張春靈 王寧 邴雪 姚建 綜述 歐陽(yáng)愛(ài)梅 審校

2020 年全球癌癥登記數(shù)據(jù)［1］顯示，全球新發(fā)乳腺癌患者超過(guò)226 萬(wàn)，死亡約68.5 萬(wàn)，發(fā)病率和致死率在多數(shù)國(guó)家居于第一位。我國(guó)乳腺癌發(fā)病率也逐年上升，因我國(guó)人口基數(shù)大，病例數(shù)和死亡數(shù)均居世界第一。目前，精準(zhǔn)醫(yī)療深入人心，但作為一種異質(zhì)性腫瘤，乳腺癌精準(zhǔn)醫(yī)療面臨挑戰(zhàn)。通過(guò)易感基因檢測(cè)、影像組學(xué)分析等可警示高危人群，為個(gè)性化治療及預(yù)防復(fù)發(fā)提供幫助，這需要大數(shù)據(jù)技術(shù)為乳腺癌精準(zhǔn)醫(yī)療提供依據(jù)［2,3］。本文對(duì)MRI 影像組學(xué)在乳腺癌診療中的應(yīng)用現(xiàn)狀及問(wèn)題進(jìn)行綜述。

乳腺M(fèi)RI 影像組學(xué)的發(fā)展和應(yīng)用研究

影像組學(xué)的概念由荷蘭學(xué)者Lambin 等［4］提出，通過(guò)對(duì)高通量圖像特征數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘，獲得豐富的深層次病灶特征，利用腫瘤分割、特征提取與模型建立等方法，對(duì)人眼觀察不到的變化引起的圖像異質(zhì)性進(jìn)行量化。通過(guò)深層次的數(shù)據(jù)挖掘、預(yù)測(cè)和分析來(lái)解析具體的臨床信息［5］?，F(xiàn)階段乳腺癌常規(guī)影像檢查主要包括超聲成像、乳房X 線攝影（mammography，MG）和乳腺M(fèi)RI。由于MRI 空間及組織分辨率高，在乳腺癌的診斷上具有極高的敏感度和中等的特異度，因此乳腺M(fèi)RI 在乳腺癌早期發(fā)現(xiàn)、術(shù)前評(píng)估、手術(shù)計(jì)劃制訂、療效預(yù)測(cè)與評(píng)估中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)［6］。

乳腺M(fèi)RI 獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)使基于乳腺M(fèi)RI 的影像組學(xué)研究迅速發(fā)展，MRI 的納入序列從單一序列到多序列多模態(tài)，模型構(gòu)建從單一模型向聯(lián)合模型，提取特征的興趣區(qū)（region of interest，ROI）從腫塊本身到腫塊周圍組織乃至淋巴結(jié)等，研究目的從預(yù)測(cè)良惡性到分子分型，近來(lái)更是和其他組學(xué)共同形成了多組學(xué)研究。

目前乳腺M(fèi)RI 影像組學(xué)在乳腺癌方面的研究主要包括以下幾個(gè)方面。

1.良惡性診斷

早診斷早治療對(duì)乳腺癌預(yù)后非常重要，目前乳腺癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍是病理活檢，由于腫瘤異質(zhì)性，活檢并不能準(zhǔn)確反映腫瘤內(nèi)部情況，而且活檢是有創(chuàng)的侵入性檢查，費(fèi)用高創(chuàng)傷大。影像組學(xué)可以定量乳腺腫瘤組織內(nèi)部影像特征，可作為診斷的無(wú)創(chuàng)性生物標(biāo)記物，有學(xué)者研究了影像組學(xué)不同算法、MRI 多模態(tài)以及不同影像檢查聯(lián)合多模態(tài)在乳腺癌診斷方面的應(yīng)用價(jià)值。吳佩琪等［7］構(gòu)建了隨機(jī)森林（random forest，RF）、支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）和邏輯回歸（logistic regression，LR）等影像組學(xué)模型，在診斷乳腺良惡性病變方面具有較好的效能，診斷準(zhǔn)確度達(dá)到0.714，LR 模型診斷效果更為穩(wěn)定。杜小萌等［8］探討了基于T2WI 及DWI 序列的影像組學(xué)模型在鑒別非典型纖維腺瘤與浸潤(rùn)性乳腺癌中的價(jià)值，認(rèn)為T2WI 聯(lián)合DWI 影像組學(xué)模型可更精準(zhǔn)地判斷腫塊類型，可避免不必要的活檢。張書海等［9］回顧性分析了194 例乳腺病變患者，通過(guò)SVM 建立MRI聯(lián)合MG 的多模態(tài)影像組學(xué)模型，并根據(jù)MRI 和MG 的BI-RADS 評(píng)分及病灶影像最大徑建立傳統(tǒng)影像診斷模型，分析各模型的效能，結(jié)果證實(shí)多模態(tài)影像組學(xué)模型在鑒別乳腺良惡性病變的效能優(yōu)于傳統(tǒng)影像診斷模型。Fusco 等［10］對(duì)增強(qiáng)乳腺X線攝影（contrast-enhanced mammography，CEM）及乳腺動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）圖像進(jìn)行影像組學(xué)聯(lián)合研究，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)應(yīng)用CEM、DCE-MRI 圖像及聯(lián)合CEM 和DCEMRI 圖像得到模型AUC 值分別為0.71、0.72、0.88，聯(lián)合模型具有最佳性能。聯(lián)合多序列多模態(tài)影像可提高模型診斷乳腺疾病良惡性效能，有望成為乳腺癌的無(wú)創(chuàng)性生物標(biāo)記物。

2.療效評(píng)價(jià)

乳腺癌的新輔助治療（neoadjuvant therapy，NAT）是通過(guò)化療、靶向治療及內(nèi)分泌治療等手段將不可手術(shù)乳腺癌降期為可手術(shù)乳腺癌，將不可保乳的乳腺癌降期為可保乳乳腺癌，以及獲得體內(nèi)藥物敏感性的相關(guān)信息，從而指導(dǎo)后續(xù)治療以期改善患者預(yù)后［11］。廣泛應(yīng)用于局部晚期乳腺癌患者術(shù)前治療，早期且準(zhǔn)確預(yù)測(cè)NAT 療效，可以及時(shí)調(diào)整治療方案。評(píng)估乳腺癌患者新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）療效通常由醫(yī)生肉眼觀察手工測(cè)量評(píng)價(jià)腫瘤體積變化，這種方法具有很強(qiáng)的主觀性。影像組學(xué)通過(guò)挖掘影像深層次特征，可以量化腫瘤變化，用于NAC 療效評(píng)估客觀性更強(qiáng)，使其成為研究熱點(diǎn)。程鳳燕等［12］比較了基于DCE-MRI 和ADC 圖的影像組學(xué)模型及臨床特征模型預(yù)測(cè)乳腺癌NAC 和病理完全緩解（pathological complete response，PCR）的效能，ADC 模型、DCE 模型和臨床模型均能預(yù)測(cè)PCR，其中臨床模型預(yù)測(cè)效能和凈獲益最高。Chen 等［13］從DCE-MRI 和ADC 圖中提取396 個(gè)影像組學(xué)特征，選擇絕對(duì)收縮和最小的算子進(jìn)行數(shù)據(jù)降維，構(gòu)建影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)PCR，DCE-MRI 和ADC 圖結(jié)合的模型AUC 值為0.848，優(yōu)于單獨(dú)使用DCE-MRI（AUC 值0.750）或ADC 圖譜（AUC 值0.785）的模型。Parikh 等［14］對(duì)接受NAC 治 療患者治療前、治療中和NAC 后的T2WI 和DCE-MRI 圖像回顧性分析，發(fā)現(xiàn)NAC 后T2WI 均勻性的增加和熵的降低可能比腫瘤大小的改變更早地提示PCR，AUC值可達(dá)0.84。Fan 等［15］通過(guò)回顧性分析114 例單側(cè)乳腺癌患者治療前后DCE-MRI，通過(guò)NAC 前后影像組學(xué)特征變化來(lái)評(píng)估整個(gè)腫瘤的微觀特征變化，發(fā)現(xiàn)對(duì)NAC 有反應(yīng)者紋理特征評(píng)估的腫瘤異質(zhì)性降低，MRI 紋理特征變化可反映腫瘤異質(zhì)性變化。Thibault 等［16］通過(guò)基線、6～8 個(gè)NAC周期后的DCE-MRI 圖中提取數(shù)百種紋理特征，發(fā)現(xiàn)三維灰度共生矩陣（gray-level co-occurrence matrix，GLCM）特征可早期預(yù)測(cè)NAC 反應(yīng)，AUC 值為1，敏感度、特異度均達(dá)100%。姚純等［17］通過(guò)對(duì)128 例乳腺癌NAC 的研究發(fā)現(xiàn)，基于DCE-MRI影像組學(xué)模型（AUC 值0.825）與激素受體狀態(tài)聯(lián)合模型（AUC 值0.863）可用于NAC 療效不敏感的預(yù)測(cè)，與Xiong 等［18］的研究結(jié)果相似。這些研究對(duì)磁共振不同序列及不同組學(xué)特征等方面進(jìn)行了探索，一旦應(yīng)用于臨床，對(duì)NAC 臨床方案的及時(shí)調(diào)整有很大意義。

3.乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移術(shù)前預(yù)測(cè)

目前臨床上對(duì)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)（axillary lymph node，ALN）轉(zhuǎn)移多采用淋巴結(jié)清掃，但經(jīng)常引起肩關(guān)節(jié)功能損傷、腋神經(jīng)損傷、淋巴水腫等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。術(shù)前準(zhǔn)確、無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)腋窩及前哨淋巴結(jié)情況，減少不必要的ALN 清掃及過(guò)度活檢，對(duì)乳腺癌分期、治療和預(yù)后有重要意義。利用MRI 影像組學(xué)構(gòu)建了不同的預(yù)測(cè)模型來(lái)術(shù)前預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，取得了較好效果。朱婭娣等［19］回顧性分析了128 例乳腺癌術(shù)前DCE-MRI 圖像，選擇出7 個(gè)術(shù)前預(yù)測(cè)ALN 轉(zhuǎn)移有價(jià)值的影像組學(xué)特征，應(yīng)用SVM、LR 及決策樹(shù)（decision tree，DT）3 種機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，DT 模型訓(xùn)練集與驗(yàn)證集的AUC 值最高分別為1.00 和0.90，DT 預(yù)測(cè)模型AUC 值高于另兩個(gè)模型。徐敏等［20］回顧性分析168 例浸潤(rùn)性乳腺癌患者的資料，采用Logistic 回歸建立T2WI、DCE 和T2WI 聯(lián)合DCE 三個(gè)影像組學(xué)預(yù)測(cè)模型，結(jié)果驗(yàn)證組的AUC 值分別為0.75、0.73 和0.79，T2WI 聯(lián)合DCE 影像組學(xué)模型最優(yōu)，能夠無(wú)創(chuàng)、準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)ALN轉(zhuǎn)移狀態(tài)。夏旭東等［21］針對(duì)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究，建立和驗(yàn)證了基于MRI 的影像組學(xué)列線圖可術(shù)前預(yù)測(cè)乳腺癌較小體積的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Yu 等［22］回顧分析了4 家醫(yī)院1214 名乳腺癌患者M(jìn)RI 圖像，構(gòu)建臨床放射諾模圖準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證隊(duì)列中的ALN 轉(zhuǎn)移，AUC 值分別為0.92和0.90，認(rèn)為基于MRI 的機(jī)器學(xué)習(xí)及個(gè)體化臨床決策諾模圖可用來(lái)預(yù)測(cè)ALN 轉(zhuǎn)移和無(wú)病生存期。

4.乳腺癌分子分型中的應(yīng)用

乳腺癌常用的生物學(xué)標(biāo)志物有雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、Ki-67、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor，HER-2）?；谶@些標(biāo)志物的狀態(tài)，可分為L(zhǎng)uminal A 型、Luminal B型、HER-2 陽(yáng)性型及三陰性型乳腺癌。不同的乳腺癌分子亞型有不同的預(yù)后，而且適合的治療方案也有所不同，因此準(zhǔn)確區(qū)分乳腺癌分子亞型非常重要［23］。由于活檢有創(chuàng)、費(fèi)時(shí)、準(zhǔn)確性差，相對(duì)較小的活檢樣本很難代表整個(gè)腫瘤，利用影像檢查幫助判斷分子分型成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。傳統(tǒng)的分子分型研究多應(yīng)用影像特征，這依賴于研究者的診斷水平，主觀性強(qiáng)而且不具有可重復(fù)性。近年來(lái)一些學(xué)者應(yīng)用影像組學(xué)結(jié)合不同的算法、建立多模態(tài)、聯(lián)合應(yīng)用多種檢查方法以及與臨 床資料相結(jié)合，使分子分型更準(zhǔn)確。Li 等［24］提出基于多模型的遞歸特征消除策略優(yōu)化不同分類器的性能，進(jìn)一步改善分子分型預(yù)測(cè)效果，對(duì)Luminal A、Luminal B、HER-2 和Basal-like 4 個(gè)分子亞型的識(shí)別精度分別為0.91、0.89、0.83 和0.87。Zhu 等［25］利用深度學(xué)習(xí)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)框架實(shí)現(xiàn)Luminal A 型乳腺癌的自動(dòng)鑒別，開(kāi)發(fā)了三種機(jī)器學(xué)習(xí)模型，認(rèn)為深度學(xué)習(xí)可能在乳腺癌的放射基因關(guān)聯(lián)方面發(fā)揮作用。陸歡等［26］以乳腺DCE-MRI瘤內(nèi)與瘤周作為ROI 提取影像組學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)瘤內(nèi)與瘤周影像組學(xué)特征有助于提高三陰性乳腺癌的診斷能力，與Wang 等［27］研究得出相似結(jié)論。李薇等［28］構(gòu)建了基于脂肪抑制T2WI、DCE-T1WI 和二者的聯(lián)合影像組學(xué)模型，可有效無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)乳腺癌分子分型。

5.生物學(xué)預(yù)后方面

除了常見(jiàn)預(yù)后指標(biāo)如分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等外，一些生物學(xué)預(yù)后因子如ER、PR、HER-2 及Ki-67等的影像組學(xué)研究也在相繼開(kāi)展，并與臨床相結(jié)合，得到了很好的研究結(jié)果，為乳腺癌診療提供了很大幫助。劉曉東等［29］做了基于DWI 及ADC 圖影像組學(xué)術(shù)前預(yù)測(cè)乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌Ki-67 表達(dá)的研究，構(gòu)建的影像組學(xué)模型可有效預(yù)測(cè)Ki-67表達(dá)狀態(tài)，聯(lián)合模型的診斷效能更優(yōu)。Ma 等［30］研究乳腺癌DCE-MRI 影像組學(xué)與Ki-67 的相關(guān)性，顯示采用機(jī)器學(xué)習(xí)方法結(jié)合對(duì)比度、熵、線像度等紋理特征，預(yù)測(cè)模型的AUC 值達(dá)0.733。Sutton等［31］通過(guò)分析95 例ER 陽(yáng)性乳腺癌患者的DCEMRI 紋理特征，發(fā)現(xiàn)Oncotype DX（21 基因）與DCE成像的峰度特征及腫瘤分級(jí)具有相關(guān)性，可用于ER 陽(yáng)性乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。趙悠帆等［32］回顧性分析了189 個(gè)MRI BI-RADS 4 類乳腺病灶，提取DCE-MRI 影像組學(xué)特征，構(gòu)建影像組學(xué)模型。Logistic 回歸分析得出年齡、低密度脂蛋白膽固醇和總膽紅素水平是乳腺癌的臨床危險(xiǎn)因素，構(gòu)建臨床模型以及臨床和影像組學(xué)的組合模型，結(jié)果組合模型的AUC 最高。趙夢(mèng)然［33］回顧性分析了129 例132 個(gè)乳腺導(dǎo)管原位癌及乳腺導(dǎo)管原位癌伴微浸潤(rùn)病變的臨床、MRI 及病理資料，認(rèn)為相較于影像組學(xué)特征、MRI 及臨床特征，將二者結(jié)合來(lái)預(yù)測(cè)乳腺導(dǎo)管原位癌臨床危險(xiǎn)程度的能力更好，這有助于臨床治療方式的選擇。余雅麗等［34］構(gòu)建了基于基線期全容積ADC 圖影像組學(xué)模型，并聯(lián)合臨床特征，構(gòu)建臨床-影像組學(xué)模型，用來(lái)研究預(yù)測(cè)Luminal B 型腫塊樣乳腺癌新輔助化療后獲得病理完全緩解的價(jià)值，并比較了HER-2 陽(yáng)性與HER-2 陰性兩組之間的差異。

人工智能在乳腺癌MRI 影像組學(xué)圖像分割中的應(yīng)用

人工智能（artificial intelligence，AI）是一門旨在模擬、延伸和擴(kuò)展人類智能，集理論、方法和應(yīng)用研發(fā)于一體的新興技術(shù)學(xué)科。近年來(lái)，利用深度學(xué)習(xí)技術(shù)模擬人腦自動(dòng)學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)，提取各層次抽象特征來(lái)分析醫(yī)學(xué)影像并給出輔助診斷已成為臨床影像分析工作中的重要發(fā)展趨勢(shì)，以神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)為代表的機(jī)器學(xué)習(xí)策略在從復(fù)雜數(shù)據(jù)中提取特征和學(xué)習(xí)模式方面顯示出巨大的潛力，合理使用AI技術(shù)將有效提高臨床診斷的效率和準(zhǔn)確性。人工智能與影像組學(xué)的結(jié)合貫穿了模型構(gòu)建各個(gè)環(huán)節(jié)。

目前，多數(shù)研究采用的仍是人工分割，其優(yōu)勢(shì)是精度高，被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn)，而且研究表明［35］不同觀察者人工勾畫三維ROI 的影像組學(xué)參數(shù)一致性較高。但是，手工分割必須由影像醫(yī)生執(zhí)行，費(fèi)時(shí)費(fèi)力，同時(shí)，由于某些乳腺癌邊緣不清以及大量非腫塊性乳腺癌的存在，分割過(guò)程極具挑戰(zhàn)性。另一方面，手動(dòng)分割受讀取器變化的影響，放射特征再現(xiàn)具有差異。因此，半自動(dòng)和全自動(dòng)分割軟件包括MIM（www.mimsoftware.com）、ITK-SNAP（www.itksnap.org）、3D Slicer（www.slicer.org）和Image J（https://imagej.nih.gov/ij/）等在影像組學(xué)研究中也得到了廣泛的應(yīng)用［36］。Mazurowski 等［37］初次應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)，通過(guò)模糊C 均值聚類（fuzzy C-means clustering，F(xiàn)CM）自動(dòng)將乳腺癌ROI 與背景實(shí)質(zhì)分割，并構(gòu)建多元邏輯回歸模型。陳英等［38］認(rèn)為基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network，CNN）的深度學(xué)習(xí)不需要人工對(duì)特征標(biāo)注，通過(guò)端到端方法學(xué)習(xí)特征，實(shí)現(xiàn)分割任務(wù)，大多可以超越傳統(tǒng)分割算法的性能。馬明明等［39］利用U-Net 深度學(xué)習(xí)框架對(duì)乳腺M(fèi)RI 圖像進(jìn)行分割并運(yùn)用最小體積包圍盒（minimum volume bounding box）算法自動(dòng)獲得病灶的徑線，達(dá)到了與人工分割相似的效果。Defeudis等［40］認(rèn)為與手動(dòng)分割相比，自動(dòng)分割在驗(yàn)證集上的敏感度和陰性預(yù)測(cè)值更高。隨著研究的深入，人工智能有望在圖像分割方面發(fā)揮更大作用。

乳腺M(fèi)RI 影像組學(xué)存在的問(wèn)題與展望

乳腺M(fèi)RI 影像組學(xué)存在的問(wèn)題主要在兩個(gè)方面：其一，迄今為止，幾乎所有的放射組學(xué)研究在設(shè)計(jì)上都是回顧性的，大多數(shù)研究缺乏外部驗(yàn)證和成本-效果分析，人們無(wú)法完全解釋黑盒算法的內(nèi)部工作機(jī)制，因此結(jié)果的不可解釋性困擾著研究者，這阻礙了乳腺M(fèi)RI 影像組學(xué)的發(fā)展。其二，目前的研究多中心較少，大都是單中心的，樣本量小，對(duì)乳腺癌的MRI 影像特征展示不夠全面，與臨床需求仍有很大的差距。

通過(guò)醫(yī)工結(jié)合和大數(shù)據(jù)技術(shù)研究，有望夯實(shí)醫(yī)療影像分析的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，建立高標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)庫(kù)，將乳腺M(fèi)RI影像組學(xué)數(shù)據(jù)與其他組學(xué)數(shù)據(jù)聯(lián)合，表現(xiàn)出更佳的臨床應(yīng)用前景。