蔣松松，陳剛

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)是多種癌基因突變或抑癌基因失活、累積導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定的結(jié)果。基因組不穩(wěn)定主要有微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(high microsatellite instability,MSI-H，15%)和染色體不穩(wěn)定(85%)兩種途徑。MSI-H發(fā)生的原因有兩種：①錯(cuò)配修復(fù)基因MLH1、MSH2、MSH6或PMS2發(fā)生胚系突變，即林奇綜合征(lynch syndrome，LS)，屬遺傳性疾病，約占3%～5%；②MLH1基因啟動(dòng)子超甲基化，散發(fā)的MSI-H結(jié)直腸癌幾乎都屬于這種情況，約占12%～15%[1]。

MSI-H表型最早在遺傳性結(jié)直腸癌中被發(fā)現(xiàn)，后來(lái)發(fā)現(xiàn)MSI-H腫瘤可發(fā)生于多個(gè)部位，MSI-H是泛癌種腫瘤標(biāo)志物，在結(jié)直腸癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、小腸腺癌、卵巢癌、肝膽腫瘤等中都有不可忽視的發(fā)生率。

國(guó)內(nèi)每年新增的MSI-H腫瘤患者數(shù)量高達(dá)32.4萬(wàn)例，平均每天新增888例。以MSI-H作為區(qū)分腫瘤類型的生物標(biāo)志物，能找出數(shù)量龐大的同類型患者；這些患者通常具有相似的臨床病理、分子病理特征，可以幫助醫(yī)生制定、優(yōu)化針對(duì)MSI-H型腫瘤患者的完整治療方案[2]。2017年美國(guó)食品與藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)程序性死亡受體1(PD-1)單抗-帕博利珠單抗(Pembrolizumab，商品名：Keytruda，K藥)用于治療錯(cuò)配修復(fù)基因功能缺陷(mismatch repair deficiency，dMMR)/MSI-H型不可切除或轉(zhuǎn)移性經(jīng)治的實(shí)體瘤患者。這是全球首個(gè)直接根據(jù)生物標(biāo)志物劃定適應(yīng)證的“不看部位看標(biāo)志物”的泛癌種抗腫瘤藥物。

1 概述

微衛(wèi)星(microsatellite，MS)是指分布在人類基因組中的短串聯(lián)重復(fù)序列(1～6個(gè)或更多核苷酸，重復(fù)10～60次)，約占人類基因的10%。因其核心單元重復(fù)次數(shù)差異，在人群中表現(xiàn)出高度多態(tài)性；微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability，MSI)是微衛(wèi)星序列的長(zhǎng)度因重復(fù)單位的插入或缺失而改變，進(jìn)而形成新的微衛(wèi)星等位基因的現(xiàn)象，是腫瘤第5種突變類型，常因dMMR引起；MMR基因可維持基因組的穩(wěn)定性，降低自發(fā)性突變。MSI本質(zhì)上是微衛(wèi)星位點(diǎn)的長(zhǎng)度改變，是MMR基因缺陷的主要分子表現(xiàn)[3]。

1993年，3個(gè)實(shí)驗(yàn)室同時(shí)發(fā)現(xiàn)的“MSI”現(xiàn)象，并證實(shí)這是由于DNA dMMR所引起。當(dāng)時(shí)學(xué)術(shù)界對(duì)MSI并沒(méi)有明確的界定標(biāo)準(zhǔn)，人們會(huì)用任何他們感興趣的位點(diǎn)對(duì)腫瘤樣本進(jìn)行MSI檢測(cè)，因此結(jié)果也比較混亂。1997年美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(National Cancer Institute，NCI)主辦的第一次MSI研討會(huì)在馬里蘭州的貝塞斯達(dá)(Bethesda)舉行，首次給出了MSI的標(biāo)準(zhǔn)化定義：“與正常組織相比，腫瘤組織微衛(wèi)星位點(diǎn)中重復(fù)單元的插入或刪除導(dǎo)致的長(zhǎng)度變化”。并推薦了一組MSI檢測(cè)基因組合(2B3D Panel)，即后來(lái)為大家熟知的Bethesda Panel(或NCI Panel)。

目前已發(fā)現(xiàn)人類的MMR系統(tǒng)含有9種錯(cuò)配修復(fù)基因，其中主要是MLH1、MSH2、MSH6和PMS2這4種，又以MLH1和MSH2功能最為重要；MMR系統(tǒng)一旦出現(xiàn)問(wèn)題，基因在復(fù)制過(guò)程中產(chǎn)生的錯(cuò)誤會(huì)不斷累積，這些錯(cuò)誤往往就是癌癥產(chǎn)生的元兇。產(chǎn)生MSI的主要原因就是MMR系統(tǒng)錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷[4]。

2 MSI的檢測(cè)

2021年結(jié)直腸癌分子標(biāo)志物臨床檢測(cè)中國(guó)專家共識(shí)中指出，MSI檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)是聚合酶鏈反應(yīng)+毛細(xì)管電泳(PCR+CE)。推薦采用2B3D 的NCI Panel，檢測(cè)5個(gè)位點(diǎn)(BAT-25、BAT-26、D5S346、D2S123、D17S250)。有兩個(gè)及以上位點(diǎn)不穩(wěn)定則定義為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MIS-H)，一個(gè)位點(diǎn)不穩(wěn)定為微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定(MSI-L)，沒(méi)有位點(diǎn)不穩(wěn)定為微衛(wèi)星穩(wěn)定(microsatellite stability，MSS)[5]。

二代測(cè)序(next generation sequencing，NGS)是近年來(lái)出現(xiàn)的先進(jìn)檢測(cè)方法，優(yōu)點(diǎn)是通量大，靈敏度高，采用NGS Panel一次性可檢測(cè)上千個(gè)位點(diǎn)。但NGS生信分析更為復(fù)雜，進(jìn)入臨床還需要更多的數(shù)據(jù)積累和驗(yàn)證。

dMMR的臨床意義等同于MSI-H，主要通過(guò)免疫組織化學(xué)方法(IHC)檢測(cè)4種MMR蛋白(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)的表達(dá)水平，明確是否存在MMR功能缺陷(dMMR)[6]。但在某些病例中并不能同時(shí)檢測(cè)到dMMR和MSI-H。例如，MSH6突變導(dǎo)致的dMMR引起MSI-H概率較低，可能達(dá)不到診斷MSI-H的標(biāo)準(zhǔn)；而MSI-H陽(yáng)性的腫瘤偶爾也來(lái)自于迄今未發(fā)現(xiàn)的MMR通路蛋白。雖然二者檢測(cè)一致率很高，臨床上也經(jīng)?；鞛橐徽劊⒉荒軇澋忍?hào)。

所以目前根據(jù)指南建議臨床上MMR蛋白與MSI應(yīng)共同檢測(cè)，以提高診斷準(zhǔn)確率，但是因檢測(cè)的MMR通路蛋白少、檢測(cè)位點(diǎn)少，仍然會(huì)存在漏診；但隨著NGS的逐步開(kāi)展，經(jīng)過(guò)更多的數(shù)據(jù)積累和驗(yàn)證，將來(lái)可能成為一種更準(zhǔn)確的檢測(cè)方式。同時(shí)國(guó)內(nèi)也有學(xué)者嘗試將結(jié)直腸癌患者染色體形態(tài)特征與深度學(xué)習(xí)人工智能的方法結(jié)合起來(lái)，通過(guò)人工智能的深度學(xué)習(xí)算法，有效識(shí)別出染色體特征，以此來(lái)判斷患者M(jìn)MR狀態(tài)；所以探索新的MMR通路蛋白、MSI檢測(cè)位點(diǎn)及新的檢測(cè)方式尤為重要。

3 MSI檢測(cè)在結(jié)直腸外科的應(yīng)用及其臨床意義

3.1 判斷預(yù)后

3.1.1 MSI-H的CRC患者預(yù)后更好 Popat[7]等的一項(xiàng)研究，納入了32個(gè)中心、共7 642例結(jié)直腸癌患者。分析結(jié)果顯示：與MSS型相比，MSI-H的CRC患者預(yù)后更好，風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio HR)=0.65(95%CI:0.59-0.71)，風(fēng)險(xiǎn)降低高達(dá)35%。

MSI-H對(duì)CRC患者預(yù)后的判斷價(jià)值取決于分期。MSI-H是Ⅱ期CRC患者預(yù)后良好的指標(biāo)，5年總生存期(overall survival，OS)和無(wú)病生存期(disease-free survival，DFS)均顯著高于MSI-L和MSS的患者。病死率更低，且不容易發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

MSI-H也是N1期結(jié)腸癌預(yù)后良好的因素，接受氟尿嘧啶類(FP)+奧沙利鉑(OX)治療的患者中，MSI-H的N1組患者較MSS患者有更好的OS(HR=0.66；95%CI:0.46～0.95)；MSI-H對(duì)N2期結(jié)腸癌的預(yù)后無(wú)影響，與MSS患者比較，生存情況相似(HR=1.13；95%CI:0.86～1.48)[8]；

3.1.2 早發(fā)性結(jié)直腸癌(early onset colorectal cancer,EOCRC)患者M(jìn)SI-H表型更多見(jiàn) 近期一項(xiàng)研究表明，20～39歲的美國(guó)年輕人患晚期EOCRC，指50歲前確診的結(jié)直腸癌病例的人數(shù)急劇增長(zhǎng)。研究人員分析了103 975例結(jié)直腸腺癌患者的數(shù)據(jù)，對(duì)比2000年至2002年和2014年至2016年間的數(shù)據(jù)，患晚期直腸腺癌的20～29歲年輕人增加了133%；30～39歲的患者增幅為97%，40～49歲的患者增幅為48%。20～29歲的直腸癌末期病例從18%急升到了31%，30～39歲的直腸癌末期病例也從20%增加到了29%。所以，年輕人被診斷出患有晚期結(jié)直腸癌的比例正逐步升高，且情況比以往任何時(shí)候都要嚴(yán)峻[9]。

研究還發(fā)現(xiàn)，與一般結(jié)直腸癌患者相比，早發(fā)性結(jié)直腸癌患者的MSI-H/dMMR頻率更高，KRAS、BRAF均為野生型的比例更高，BRAF V600E型突變少見(jiàn)，表明EOCRC患者LS的發(fā)生率更高[10-11]。

3.1.3 結(jié)直腸癌可以用MSI狀態(tài)作為分子分型的依據(jù) 2015年國(guó)際結(jié)直腸癌分型聯(lián)盟提出了結(jié)直腸癌分子分型系統(tǒng)(consensus molecular subtype，CMS)，將結(jié)直腸癌分為5種CMS分子分型。①CMS 1(免疫型)占比14%，MSI-H，高頻BRAF突變，伴強(qiáng)免疫活化，低度CIN，總生存和無(wú)復(fù)發(fā)生存均較好，但一旦復(fù)發(fā)，預(yù)后非常差；②CMS 2(經(jīng)典型)占比37%，MSS，高頻TP53突變，上皮樣，高度CIN，伴顯著的WNT和WYC信號(hào)通路活化，總生存和無(wú)復(fù)發(fā)生存均較好，復(fù)發(fā)后的預(yù)后相對(duì)較好；③CMS 3(代謝型)占比13%，MSI-H，高頻KRAS突變，上皮樣，中度CIN，伴有顯著的代謝失調(diào)，總生存和無(wú)復(fù)發(fā)生存均較好；④CMS 4(間質(zhì)型)占比23%，MSS，高頻TP53突變，高度CIN，伴有顯著的轉(zhuǎn)化因子β異?；罨?、間質(zhì)浸潤(rùn)和血管生成，總生存和無(wú)復(fù)發(fā)生存均很差。最后有13%的病例不能單獨(dú)歸為上述任何一類，成為混合型。目前基因測(cè)序并未普及至常規(guī)應(yīng)用，所以CMS分子分型自提出之后，一直未能應(yīng)用至臨床實(shí)踐中[12]。

3.1.4 MSI-H結(jié)直腸癌的臨床病理及分子特征

與驅(qū)動(dòng)基因突變相比，MSI-H在結(jié)直腸癌中的發(fā)生率非常高，約13%～20%。MSI-H最常見(jiàn)于Ⅱ期結(jié)直腸癌患者中；好發(fā)于近端結(jié)腸(右半結(jié)腸)，分化程度差，常伴有黏液成分，但較少轉(zhuǎn)移傾向；多見(jiàn)于KRAS野生型、BRAF突變型、PIK3CA突變型及高腫瘤突變負(fù)荷(TMB-H)。存在特定通路MMR、WNT、PI3K和NOTCH基因突變富集；T細(xì)胞浸潤(rùn)多見(jiàn)；高免疫原性；CpG島甲基化程度高[3]。

綜上所述，MSI-H的CRC患者預(yù)后更好，OS和DFS均顯著高于MSI-L和MSS的患者；早發(fā)性CRC患者的MSI-H/dMMR頻率更高，MSI-H最常見(jiàn)于Ⅱ期結(jié)直腸癌患者中；好發(fā)于近端結(jié)腸(右半結(jié)腸)，分化程度差，常伴有黏液成分，但較少轉(zhuǎn)移傾向。所以臨床上對(duì)于年輕的CRC患者，尤其是右半結(jié)腸癌患者，更應(yīng)該重視MSI的檢測(cè)。

3.2 指導(dǎo)治療

3.2.1 化療 大量研究顯示，MSI-H的結(jié)直腸癌患者無(wú)法從5氟尿嘧啶(5-FU)單藥輔助化療中獲益；Ⅱ期 MSI-H的CRC患者，接受輔助化療較未經(jīng)治療者，5年生存率反而顯著縮短(71%vs.88%)；Ⅱ期MSI-H的CRC患者不受益于5-FU方案，但仍然有更好的預(yù)后[13]。

MSI-H的結(jié)直腸癌患者會(huì)對(duì)順鉑、卡培他濱及5-FU產(chǎn)生耐藥性。MSI-H的CRC患者比MSS患者對(duì)伊立替康的治療更為敏感；也有研究顯示氟尿嘧啶類(FP)+奧沙利鉑(OX)能夠顯著改善Ⅲ期結(jié)腸癌MSI-H患者的OS，并推薦此方案作為Ⅲ期MSI-H結(jié)腸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療手段[14]。

3.2.2 靶向治療 CALGB/SWAOG 80405 研究發(fā)現(xiàn)MSI-H患者可以從貝伐珠單抗，而非西妥昔單抗中獲益，接受貝伐珠單抗比西妥昔單抗治療死亡風(fēng)險(xiǎn)降低87%。

3.2.3 免疫治療 因MSI-H所致移碼突變產(chǎn)生的移碼肽具有高度免疫原性，對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑均反應(yīng)良好；2015年Le等[15]發(fā)表在《新英格蘭雜志》的文章，證實(shí)腫瘤的MSI狀態(tài)與免疫治療效果密切相關(guān)；Keynote-164研究[16]證實(shí)，免疫治療對(duì)于經(jīng)治的MSI-H/dMMR mCRC患者能帶來(lái)持久的臨床獲益，拖尾效應(yīng)顯著。由美國(guó)安德森癌癥中心牽頭8個(gè)國(guó)家31個(gè)中心開(kāi)展的CheckMate-142研究[17]證實(shí)：MSI-H的mCRC患者后線治療，納武利尤單抗(O藥)+伊匹木單抗(Y藥)聯(lián)合治療比O藥單藥能獲得更好的無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)和OS；Keynote-177研究證實(shí)，MSI-H的mCRC患者，隨機(jī)接受帕博利珠單抗(K藥)或化療，兩組中位PFS分別是16.5個(gè)月和8.2個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；诖搜芯拷Y(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)K藥作為一線治療MSI-H的不可切除或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。CheckMate-142研究[18]證實(shí)，O藥+Y藥一線治療MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌效果出色，展現(xiàn)出顯著的長(zhǎng)拖尾效應(yīng)，且既往治療越少，免疫治療效果越好，表明免疫治療用于更早的治療線數(shù)會(huì)獲得更高的獲益。

2021更新的NCCN結(jié)直腸癌指南，新增了納武利尤單抗(O藥)±伊匹木單抗(Y藥)或帕博利珠單抗(K藥)用于MSI-H/dMMR晚期患者一線治療方案；同年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì)(Clinical Oncology Collaborative Committee of China Anti Cancer Association，CSCO)指南將K藥提升為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療一級(jí)推薦方案。

2022年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology，ASCO)大會(huì)報(bào)告的最新多中心研究顯示，O藥+Y藥的雙免方案針對(duì)化療耐藥的MSI-H結(jié)腸癌患者持續(xù)有效，再次證實(shí)雙免治療(用藥持續(xù)時(shí)間超過(guò)1年)在化療耐藥的MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者中顯示出持久的療效，推薦O藥+Y藥作為化療耐藥的MSI-H轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者的一線治療方案[19]。

MSI-H的CRC如為黏液腺癌，免疫治療效果不佳；傳統(tǒng)的免疫治療耐藥相關(guān)基因B2M或JAK1/2突變并不影響MSI-H結(jié)直腸癌患者從PD-1抗體中獲益[20]；對(duì)免疫治療繼發(fā)性耐藥的CRC患者，手術(shù)干預(yù)仍然可以獲得良好的效果；雙免治療可有效降低耐藥性的發(fā)生。從后線單藥(Keynote-164，CheckMate-142)、后線雙藥(CheckMate-142)，再到一線單藥(Keynote-177)和一線雙藥(CheckMate-142)，免疫治療在MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌治療中的地位不斷攀升。MSI-H的mCRC患者全線推薦免疫治療，且越早接受免疫治療獲益越大。有學(xué)者提出，對(duì)于MSI-H的CRC患者，不論分期如何，都應(yīng)以臨床治愈和無(wú)化療的長(zhǎng)期生存為治療目標(biāo)。但由于免疫治療藥物可能存在持續(xù)的或潛在的毒性，也需要平衡好療效與毒性的關(guān)系。

臨床上對(duì)MSI-H或dMMR狀態(tài)的誤診，會(huì)導(dǎo)致使用K藥作為一線治療的患者中約30%的人出現(xiàn)疾病進(jìn)展[21]。有研究證實(shí)MSI-H或dMMR的mCRC對(duì)免疫抑制劑原發(fā)耐藥，主要是因MSI-H或dMMR狀態(tài)誤診所致[22]。所以2020年結(jié)直腸癌患者免疫治療專家共識(shí)提出，結(jié)直腸癌患者在接受免疫治療前，應(yīng)聯(lián)合采用免疫組織化學(xué)方法(IHC)和聚合酶鏈反應(yīng)+毛細(xì)管電泳(PCR+CE)方法檢測(cè)dMMR和MSI-H，以避免誤診[23-24]。

2017年Science上發(fā)表的一篇研究顯示免疫治療不同種類的MSI-H患者時(shí)，其中晚期腫瘤患者(12個(gè)癌種)，中位PFS>14.8個(gè)月；MSI-H/dMMR的晚期結(jié)直腸癌，其客觀緩解率(objective remission rate，ORR)21%(18/86)，疾病控制率(disease control rate，DCR)88%(76/86)；MSI-H/dMMR的非結(jié)直腸癌患者，其ORR 53%(46/86)，DCR 77%(66/86)，結(jié)果顯示不同種類MSI-H腫瘤患者均能從免疫治療中獲益[15]。

所以MSI-H的CRC患者不推薦行5-FU單藥化療，靶向化療建議使用貝伐珠單抗，MSI-H的結(jié)直腸癌全線推薦免疫治療，且越早接受免疫治療獲益越大；臨床上使用雙免治療可有效降低耐藥性的發(fā)生，對(duì)于免疫治療繼發(fā)性耐藥的CRC患者，手術(shù)干預(yù)仍然可以獲得良好的效果；MSI-H的不同種類腫瘤患者同樣推薦免疫治療。

3.3 LS診斷與篩查

LS是一類常染色體顯性遺傳病，是由MMR基因胚系突變導(dǎo)致，約占結(jié)直腸癌的2%～5%；該綜合征曾被命名為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌(hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC)，該命名因忽略了腸外腫瘤的高發(fā)生率而被棄用。已知MLH1、MSH2、MSH6和PMS2 4種MMR基因與LS的發(fā)生密切相關(guān)。大多數(shù)LS家族(85%～90%)可檢測(cè)到MLH1和MSH2突變，剩余10%～15%家族為MSH6突變，少數(shù)存在PMS2突變及其他MMR基因突變。

LS所致的結(jié)直腸癌發(fā)病年齡較早，中位年齡約44歲；原發(fā)病灶多位于近端結(jié)腸，腫瘤多呈膨脹性而非浸潤(rùn)性生長(zhǎng)；低分化腺癌和高中分化黏液腺癌較常見(jiàn)；瘤內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、瘤周Crohn樣淋巴反應(yīng)常見(jiàn)；腸外惡性腫瘤發(fā)病率高。四分之一的LS結(jié)直腸癌患者在首診10年內(nèi)將第2次發(fā)生結(jié)直腸癌，每遺傳一代發(fā)病年齡提前約10歲[25]。

LS患者可能發(fā)生多種腫瘤，常見(jiàn)腫瘤發(fā)生部位有結(jié)直腸、胃、胰腺、尿道、前列腺、卵巢、子宮等，遺傳給子代的概率是50%。LS的篩查對(duì)腫瘤治療和家系癌癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)都至關(guān)重要[26]。LS患者終身患癌風(fēng)險(xiǎn)較高：患結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)達(dá)80%，子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)達(dá)60%，卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)達(dá)24%，胃癌風(fēng)險(xiǎn)達(dá)13%，遠(yuǎn)高于普通人群終身患癌的風(fēng)險(xiǎn)(5.0%，2.8%，1.2%，1.0%)[27]。

美國(guó)結(jié)直腸癌基因組學(xué)預(yù)防與應(yīng)用工作組(EGAPP)建議：所有新診斷的結(jié)直腸癌患者均應(yīng)檢測(cè)MSI狀態(tài)，以預(yù)測(cè)患者的預(yù)后情況，并確定哪些患者應(yīng)進(jìn)行LS基因篩查。最新的NCCN指南與國(guó)內(nèi)CSCO指南，也均推薦所有結(jié)直腸癌患者都應(yīng)進(jìn)行MSI檢測(cè)[12]。LS患者在其一生中易發(fā)生多處原發(fā)腫瘤。LS的結(jié)直腸癌患者常表現(xiàn)為同時(shí)性或異時(shí)性多原發(fā)結(jié)直腸癌。確診LS的患者在發(fā)現(xiàn)第一處結(jié)直腸癌時(shí)，就應(yīng)推薦進(jìn)行擴(kuò)大的結(jié)腸次全切除術(shù)或全切除術(shù)，可以使生命預(yù)期值增加1～2年[28]。

MSI檢測(cè)可以作為L(zhǎng)S的初篩手段，對(duì)于確定為MSI-H的患者，則采用LS致病基因MMR的胚系突變檢測(cè)以明確診斷[28]。LS與胚系MMR基因(hMLHl、hMSH2、hMSH6、hPMS2、hMSH3和hPMSl)突變有關(guān)，其中MLHl、MSH2基因最易發(fā)生突變(85%～90%)，LS中沒(méi)有BRAF基因突變；散發(fā)性MSI-H的結(jié)直腸癌則與MMR基因表觀修飾失活有很大關(guān)系，通常伴有MLH1啟動(dòng)子CpG 島甲基化表型(CpG island methylation phenotype，CIMP)，50%的病例同時(shí)具有BRAF V600E基因突變，所以具有CIMP和BRAF V600E突變，通?？膳懦齃S[29]。

早中期Lynch綜合征CRC患者預(yù)后優(yōu)于散發(fā)性CRC患者，Lynch綜合征的篩查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)的腫瘤，一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，患者對(duì)常規(guī)化療的敏感性比散發(fā)性CRC患者要差，但這類患者接受抗免疫治療的效果非常好，50%～60%可以獲得非常好的腫瘤退縮，甚至長(zhǎng)期生存[30-31]。

4 總結(jié)

MSI檢測(cè)在結(jié)直腸外科臨床工作中極其重要，所有新診斷的結(jié)直腸癌患者均應(yīng)檢測(cè)MSI狀態(tài)。目前指南建議臨床上MMR蛋白與MSI應(yīng)共同檢測(cè)，以提高診斷準(zhǔn)確率，但是因檢測(cè)的MMR通路蛋白少、檢測(cè)位點(diǎn)少，仍然會(huì)存在漏診；所以探索新的MMR通路蛋白、MSI檢測(cè)位點(diǎn)及新的檢測(cè)方式尤為重要。早發(fā)性CRC患者的MSI-H/dMMR頻率更高，MSI-H最常見(jiàn)于Ⅱ期結(jié)直腸癌患者中；好發(fā)于近端結(jié)腸(右半結(jié)腸)，但MSI-H的CRC患者預(yù)后更好，所以臨床上對(duì)于年輕的CRC患者，尤其是右半結(jié)腸癌患者，更應(yīng)該重視MSI的檢測(cè)。免疫治療對(duì)于MSI-H的結(jié)直腸癌療效顯著，MSI-H的結(jié)直腸癌全線推薦免疫治療，且越早接受免疫治療獲益越大，但是MSI-H或dMMR狀態(tài)誤診可能導(dǎo)致免疫一線治療患者疾病進(jìn)展。MSI檢測(cè)可以作為L(zhǎng)S的診斷與篩查手段。結(jié)直腸外科醫(yī)師應(yīng)高度重視MSI檢測(cè)，為結(jié)直腸癌患者提供更為合理的治療方案；同時(shí)結(jié)直腸外科醫(yī)師需要積極探索新的MMR通路蛋白、MSI檢測(cè)位點(diǎn)及新的檢測(cè)方式，以提高診斷準(zhǔn)確率。