楊晚霞 薄建萍

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是最常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，全球范圍內(nèi)COPD 2 期及以上的患病率約為10%[1-2]。COPD 以呼吸道癥狀為主，然而越來越多的研究表明，COPD 可引起血栓栓塞和出血事件，并與心房顫動(dòng)（AF）密切相關(guān)[3-4]。由于心臟形態(tài)功能變化[左右心房擴(kuò)張、肺動(dòng)脈高壓（PAH）、左室舒張功能障礙]、細(xì)胞/系統(tǒng)改變（慢性缺氧、高碳酸血癥、酸/堿失衡）、炎性反應(yīng)和促氧化狀態(tài)之間復(fù)雜的相互作用，COPD 促進(jìn)了心血管疾病的發(fā)生，使AF 風(fēng)險(xiǎn)增加[5-6]。

1 COPD合并 AF的流行病學(xué)特征

1 項(xiàng)評(píng)估COPD 對(duì)AF 結(jié)局的系統(tǒng)綜述指出，相較于無(wú)AF 的患者，COPD 合并AF 的風(fēng)險(xiǎn)提高了4.41 倍，且總死亡率增加[4]。另有研究發(fā)現(xiàn)，COPD 合并AF 患者的住院死亡率為2.9%，而無(wú)AF 的COPD 患者死亡率為2.2%[7]。

第1 秒用力呼氣容積（FEV1）作為評(píng)估支氣管阻塞程度的主要肺活量指標(biāo)，被證實(shí)與AF 的發(fā)生頻率相關(guān)[8]。1 項(xiàng)隊(duì)列研究證實(shí)FEV1 和用力肺活量（FVC）與AF 的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)，在低FEV1 患者中，AF 住院的風(fēng)險(xiǎn)較高，F(xiàn)EV1 值為60%～80%的受試者比FEV1 預(yù)計(jì)值≥80%的受試者新發(fā)AF 風(fēng)險(xiǎn)高1.8 倍[9]。

2 COPD患者發(fā)生AF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

2.1 肺功能受損

肺功能檢查是檢測(cè)COPD 患者氣流受限的客觀指標(biāo)，確定其嚴(yán)重程度的主要參數(shù)是FEV1 和FVC。肺功能受損引起AF 的可能機(jī)制為PAH 和缺氧等血流動(dòng)力學(xué)改變，引發(fā)來自肺靜脈的異位搏動(dòng)[9]。研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭（心衰）患者肺功能下降，心房充盈壓升高和心房擴(kuò)張導(dǎo)致心臟慢性纖維化和局部傳導(dǎo)異常，促進(jìn)AF 的發(fā)生[10]，因此，可推測(cè)肺功能受損是AF 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.2 氣體交換異常

COPD 患者通氣/血流比例失調(diào)和氣體交換異?？蓪?dǎo)致低氧血癥和高碳酸血癥?？赡艿臋C(jī)制包括：（1）缺氧誘導(dǎo)因子-1 α（HIF-1 α）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）在心房纖維組織中的表達(dá)增加，上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的表達(dá)，導(dǎo)致心臟重構(gòu)和纖維化，誘導(dǎo)AF 發(fā)生[1,11]；（2）低氧性和常氧性COPD 誘發(fā)交感神經(jīng)沖動(dòng)，導(dǎo)致心臟心傳導(dǎo)速度下降和傳導(dǎo)不均勻，增加折返性心律失常的易感性，誘發(fā)AF；（3）高碳酸血癥導(dǎo)致心房不應(yīng)期延長(zhǎng)、心房傳導(dǎo)減慢和pH 值降低，當(dāng)二氧化碳恢復(fù)到正常基線水平時(shí)，傳導(dǎo)減慢持續(xù)存在，促進(jìn)了AF 的發(fā)生發(fā)展[12]。

2.3 PAH

COPD 患者多合并PAH，可能機(jī)制包括：（1）當(dāng)患者發(fā)生PAH 時(shí)，交感神經(jīng)系統(tǒng)激活和心率變異性降低，導(dǎo)致心肌β1 腎上腺素受體（β1-AR受體）密度升高，增加了心房肌自律性，觸發(fā)了心肌活動(dòng)及延遲后除極，進(jìn)而誘發(fā)AF[13]（2）PAH 可致右房擴(kuò)大，右房長(zhǎng)期壓力過載、拉伸以及長(zhǎng)期缺氧可通過促進(jìn)纖維化和局部組織異質(zhì)性，改變心房基底，這些纖維化組織可將大部分應(yīng)力傳遞給相鄰心肌細(xì)胞，干擾其正常電生理特性，增加離散度，影響心房?jī)?nèi)電傳導(dǎo)功能，促進(jìn)并維持AF[13-14]。

3 COPD合并AF的發(fā)病機(jī)制

3.1 COPD相關(guān)的炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激

既往研究認(rèn)為全身炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激與慢性呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，近期研究發(fā)現(xiàn)，炎性物質(zhì)也可通過肺靜脈直接進(jìn)入左房而觸發(fā)AF。炎性反應(yīng)可通過引起內(nèi)皮功能紊亂，組織因子、血小板激活、纖維蛋白原表達(dá)的增加，參與AF 和AF 相關(guān)血栓的發(fā)生[15-16]。AF 的發(fā)生與超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、纖維蛋白原、細(xì)胞因子[包括白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-1、腫瘤壞死因子（TNF）-α]和補(bǔ)體系統(tǒng)等相關(guān)。1 項(xiàng)納入90 例持續(xù)性和永久性AF 患者和46 例對(duì)照組的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，AF患者的hs-CRP 和IL-6 水平較對(duì)照組升高（P＜0.001）[17]，hs-CRP 與心房組織纖維化和心肌炎相關(guān)，而心房組織的纖維化是導(dǎo)致AF 的因素。一方面炎性介質(zhì)可能作為調(diào)理素與心肌細(xì)胞結(jié)合，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡和肌細(xì)胞溶解，誘導(dǎo)局部炎性反應(yīng)和補(bǔ)體激活，引起組織損傷、纖維化和傳導(dǎo)異質(zhì)性的增加[18]；另一方面，氧化應(yīng)激作為COPD 典型的病理改變，氧自由基蓄積（ROS）可激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路，使細(xì)胞內(nèi)鈣超載，進(jìn)而下調(diào)L 型鈣電流，加劇電重構(gòu)，導(dǎo)致AF 的發(fā)生和持續(xù)[19]。此外，ROS 可誘導(dǎo)敏感轉(zhuǎn)錄因子及其下游基因表達(dá)上調(diào)，其中受影響最大的是核因子 κB（NF-κB）和 HIF-1α，加劇炎性反應(yīng)[6,20]。

3.2 藥物

β 受體激動(dòng)劑可在一定程度上增加COPD 患者發(fā)生AF 的風(fēng)險(xiǎn)。首次使用吸入式β2 受體激動(dòng)劑可使COPD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，短效支氣管擴(kuò)張劑較長(zhǎng)效β2 受體激動(dòng)劑風(fēng)險(xiǎn)更大。β-腎上腺素能受體在動(dòng)作電位期間可介導(dǎo)心肌細(xì)胞中鉀離子的分布，因此，β-受體激動(dòng)劑藥物可能增加AF 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[21]。接受抗膽堿藥治療的患者心律失常風(fēng)險(xiǎn)較小，但快速性心律失常和AF 的風(fēng)險(xiǎn)增加，可能是這類藥物能抑制副交感神經(jīng)，使運(yùn)動(dòng)終止1 min 后的心率恢復(fù)率降低，導(dǎo)致COPD 患者自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡[22]。甲基黃嘌呤制劑（如茶堿和氨茶堿）是我國(guó)基層醫(yī)院使用最廣泛的平喘藥物，也可誘發(fā)AF[11]。氨茶堿可抑制磷酸二酯酶的活性，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的濃度升高，同時(shí)使腎上腺素分泌增加，這會(huì)增強(qiáng)起搏細(xì)胞自律性，增加有害自由基、代謝產(chǎn)物堆積，導(dǎo)致心律紊亂。有研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素，特別是口服類固醇，與AF 風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[12]。使用高劑量皮質(zhì)類固醇治療的患者發(fā)生AF 的風(fēng)險(xiǎn)增加，可能是類固醇可促進(jìn)鉀離子進(jìn)入心肌細(xì)胞，引起心肌電生理改變，誘發(fā)AF[23]。

4 COPD合并AF的管理

COPD 合并AF 的患者所使用的緩解支氣管痙攣的藥物可能引起心律失常，使用控制AF 的藥物（如非選擇性β-受體阻滯劑、索他洛爾和普羅帕酮）可能引起支氣管痙攣，這使該類患者的治療難度增加[24]。COPD 合并AF 患者的診斷和治療需要電生理學(xué)、心臟科和呼吸科醫(yī)生的跨學(xué)科協(xié)作[1]。研究表明，COPD 患者行導(dǎo)管射頻消融后AF 復(fù)發(fā)率高于非COPD 患者；美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)AF 管理指南推薦非二氫吡啶類鈣通道拮抗劑用于COPD 合并AF 的患者[24]；2016 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)AF 指南建議將糾正低氧血癥和酸中毒作為急性呼吸系統(tǒng)疾病或慢性呼吸系統(tǒng)疾病加重期間出現(xiàn)AF 的患者的初期管理方案[12]。