潘春涵，沈文榮，喬偉，李康，張秀明

原發(fā)性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，2020年，全球約有1 930萬新發(fā)癌癥病例和1 000萬癌癥死亡病例，其中新發(fā)肝癌病例約90.5萬，占4.7%，新發(fā)肝癌死亡病例83萬，占8.3%[1]；原發(fā)性肝癌中最常見的類型為肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)，約占85%～90%[2]；晚期肝細(xì)胞肝癌合并門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)的發(fā)生率約為44%～62.2%[3]。晚期HCC合并PVTT的患者如果不接受治療，其中位生存時間約為2.7～4.0個月。外科手術(shù)治療是患者獲得長期生存的重要手段，主要包括手術(shù)切除和肝移植術(shù)。手術(shù)切除仍是目前HCC外科手術(shù)治療的主要手段[4]。而對于晚期不可切除HCC，隨著影像和介入技術(shù)的改進(jìn)發(fā)展，CT灌注成像技術(shù)和經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)的運(yùn)用日趨成熟，前者對于診斷肝細(xì)胞肝癌的發(fā)展程度具有重要意義，相應(yīng)治療預(yù)后定量的評估也能有效地開展；后者則顯著提高了中晚期肝癌患者治療預(yù)后。研究顯示，肝切除術(shù)和TACE、化療、放療、免疫治療等局部及系統(tǒng)的聯(lián)合治療最有希望提高患者的生存率[5]。

1 PVTT概述

HCC是一種典型的富血供腫瘤，播散的主要途徑是門靜脈，即使小肝癌也常常合并門靜脈癌栓。臨床上，控制PVTT的進(jìn)展比控制肝臟腫瘤更為重要，因?yàn)殡S著PVTT的生長，門靜脈主干可能被阻塞。門靜脈主干完全或部分阻塞導(dǎo)致流向肝臟的血液減少，肝功能迅速惡化，漸漸發(fā)展為門靜脈高壓伴靜脈曲張，然后迅速發(fā)生肝內(nèi)和肝外轉(zhuǎn)移。根據(jù)肝門靜脈的解剖特征和肝癌的癌栓發(fā)展模式，國際上提出了一個統(tǒng)一的癌栓類型系統(tǒng)：Ⅰ型，癌栓位于門靜脈或以上節(jié)段分支(二級分支)；Ⅱ型，腫瘤血栓延伸至門靜脈左右(一級分支)；Ⅲ型，累及門靜脈主干；Ⅳ型，腸系膜上靜脈或下腔靜脈受侵，分型越高，患者的預(yù)后越差。分型系統(tǒng)的明確有助于評價肝癌合并PVTT患者的病情進(jìn)展，指導(dǎo)治療方式的選擇，并判斷預(yù)后[6]。

2 CT灌注成像在HCC及合并PVTT的診斷與判斷其預(yù)后的初步應(yīng)用

增強(qiáng)CT是通過靜脈注射含碘造影劑，通過血液循環(huán)輸送到組織，利用造影劑分子在血管內(nèi)、外間質(zhì)間的擴(kuò)散交換進(jìn)行成像。動態(tài)增強(qiáng)CT是目前篩查HCC的主要手段之一，但其檢出率在一定程度上受掃描時間影響。CT灌注成像不僅可以顯示組織內(nèi)部形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，同時可以評估腫瘤血液微循環(huán)狀態(tài)。CT灌注成像是在CT增強(qiáng)基礎(chǔ)上，采用專用的灌注軟件，生成動脈和門靜脈灌注定量圖，計(jì)算與血液微循環(huán)和組織灌注相關(guān)的參數(shù)：肝臟灌注(Perf)、組織血容量(BV)、肝臟灌注指數(shù)(HPI)、動脈灌注(AP)、門靜脈灌注(PP)、到達(dá)峰值時間(TTP)。HCC作為一種典型血管富集的實(shí)體腫瘤，其血管生成狀態(tài)與其惡性程度密切相關(guān)，對腫瘤病理分級、療效評估及預(yù)后判斷也有重要價值，因此術(shù)前診斷及評估腫瘤微循環(huán)至關(guān)重要。微血管密度(micro vessel density，MVD)是迄今評估腫瘤血管生成的常用檢查指標(biāo)，但其有創(chuàng)性、不可重復(fù)性及對穿刺活檢標(biāo)本的依賴性，限制了臨床廣泛應(yīng)用；而有關(guān)研究表明，CT灌注成像各灌注參數(shù)值與MVD具有高度相關(guān)性[7]，可利用CT灌注成像的特點(diǎn)來判斷HCC發(fā)展的程度。

在診斷HCC及判其發(fā)展程度的基礎(chǔ)上，我們需要將晚期合并PVTT的患者與肝硬化患者常發(fā)生的門靜脈血栓(thrombus in portal vein，PVT)區(qū)分開來，這對HCC的治療選擇和預(yù)后具有重要意義。病理分析是診斷PVTT的金標(biāo)準(zhǔn)，但PVTT獲得病理相對較為困難，所以臨床診斷主要依靠CT掃描和磁共振成像，肝臟成像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(LI-RADS)規(guī)范了HCC高?；颊叱上駲z查的解釋、報告和數(shù)據(jù)收集[8]。CT灌注成像定量分析可以獲得與病灶相關(guān)動脈新血管生成信息，利用CT灌注成像可鑒別PVTT及PVT，血栓內(nèi)無動脈血液供應(yīng)，相關(guān)參數(shù)應(yīng)低于癌栓[9]。

對于晚期HCC不同治療方式預(yù)后的評估判斷，CT灌注成像也有著獨(dú)特的優(yōu)勢。為了探討CT灌注成像在使用索拉非尼的晚期HCC患者相關(guān)血流動力學(xué)變化定量評估的應(yīng)用可行性，Ippolito等[10]對22例晚期HCC患者在給藥前和給藥后2個月分別行灌注CT檢查，利用灌注軟件生成動脈和門靜脈灌注定量圖，計(jì)算肝臟靶病灶的灌注參數(shù)如肝臟灌注(HP)、峰值時間(TTP)、血容量(BV)、動脈灌注(AP)、肝臟灌注指數(shù)(HPI)，結(jié)論證明CT灌注成像技術(shù)可應(yīng)用于HCC抗血管生成治療相關(guān)變化的定量評估。

Ippolito等[11]的研究結(jié)果與之前相關(guān)研究一致，即通過測量灌注參數(shù)的變化及其與存活殘余組織存在的關(guān)系，可以用來評估腫瘤對不同治療(TACE和抗血管生成藥物)的反應(yīng)。Chen等[12]通過對39例HCC患者行TACE術(shù)前1天及TACE后4周CT灌注檢查，實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)在療效分布時參考，采用wilcox-signed rank檢驗(yàn)比較不同反應(yīng)組TACE前后CT灌注參數(shù)的差異，評價了TACE前后灌注參數(shù)的變化，發(fā)現(xiàn)病灶進(jìn)展的患者治療后灌注參數(shù)特別是肝動脈灌注量(hepatic arterial perfusion，HAP)和肝動脈血流(hepatic arterial flow，HAF)增加，這反映了HCC病灶內(nèi)血管新生和MVD增加。

因此，CT灌注成像可用于評價TACE治療后的灌注變化，HCC治療后灌注參數(shù)的變化與不同的治療效果相關(guān)。CT灌注成像有可能在癌癥患者的治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用，特別是作為生物標(biāo)志物監(jiān)測抗血管生成藥物的反應(yīng)，并通過評估灌注變化來評估治療反應(yīng)。

3 肝細(xì)胞肝癌的治療

3.1 外科手術(shù) 外科手術(shù)切除是治療肝癌的主要治療方法，也是最有可能治愈的手段[13]。然而，在西方國家的BCLC分期系統(tǒng)中，PVTT的存在，無論程度如何，都被視為手術(shù)禁忌[14]。手術(shù)切除只是一種潛在的治療HCC合并PVTT的手段，僅可為特定經(jīng)過挑選的HCC合并PVTT患者帶來可接受的結(jié)果。手術(shù)切除指征包括：①全科及醫(yī)療條件良好；②肝功能屬于Child-Pugh A級；③肝細(xì)胞肝癌局限于半肝，無肝外轉(zhuǎn)移；④PVTT分類屬于I類或Ⅱ類；⑤PVTT可切除或與肝切除術(shù)一起切除；對于Ⅲ型PVTT患者，應(yīng)謹(jǐn)慎選擇手術(shù)切除，而Ⅳ型PVTT患者可能因預(yù)后較差而被認(rèn)為不適合手術(shù)切除；在Child-Pugh B級患者中，手術(shù)切除只應(yīng)在非常謹(jǐn)慎的情況下考慮；而Child-Pugh C級患者，任何類型的PVTT均禁止手術(shù)切除。即使?jié)M足手術(shù)切除指征，肝癌是否達(dá)到根治對患者的預(yù)后也極為重要。術(shù)中及術(shù)后兩個指標(biāo)，是目前臨床上判斷肝癌切除是否根治的指標(biāo)，術(shù)中根治的判斷標(biāo)準(zhǔn)有：①肝靜脈、門靜脈、膽管及下腔靜脈等未見癌栓；②腹腔探查無轉(zhuǎn)移、無器官受侵；③肝切緣距離腫瘤邊緣>1 cm病理確認(rèn)冰凍肝斷面切片切緣無肝癌細(xì)胞或組織殘留。術(shù)后通過定期的影像學(xué)及血清學(xué)檢查，來判斷病情，主要評判的標(biāo)準(zhǔn)包括：①超聲、CT、MRI檢查在術(shù)后兩個月的隨訪中未發(fā)現(xiàn)殘留病灶；②術(shù)后2個月血清甲胎蛋白(AFP)水平降至正常范圍內(nèi)，并且血清AFP下降速度與手術(shù)切除的徹底性相關(guān)[15]。但是，即使達(dá)到了根治術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)，切除術(shù)后的長期預(yù)后仍然不能令人滿意，手術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)60%～70%[16]。

3.2 TACE TACE是通過栓塞肝動脈，切斷肝癌的血供，使腫瘤缺血、缺氧，抑制腫瘤生長，或使腫瘤達(dá)到壞死，在栓塞劑中混入化療藥，可以加強(qiáng)對腫瘤的治療作用，現(xiàn)已廣泛運(yùn)用于晚期肝癌的治療、術(shù)前縮小病灶及外科術(shù)后復(fù)發(fā)。另一方面，乏氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1a)及血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)也會因?yàn)槟[瘤缺血缺氧而增加表達(dá)，增加腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的概率。應(yīng)用了聚乙烯醇顆粒、納米粒子、藥物緩釋微球等新型栓塞劑和經(jīng)導(dǎo)管化療灌注術(shù)、介入性溫?zé)岑煼ǖ刃路椒╗17]，可以一定程度上通過替代傳統(tǒng)的栓塞劑碘油的混合乳劑降低復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的概率，在TACE治療基礎(chǔ)上聯(lián)合其他內(nèi)外科的綜合治療模式逐漸走向成熟[18]。

3.3 靶向治療 索拉菲尼(Sorafenib)是一種口服小分子多激酶抑制劑，具有良好的抗腫瘤活性，是被批準(zhǔn)為首先用于治療原發(fā)性肝癌合并PVTT患者的靶向藥物[19-20]。索拉菲尼也是首個在隨機(jī)試驗(yàn)中證實(shí)對不可切除的肝癌患者有生存益處的全身療法藥物，并已獲得FDA批準(zhǔn)[21]。Irtan等[22]報道2例局部晚期肝癌合并PVTT患者分別接受Sorafenib治療10個月和12個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)主要腫瘤體積減小，PVTT消失，AFP正?；?，可進(jìn)行根治性手術(shù)切除。一項(xiàng)STAH Ⅲ期試驗(yàn)顯示，與Sorafenib單獨(dú)治療相比，Sorafenib聯(lián)合TACE治療肝細(xì)胞癌合并PVTT患者的總生存期(overall survival,OS)趨于延長[23]。Sorafenib常見的不良反應(yīng)有手足皮膚反應(yīng)和胃腸道紊亂[24]。雖然肝損傷偶有發(fā)生，但是一旦發(fā)生將導(dǎo)致嚴(yán)重的后果[25]。樂伐替尼(Lenvatinib)是一種新型的抗血管生成多激酶抑制劑，在一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期非劣效性試驗(yàn)的基礎(chǔ)上顯示了其對晚期HCC的抗腫瘤活性，且在OS方面，Lenvatinib不低于Sorafenib，所以可將其視為一種潛在的新型治療晚期肝癌的靶向藥物。除了Sorafenib和Lenvatinib這兩種一線治療藥物，已有幾種靶向藥物被研究并應(yīng)用于HCC合并PVTT患者的臨床二線治療，如瑞戈菲尼(Regorafenib)、卡博替尼膠囊(Cabozantinib)[26]。事實(shí)上，很少有肝癌患者(<10%)被治愈。因此，大多數(shù)患者最終發(fā)展為晚期HCC，此時只有系統(tǒng)治療才能有效延緩疾病的自然病程；然而，使用有效的多激酶抑制劑后，這些患者的中位OS約1年?；谟邢Ｍ脑缙跀?shù)據(jù)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑現(xiàn)在正進(jìn)入HCC的臨床實(shí)踐。新的Ⅲ期研究有望證明這些藥物在前線治療中能帶來更有希望的結(jié)果。類似地，分子靶向療法和免疫療法的結(jié)合正在成為增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對肝癌衍生新抗原反應(yīng)的工具。新藥物的開發(fā)正在推進(jìn)，尋找預(yù)測免疫治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物將是未來研究的重點(diǎn)[27]。

3.4 放療 過去由于肝臟對于輻射的耐受性較差，放療應(yīng)用于HCC合并PVTT的患者，會引起延遲毒性反應(yīng)，因此并不是一種可行的治療方案[28]。精準(zhǔn)放療技術(shù)的迅速發(fā)展和放射性同位素的運(yùn)用，為不可切除的HCC患者提供了能殺傷腫瘤劑量的放療的方法，同時能避免損傷關(guān)鍵的正常組織。一些前瞻性和回顧性研究已經(jīng)將放療應(yīng)用于HCC治療，表明放療可以改善預(yù)后，特別是在PVTT患者中[29-31]。①體外放射治療：先進(jìn)的外照射技術(shù)可以在不損傷鄰近正常肝臟的情況下對靶區(qū)提供更高的照射劑量，包括三維適形放療(3D-CRT)、調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)、立體定向體部放療(SBRT)和質(zhì)子束放療。Yu等[32]探討了體外放療在HCC伴PVTT患者中的作用，結(jié)果顯示客觀有效率為40%～60%，有應(yīng)答者平均生存時間為15～20個月。Wei等[33]進(jìn)行了一項(xiàng)開放標(biāo)簽的隨機(jī)對照研究，以評估新輔助3D-CRT對肝切除術(shù)后合并PVTT的HCC患者的療效，結(jié)果顯示，新輔助3DCRT組1年和2年的OS率明顯優(yōu)于單純手術(shù)組(75.2%vs.43.1%，27.4%vs.9.4%，P<0.001)。由于肝臟對輻射的高度敏感性，最佳的輻射劑量需要進(jìn)一步的前瞻性研究來確定。②體內(nèi)放射治療：碘125粒子植入是一種體內(nèi)治療方法，已廣泛應(yīng)用于HCC合并PVTT患者，治療效果良好。臨床上，碘125粒子植入常與TACE或門靜脈支架聯(lián)合應(yīng)用[34]。一項(xiàng)回顧性研究顯示，在HCC肝合并PVTT患者中，碘125粒子血管內(nèi)植入聯(lián)合支架置入、TACE和Sorafenib可能比TACE+Sorafenib提供更好的OS和PFS[35]。此外，釔-90經(jīng)動脈放射栓塞術(shù)是一種將微栓塞術(shù)和放療成功結(jié)合的特殊治療方法，反應(yīng)率在50%～75%，且平均生存期約為10個月[36]。體內(nèi)放療可能更有效，但也更具侵入性。精準(zhǔn)化的放療將在肝癌治療中起到關(guān)鍵作用。

3.5 免疫治療 腫瘤免疫治療的目的，是使人體的免疫系統(tǒng)得到激活，從而讓腫瘤細(xì)胞及腫瘤組織被自生免疫功能殺滅，其具體機(jī)制主要包括補(bǔ)充、刺激體內(nèi)天然生物反應(yīng)修飾物，使機(jī)體平衡得以調(diào)整，主要依靠分子治療、細(xì)胞治療及免疫抑制劑治療。這與以往常規(guī)的手術(shù)、化療、放療及介入治療不同，免疫治療的靶點(diǎn)是自身免疫系統(tǒng)。常見的免疫治療因子涵蓋干擾素、TNF、IL和轉(zhuǎn)移因子。現(xiàn)如今在臨床上，常運(yùn)用免疫治療聯(lián)合Sorafenib/抗血管內(nèi)皮生長因子療法，一線治療中顯示出其優(yōu)越性，有效地降低轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)率。PD-1/PD-L1(靶向細(xì)胞程序性死亡/程序性死亡配體)的發(fā)現(xiàn)是免疫抑制治療的里程碑，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于肝細(xì)胞肝癌在內(nèi)的惡性腫瘤治療[37]。其作用機(jī)制是針對PD-1或PD-L1靶點(diǎn)設(shè)計(jì)抗體來阻止靶點(diǎn)的識別過程，恢復(fù)T淋巴細(xì)胞對肝癌細(xì)胞的殺傷功能[38]。免疫治療是腫瘤治療的生力軍，而治療的優(yōu)化離不開跨學(xué)科及多模式治療的策略。

3.6 基因治療 HCC的產(chǎn)生與發(fā)展，與癌基因、抑癌基因、細(xì)胞凋亡基因和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因密切相關(guān)。針對HCC相關(guān)的癌基因(ras、c-myc、c-erbB2和bcl-2)、抑癌基因(p16、p53和Rb)、細(xì)胞凋亡基因和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因，目前熱點(diǎn)療法包括自殺基因治療、癌基因與抑癌基因治療、反義核酸治療及聯(lián)合基因療法。miRNA是人體內(nèi)由內(nèi)源基因表達(dá)的非編碼單鏈RNA分子，可參與轉(zhuǎn)錄后基因的表達(dá)調(diào)控。研究顯示，miRNA的異常表達(dá)與包括HCC在內(nèi)的多種惡性腫瘤基因的表達(dá)密切相關(guān)[39]。因此，異常表達(dá)的miRNA可作為治療靶點(diǎn)，通過基因敲除可使其相關(guān)表達(dá)的腫瘤細(xì)胞死亡。Hu等[40]和Li等[41]將合成的超分子復(fù)合物與某些 miRNA腫瘤抑制因子縮合來增強(qiáng)抗HCC細(xì)胞作用，miRNA與其靶點(diǎn)構(gòu)成的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在HCC發(fā)展中的作用也在進(jìn)一步的研究中被揭示出來，這為HCC的綜合治療拓寬了視野。

4 結(jié)論及展望

HCC合并PVTT具有肝內(nèi)播散、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、術(shù)后復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差的特點(diǎn)，在臨床上是一個極具挑戰(zhàn)性的問題。利用CT灌注成像，HCC的發(fā)展程度分級、PVTT的診斷及鑒別診斷、各種治療后預(yù)后的定量評估判斷將變得實(shí)際可行。HCC合并PVTT的手術(shù)切除率低，預(yù)后差，目前還沒有特別有效的治療方法。如果腫瘤可切除且殘存的肝功能足夠，治療策略應(yīng)是肝切除術(shù)，并且PVTT切除應(yīng)當(dāng)作為首選。如果腫瘤不能切除，TACE(特別是超選擇性TACE)是首選的姑息治療，其他區(qū)域介入治療和(或)放療可顯著提高療效。分子靶向藥物的研究、開發(fā)和臨床應(yīng)用為PVTT治療晚期HCC帶來了希望。根據(jù)患者病情，進(jìn)行癌栓分型，制定跨學(xué)科、多模式的綜合治療策略，延長生存時間，提高生存質(zhì)量。在未來，需要更大規(guī)模的隨機(jī)試驗(yàn)來開發(fā)更好的治療策略來管理肝癌患者的PVTT[42]。

隨著影像及能譜技術(shù)的逐步發(fā)展，我們希望能夠運(yùn)用CT灌注成像加上能譜成像等前沿技術(shù)，通過碘密度值、有效原子序數(shù)圖及能譜曲線等參數(shù)，去定量分析PVTT的動靜脈血流供應(yīng)比例，這樣能夠使指標(biāo)量化，更加精細(xì)化地制訂晚期HCC合并PVTT的治療策略;治療過程中利用灌注等定量參數(shù)從功能學(xué)的角度，更早更精確地反應(yīng)選用的治療方法是否有效，有利于整合系統(tǒng)的治療方法。精準(zhǔn)、高效、個性化的治療方案將會極大改善晚期HCC合并PVTT的預(yù)后。