥物可通過(guò)抑制NLRP3和IL-1β信號(hào)發(fā)揮抗抑郁作用[16]。ATP與嘌呤能P2X7受體結(jié)合導(dǎo)致鉀外流而造成NLRP3炎性小體的激活[17],而P2X7受體編碼基因與抑郁癥的患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[18]。因此小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)P2X7-NLRP3炎性小體級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活導(dǎo)致的神經(jīng)炎癥是抑郁癥病理生理學(xué)中的關(guān)鍵生物學(xué)過(guò)程。

1.2 神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)

神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)是抑郁癥的重要發(fā)病機(jī)制[19]。抑郁癥患者血清素水平減低，抗抑郁藥的作用機(jī)制是使血清素的再攝取增加。研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者5-羥色胺(5-HT)代謝異常，它是由色氨酸羥化酶合成，還可以通過(guò)吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)和色氨酸2，3-雙加氧酶(TDO)分解，它們可以將色氨酸(TRY)代謝為犬尿氨酸(KYN)[20]。促炎細(xì)胞因子可以誘導(dǎo)低活性IDO為高活性IDO,表明了神經(jīng)炎癥與神經(jīng)遞質(zhì)之間互相作用[21]。炎癥反應(yīng)通過(guò)激活KYN途徑來(lái)影響精神疾病的生物學(xué)過(guò)程[22],體內(nèi)注射IFN-α可導(dǎo)致血液KYN/TRY的比值增加，KYN/TRY比值與抑郁癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)。有研究在接受免疫治療的患者體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了KYN通路的激活，而臨床研究也證實(shí)了KYN途徑被激活后，IDO與KMO均被促炎因子激活[23]。脂多糖(LPS)會(huì)促進(jìn)大腦內(nèi)IDO和KMO的神經(jīng)毒性,而體內(nèi)敲除KMO或IDO的小鼠不會(huì)被LPS誘導(dǎo)抑郁樣行為[24]。

1.3 HPA軸失調(diào)

HPA軸失調(diào)也是抑郁癥的病理生理過(guò)程的重要機(jī)制，HPA軸通過(guò)調(diào)節(jié)腎上腺或內(nèi)源性應(yīng)激源釋放糖皮質(zhì)激素，而糖皮質(zhì)激素影響認(rèn)知功能[25，26]。抑郁癥患者體內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平升高[27]。糖皮質(zhì)激素可以激活TLR信號(hào)通路并增加TLR家族重要成員TLR-2/TLR-4的表達(dá)[28]，在促炎細(xì)胞因子如TNF-α和IL家族的共同作用下，糖皮質(zhì)激素的促炎作用增強(qiáng)，這些促炎細(xì)胞因子與糖皮質(zhì)激素之間具有協(xié)同作用。此外，糖皮質(zhì)激素可以促進(jìn)P2Y2嘌呤能的表達(dá)[29]，ATP激活后促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌IL-6，造成體內(nèi)的炎癥反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素還可以促進(jìn)NLRP3炎性小體基因的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)NLRP3的合成，誘導(dǎo)體內(nèi)的炎性反應(yīng)和細(xì)胞因子的分泌[30]。由此來(lái)看，免疫系統(tǒng)所產(chǎn)生的各種介質(zhì)也可以調(diào)節(jié)HPA軸的活性，通過(guò)促進(jìn)HPA的激活，引發(fā)糖皮質(zhì)激素的釋放，形成一個(gè)正反饋現(xiàn)象。

2 雌激素在抑郁癥中的作用

2.1 雌激素的生物學(xué)作用

雌激素家族主要包括雌酮(E1)、雌二醇(E2)和雌三醇(E3)，是一種由苯環(huán)，酚羥基和酮基組成的類(lèi)固醇激素[31]。雌激素由卵巢、大腦、心臟和脂肪組織產(chǎn)生，而大腦中的雌激素主要分布在海馬體、杏仁核、海馬體、小腦和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中[32]。研究證實(shí)雌激素主要通過(guò)與雌激素受體結(jié)合后發(fā)揮一系列的生理作用[33]，其受體包括雌激素受體α(ERα)、雌激素受體β(ERβ)和蛋白質(zhì)偶聯(lián)受體GPR30等，這些受體主要在大腦海馬、下丘腦表達(dá)等，故雌激素對(duì)認(rèn)知影響極大。由于雌激素對(duì)情緒與認(rèn)知具有調(diào)節(jié)作用，故體內(nèi)雌激素水平的波動(dòng)是女性更易患上抑郁癥的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，尤其是女性患者被迫經(jīng)歷的低雌二醇階段[34]。此外，雌激素在細(xì)胞水平上具有多種作用[35]，包括基因組作用、與第二信使和G蛋白偶聯(lián)相互作用、鈣離子信號(hào)傳導(dǎo)作用。雌激素由于其良好的神經(jīng)保護(hù)活性，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中必不可少[36]，雌激素可通過(guò)與雌激素受體結(jié)合影響大腦神經(jīng)遞質(zhì)的釋放與再攝取，影響HPA軸以及抗炎作用等在抑郁癥中發(fā)揮主要作用。

2.2 雌激素受體對(duì)神經(jīng)炎癥的調(diào)節(jié)

雌激素主要通過(guò)雌激素受體(ERα/ERβ/GPR30)發(fā)揮基因組或非基因組作用，這三種雌激素受體在小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)均有表達(dá)[37]。研究發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)敲除ERα或ERβ[38]，再經(jīng)LPS誘導(dǎo)小鼠海馬發(fā)生神經(jīng)炎癥后，小鼠促炎細(xì)胞因子和趨化因子水平升高；而體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)在小膠質(zhì)細(xì)胞中使用這兩種受體進(jìn)行特異性激動(dòng)劑后，IL-1β、TNF-α和COX-2等促炎因子表達(dá)減低。ERα與ERβ對(duì)神經(jīng)炎癥的調(diào)節(jié)存在差異，在LPS誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥中，雌二醇主要通過(guò)ERα介導(dǎo)抗炎作用[39]，ERα對(duì)于抑制LPS刺激巨噬細(xì)胞中p65核異位是必需的[40]；ERβ選擇性激動(dòng)劑可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中CD3等炎癥基因的表達(dá)[41]，同時(shí)，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)ERβ可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖；ADIOL是一種選擇性ERβ配體，可以通過(guò)向AP-1依賴(lài)性基因啟動(dòng)子募集CtBP減少TLR4誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥[42]。GPR30位于質(zhì)膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，可以上調(diào)胞內(nèi)鈣離子，并激活cAMP和ERK1/2信號(hào)傳導(dǎo)[43]。GPR30激活后可通過(guò)p38和ERK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)降低小鼠促炎因子和趨化因子的表達(dá)，還可以改善缺血性損傷后的神經(jīng)損害[44]。以上研究結(jié)果均說(shuō)明了雌激素受體的表達(dá)差異造成了雌激素緩解神經(jīng)炎癥的差異性。

2.3 雌激素在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的作用

大量實(shí)驗(yàn)研究證據(jù)表明，雌二醇可以通過(guò)不同雌激素受體在小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)揮抗炎作用[45]。在星形膠質(zhì)細(xì)胞中，雌二醇和雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)可以通過(guò)激活PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)誘導(dǎo)TGF-β釋放[46]。在實(shí)驗(yàn)性多發(fā)性硬化癥模型中，雌二醇通過(guò)ERα受體下調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用；在體外模型中，雌二醇主要通過(guò)ERβ發(fā)揮抗炎作用[47]。雌二醇對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的抗炎作用主要由活化B細(xì)胞的NF-κB信號(hào)來(lái)調(diào)節(jié)傳導(dǎo)。此外，雌二醇不僅可以阻斷p65核易位，還通過(guò)ERα來(lái)抑制CCL2等細(xì)胞因子的NF-κB轉(zhuǎn)錄信號(hào)[48]。在過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的炎癥模型中，雌二醇減少了小膠質(zhì)細(xì)胞炎性因子的釋放；雌二醇還可以通過(guò)增加生長(zhǎng)因子(IGF-1)的釋放和減少鈣離子釋放來(lái)發(fā)揮抗炎作用[49]。研究發(fā)現(xiàn)雌二醇通過(guò)結(jié)合小膠質(zhì)細(xì)胞中的ERα，活化PI3K并抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而減少一氧化氮(NO)和活性氧(ROS)的產(chǎn)生，最終發(fā)揮抗炎作用[50]。以上證據(jù)表明雌激素主要是通過(guò)抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

2.4 雌激素在抑郁癥神經(jīng)炎癥中的作用機(jī)制

5-HT與神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)關(guān)系密切，研究表明雌激素可以通過(guò)增加5-HT的活性，進(jìn)而減少炎性因子的釋放[51]。雌激素水平波動(dòng)干擾γ-氨基丁酸對(duì)HPA軸的調(diào)節(jié)[52]。在卵巢切除的小鼠體內(nèi)，補(bǔ)充雌二醇激活了小鼠海馬IDO并抑制了海馬炎癥反應(yīng)，此外，還增加了5-HT水平，最終改善了小鼠的抑郁樣行為[53]。此外，研究表明雌激素還可以抑制雌激素缺乏小鼠體內(nèi)的NLRP3炎性小體激活[54]，并逆轉(zhuǎn)了卵巢切除導(dǎo)致的P2X7受體的增加，進(jìn)而緩解海馬神經(jīng)炎癥與抑郁樣行為，這些作用是ERβ依賴(lài)性的。以上研究都表明雌激素可以通過(guò)調(diào)節(jié)大腦海馬小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)進(jìn)而改變抑郁癥患者的抑郁樣行為。

3 總結(jié)和展望

神經(jīng)炎癥是抑郁癥較為重要的發(fā)病機(jī)制之一，而雌激素在抑郁癥患者的神經(jīng)調(diào)節(jié)過(guò)程中具有重要作用。但是雌激素如何在抑郁癥病理生理過(guò)程中發(fā)揮作用，目前尚無(wú)明確定論。本文僅綜述了雌激素在抑郁癥的神經(jīng)炎癥中發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的作用。此外，遺傳變異也被認(rèn)為可以通過(guò)性激素影響女性的抑郁癥患病率，雌激素及其受體具體如何通過(guò)影響5-羥色胺系統(tǒng)與神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)有待進(jìn)一步探討。

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