龐乃棟 張楠 郭敏 孫萌 王睿

射頻消融是目前指南推薦的根治心房顫動(dòng)（房顫）有效、安全的方法之一[1]，與藥物治療相比可顯著提高竇性心律維持率[2]，但術(shù)后仍有部分患者可能出現(xiàn)肺靜脈重連甚至復(fù)發(fā)。某些生物標(biāo)志物與房顫術(shù)后復(fù)發(fā)獨(dú)立相關(guān)，評(píng)估其術(shù)前水平能夠在一定程度上實(shí)現(xiàn)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的分層管理[3]。

1 血清膽紅素

膽紅素與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?、充血性心力衰竭等多種心血管疾病相關(guān)，并可作為預(yù)后標(biāo)志物[4]。2019 年1 項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在接受射頻消融的陣發(fā)性房顫患者中，術(shù)前總膽紅素水平與房顫復(fù)發(fā)呈正相關(guān)，且總膽紅素水平是房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；與未復(fù)發(fā)患者相比，復(fù)發(fā)患者的直接和間接膽紅素水平均更高[5]。其潛在機(jī)制包括心肝相互作用和抗氧化抗炎等。既往文獻(xiàn)顯示，房顫會(huì)引起短暫的肝充血，引發(fā)膽汁淤積癥和缺氧性肝炎，導(dǎo)致膽紅素水平升高和肝功能異常[6-7]。膽紅素水平升高也可能是自我防御的抗氧化和抗炎機(jī)制，導(dǎo)致肺靜脈電位恢復(fù)和房顫復(fù)發(fā)[8]。此外，較高的膽紅素水平與中性粒細(xì)胞水平升高及炎性反應(yīng)有關(guān)，而房顫與全身炎性反應(yīng)相互促進(jìn)，這也提示膽紅素升高與房顫復(fù)發(fā)存在潛在關(guān)聯(lián)。

2 血清半乳糖凝集素-3

以纖維化為特征的心房重構(gòu)是房顫發(fā)生的基礎(chǔ)[9]。半乳糖凝集素-3（Gal-3）是一種纖維化生物標(biāo)志物，在與炎性反應(yīng)和纖維化相關(guān)的病理生理?xiàng)l件下過(guò)量產(chǎn)生和釋放，參與許多纖維化相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展[10]。研究表明，Gal-3 對(duì)房顫的發(fā)生及消融預(yù)后均有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。1 項(xiàng)比較房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者血清指標(biāo)的meta 分析顯示，房顫復(fù)發(fā)組的基線Gal-3 水平顯著高于未復(fù)發(fā)組，術(shù)前較高的Gal-3 水平與消融后較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[11]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者的血清Gal-3水平與超聲心動(dòng)圖左房容積指數(shù)顯著相關(guān)，提示血清Gal-3 水平與心房重構(gòu)程度呈正相關(guān)[12]。

3 血脂

血脂異常被認(rèn)為是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高是高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈疾病和腦卒中等的危險(xiǎn)因素。有研究表明，術(shù)前血脂水平與房顫復(fù)發(fā)有一定聯(lián)系[13]。Jiang 等[14]的meta 分析顯示，房顫復(fù)發(fā)組的LDL-C 水平明顯高于非復(fù)發(fā)組，但總膽固醇和三酰甘油水平并無(wú)顯著差異。另1 項(xiàng)回顧性研究提示，LDL-C 是射頻消融后房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，診斷的敏感度和特異度分別為60.5%和60.6%，術(shù)前LDL-C 水平在一定程度上可作為術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)指標(biāo)[15]。

然而，關(guān)于LDL-C 和房顫復(fù)發(fā)潛在機(jī)制的研究很少，有文獻(xiàn)報(bào)道，血清膽固醇水平的變化會(huì)影響細(xì)胞膜離子通道的分布和功能，如Kv1.5 通道、Kir2.1 通道和Na＋通道等，這些離子通道特性的改變會(huì)影響Ca2＋在細(xì)胞膜中的積累，從而誘導(dǎo)房顫發(fā)生[16]。還有研究顯示，導(dǎo)管消融后使用他汀類藥物并不能減少房顫復(fù)發(fā)[17]。因此，需要更多的研究來(lái)探索降脂治療與房顫復(fù)發(fā)的關(guān)系。

4 血清腦鈉肽

腦鈉肽（BNP）是公認(rèn)的心力衰竭標(biāo)志物。有研究發(fā)現(xiàn)，BNP 水平較高的房顫患者接受射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加[14]。既往研究表明，BNP水平較高的患者左房直徑（LAD）較大，有證據(jù)顯示BNP 預(yù)測(cè)房顫復(fù)發(fā)與心房重構(gòu)及纖維化相關(guān)[18]。術(shù)前BNP 水平升高往往提示心功能不全，其可能通過(guò)細(xì)胞內(nèi)鈣超載、心肌纖維化增加、傳導(dǎo)速度降低而觸發(fā)房顫[19]。此外，BNP 可通過(guò)降鈣素基因相關(guān)肽途徑和抑制心臟的靜息交感神經(jīng)活性，增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性，引起心律失常，并參與房顫的維持[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，BNP 與左房舒張期射血指數(shù)聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測(cè)射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的效能優(yōu)于單一指標(biāo)，這表明壓力/容量超負(fù)荷誘導(dǎo)的左房重構(gòu)和神經(jīng)體液調(diào)節(jié)改變?cè)诜款潖?fù)發(fā)中起到重要作用[21]。然而，由于BNP 半衰期較短，其評(píng)估患者長(zhǎng)期預(yù)后的作用有限，血清N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）的半衰期較長(zhǎng)、易被檢測(cè)，可能在評(píng)估預(yù)后方面具有更大的臨床意義。

5 炎性標(biāo)志物

既往研究證實(shí)，房顫既可以觸發(fā)全身炎性反應(yīng)，同時(shí)也可以作為炎性反應(yīng)的結(jié)果[22]。C-反應(yīng)蛋白（CRP）、超敏CRP、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等對(duì)射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)均具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，研究表明術(shù)前CRP 和IL-6 升高為術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[3,14,23]。CRP 是非特異性炎性生物標(biāo)志物，可參與凋亡心肌細(xì)胞的清除，從而加劇心房重構(gòu)，增加房顫復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，且CRP 升高的房顫患者往往LAD 更大[24]。但其預(yù)測(cè)房顫復(fù)發(fā)的價(jià)值在不同種族之間存在差異，在亞洲人中顯著相關(guān)，而在歐洲人中則不明顯[14,25]。IL-6 與房顫復(fù)發(fā)相關(guān)的確切機(jī)制尚不明確，據(jù)報(bào)道射頻消融術(shù)前IL-6 水平與LAD 呈正相關(guān)[26]。此外IL-6 還與肝功能障礙和膽紅素水平升高有關(guān)[5]，可能參與多條通路，進(jìn)而影響房顫復(fù)發(fā)。

6 貧血及紅細(xì)胞分布寬度

貧血是心力衰竭、冠心病等心血管疾病的不良預(yù)后因素[27]，但其與房顫關(guān)系的研究很少。Kim等[28]通過(guò)平均23 個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，貧血的房顫患者接受射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯高于非貧血患者，術(shù)前貧血（血紅蛋白男性＜ 130 g/L，女性＜120 g/L）是房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但尚未發(fā)現(xiàn)二者有直接因果關(guān)系。紅細(xì)胞分布寬度（RDW）可反映紅細(xì)胞體積異質(zhì)性，可用于貧血的鑒別診斷。研究表明較高RDW 水平是心力衰竭、心肌梗死患者發(fā)病率和死亡率增加的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[29]。RDW 還是非瓣膜陣發(fā)性房顫導(dǎo)管消融后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[30]。然而，RDW 受各種血液學(xué)混雜因素影響，其與房顫復(fù)發(fā)之間的因果關(guān)系尚未闡明。

7 腫瘤標(biāo)志物

CA125 是與卵巢癌高度相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物。既往報(bào)道CA125 升高與新發(fā)房顫風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[31]，Huang 等[32]發(fā)現(xiàn)CA125 是房顫射頻消融術(shù)后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，其最佳臨界值為11.05 U/mL，即CA125≥11.05 U/mL 的患者房顫消融后1 年的復(fù)發(fā)率明顯高于CA125＜11.05 U/mL的患者。CA125 在臨床容易獲得，但目前相關(guān)研究較少。

已有一些指標(biāo)用于預(yù)測(cè)房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)，如左房增大、房顫病史久、女性、高齡等[33-34]，但生物標(biāo)志物應(yīng)用較少。本文介紹的生物標(biāo)志物是在臨床研究中發(fā)現(xiàn)的與術(shù)后房顫復(fù)發(fā)獨(dú)立相關(guān)的因素，仍需通過(guò)大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。