畢文麗 艾比班木·艾則孜 馬依彤

載脂蛋白C3（APOC3）于1969 年由Brown等[1]首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)道，是1 種含有79 個(gè)氨基酸殘基的糖蛋白[2]，其基因位于第11 號(hào)染色體長(zhǎng)臂，有4 個(gè)外顯子和3 個(gè)內(nèi)含子。研究發(fā)現(xiàn)，APOC3 的C 端是其發(fā)揮生理功能的主要區(qū)域，APOC3 通過抑制脂蛋白脂肪酶（LPL），抑制肝臟對(duì)富含三酰甘油（TG）的脂蛋白（TRL）的水解，以及減少肝臟對(duì)TRL 代謝殘余物的攝取，使血漿TG 水平升高[3]。

APOC3基因功能喪失或突變與TG 水平顯著降低以及冠狀動(dòng)脈鈣化減少有關(guān)，缺乏APOC3 的個(gè)體不僅TRL 水平較低，并且對(duì)TG 具有高效的脂解作用。血脂紊亂是公認(rèn)的心血管疾病的危險(xiǎn)因素，因此，APOC3 是降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的潛在目標(biāo)[4]。

1 APOC3與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是由包括低密度脂蛋白（LDL）在內(nèi)的脂蛋白在內(nèi)皮下積聚引發(fā)的脂質(zhì)蓄積性疾病[5]。脂質(zhì)蓄積在大中型動(dòng)脈內(nèi)皮下內(nèi)膜層中，導(dǎo)致管腔顯著狹窄，從而限制血流并導(dǎo)致嚴(yán)重的組織缺氧。

APOC3 主要存在于TRL 中，而TRL 代謝的決定因素是內(nèi)皮LPL[6]。LPL 是TG 分解為甘油和游離脂肪酸反應(yīng)的限速酶，而APOC3 是LPL 的關(guān)鍵抑制劑[7]。當(dāng)APOC3基因受到各種因素導(dǎo)致表達(dá)水平上調(diào)時(shí)，對(duì)LPL 的抑制作用增強(qiáng)，血漿TG水平升高。1 項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)將兔APOC3基因敲除后給予正常飲食或高膽固醇飲食，喂食一段時(shí)間后發(fā)現(xiàn)，正常飲食的APOC3基因敲除兔的TG 水平顯著低于野生型兔，而總膽固醇（TC）和高密度脂蛋白（HDL）水平無明顯變化；高膽固醇飲食的APOC3基因敲除兔的TG 和TC 水平持續(xù)顯著低于野生型兔，說明APOC3基因缺乏會(huì)降低高TC 飲食誘導(dǎo)的高膽固醇血癥[8]。

APOC3 可增加LDL 與動(dòng)脈壁蛋白多糖的親和力[9]，促進(jìn)動(dòng)脈壁中LDL 的致AS 作用。研究發(fā)現(xiàn)LDL 在內(nèi)皮下聚積后，會(huì)被包括鞘磷脂酶（SMase）在內(nèi)多種酶修飾，這種修飾進(jìn)一步促進(jìn)了LDL 的融合和聚集，以及花生四烯酸（AA）等促炎代謝物的釋放[10]。

2 APOC3與心血管疾病

APOC3基因突變可降低血漿TG，具有心血管保護(hù)作用[11-12]。Lee 等[13]開展普伐他汀用于 LDL水平持續(xù)升高患者心血管疫病二級(jí)預(yù)防的隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)APOC3 是較血漿TG 更好的預(yù)測(cè)心血管疾病的指標(biāo)。2014 年2 項(xiàng)具有重要意義的研究為APOC3 降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)提供了具體證據(jù)。研究以APOC3基因雜合子功能喪失的變異攜帶者作為研究對(duì)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與非基因攜帶者相比，攜帶者的血漿TG 水平降低了約 40%，并且這種脂質(zhì)水平的降低與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（約 40%）相關(guān)。由此推測(cè)，血漿APOC3 水平顯著降低時(shí)，血漿TG 水平也較低，心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也減少，即血漿APOC3 水平每降低1 mg/dL，罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)降低4%[4,14]。

Pollin 等[15]首次發(fā)現(xiàn)美國(guó)德裔移民蘭開斯特阿米什人是富含APOC3基因無義突變的人群，他們的血清APOC3水平較正常人降低 40%～50%，空腹和餐后TG 也降低。這種APOC3基因變異體在普通人群中比例較低（約為0.08%），但是在381 名長(zhǎng)壽的猶太人群中比例較高（約為0.23%）[16]。Olkkonen 等[17]分析了APOC3 蛋白的作用，發(fā)現(xiàn)APOC3 可以調(diào)節(jié)TRL 及其脂解殘留物的代謝，從而起心血管保護(hù)作用。

使APOC3 功能喪失成為控制血脂異常和降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的新的、潛在的有效治療方法[18]。目前臨床應(yīng)用較廣的他汀類藥物、貝特類藥物雖然在一定程度上可降低APOC3 和TG 水平，但是基于APOC3、高TG 以及心血管疾病之間的關(guān)聯(lián)，APOC3 被認(rèn)為可能成為治療的關(guān)鍵性目標(biāo)[19]。

3 APOC3與其他疾病

體外實(shí)驗(yàn)表明，所有血漿脂蛋白都可刺激凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，凝血過程需通過與脂質(zhì)結(jié)合加速級(jí)聯(lián)反應(yīng)[20]。研究發(fā)現(xiàn)APOC3 血漿水平與凝血因子Ⅱ和凝血因子Ⅴ的活性相關(guān)，還與激活的凝血因子Ⅹ生成增加有關(guān)[21]。循環(huán)中APOC3 水平升高時(shí)凝血因子活性增加，進(jìn)而增強(qiáng)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，在靜脈血栓栓塞中起重要作用[22]。

分泌胰島素的胰島β 細(xì)胞的破壞或功能障礙是糖尿病發(fā)病的核心機(jī)制。有研究指出，APOC3水平增加使L 型電壓門控鈣通道過度激活，導(dǎo)致鈣進(jìn)入β 細(xì)胞內(nèi)，使磷酸根沉淀，三磷酸腺苷（ATP）減少，β 細(xì)胞功能受損。Altomonte 等[23]對(duì)肝細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)Forkhead Box 1（Foxo1）可作用于人類APOC3啟動(dòng)子中特定的區(qū)域。Foxo1 是可上調(diào)APOC3表達(dá)的核轉(zhuǎn)錄因子，胰島素可以增強(qiáng)Foxo1 的磷酸化和核排斥，從而下調(diào)APOC3的表達(dá)，在胰島素缺乏或胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，肝臟Foxo1表達(dá)失調(diào)，可觀察到APOC3表達(dá)升高。胰島素缺乏和抵抗與APOC3 相互作用，從而促進(jìn)糖尿病的發(fā)展。

4 APOC3基因靶向治療

他汀類藥物是所有高脂血癥患者的首選藥物[24]，貝特類藥物是TG 降低劑，但是它們降低APOC3 的作用均有限，且都存在不同程度的不良反應(yīng)，如貝特類藥物可能對(duì)肝臟和腎臟功能有不良影響[25]。

反義寡核苷酸（ASO）是由大約20 個(gè)核苷酸組成的單鏈脫氧核糖寡核苷酸，于1978 年首次在體外應(yīng)用，可與互補(bǔ)的mRNA 靶標(biāo)進(jìn)行配對(duì)，通過觸發(fā)核糖核酸酶H 介導(dǎo)的RNA 切割或抑制翻譯來阻止基因表達(dá)。通過皮下注射方式給藥，ASO 可迅速分布全身[26]。Graham 等[27]在代謝功能障礙和血脂異常的嚙齒動(dòng)物以及非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，ASO 可阻止APOC3基因表達(dá)，ASO 治療后6 周循環(huán)APOC3 和血漿TG 水平均降低。