孫玉芹 王華亭 李震花

糖尿病已成為全球性的公共衛(wèi)生問題，預(yù)計到2045 年將有6.93 億患者[1]。糖尿病是一種代謝性疾病，與心血管、腎臟及全身血管性疾病密切相關(guān)。早期因羅格列酮可增加心血管事件風(fēng)險，之后每種新型降糖藥物均需進行心血管結(jié)局研究。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2 抑制劑（SGLT2i）通過抑制腎臟近端小管對鈉及葡萄糖的重吸收降低血糖，而不刺激胰島素分泌[2]。SGLT2i 對心血管及腎臟的保護作用已被眾多大型臨床試驗證實，其機制包括降糖、利尿、減輕體質(zhì)量、減少尿蛋白等作用。鑒于以上廣泛的心血管益處，有學(xué)者提出SGLT2i 可降低心房顫動（房顫）等心律失常的風(fēng)險的假設(shè)。本文介紹SGLT2i 對心律失常的影響及機制。

1 SGLT2i使心血管系統(tǒng)獲益的相關(guān)研究

SGLT2i 使心血管系統(tǒng)獲益的研究最早始于2015 年恩格列凈EMPA-REG OUTCOME 試驗[3]，這是1 項隨機、雙盲、安慰劑對照的大型試驗，共納入7 020 例患者，隨訪中位數(shù)為3.1 年，主要終點是心血管不良事件（非致死性心肌梗死、中風(fēng)和心血管死亡）的發(fā)生。該研究顯示，對比安慰劑組，恩格列凈組能夠減少主要終點事件的發(fā)生及全因死亡率。DECLARE–TIMI 58 試驗[4]共納入17 160 例2 型糖尿病患者，平均隨訪持續(xù)時間為4.2 年。該試驗旨在評估達格列凈對2 型糖尿病患者心血管結(jié)局的影響，入組人群包括已確診心血管疾?。╪＝6 972）或具有多個心血管疾病風(fēng)險因素（n＝10 186）的患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)達格列凈組減少了因心血管事件的死亡率及心力衰竭（心衰）住院率[5]。而隨后進行的一系列相關(guān)研究，如DAPA-HF、VERTIS-CV、DEFINE-HF、EMPEROR-Reduced、EMPATROPISM、DETERMINE-Preserved、SOLOIST-WHF 等研究，進一步證實無論患者有無糖尿病，SGLT2i 均可使心血管系統(tǒng)獲益。故在2021 年歐洲心臟學(xué)會（ESC）心衰指南中SGLT2i改為Ⅰ級推薦，使心衰治療的“金三角”[血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/ 血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑]舊格局成為過去，迎來了“四聯(lián)療法”（ACEI/ARB、β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、SGLT2i）的新時代。

2 SGLT2i減少心律失常的發(fā)生

2.1 對新發(fā)心律失常的影響

對DECLARE-TIMI 58 試驗的分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，無論患者是否存在冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?、心衰和房顫，使用達格列凈均可使患者發(fā)生房顫和心房撲動的風(fēng)險降低19%[6]。1 項利用中國臺灣健康保險研究數(shù)據(jù)庫進行的隊列研究發(fā)現(xiàn)，與非SGLT2i 使用者相比，服用SGLT2i的糖尿病患者發(fā)生心律失常的風(fēng)險降低17%[7]。該研究共納入399 810 例新診斷的2 型糖尿病患者，是真實數(shù)據(jù)分析研究。Li 等[8]對SGLT2i 與心律失常關(guān)系的薈萃分析也顯示，SGLT2i 治療可顯著降低房顫發(fā)生的風(fēng)險。

2.2 對心衰后心律失常的影響

大型臨床試驗證實，無論是否患有2 型糖尿病，SGLT2i 均可減少心衰患者的心功能惡化及全因死亡率[9]，推測主要原因可能是SGLT2i 減少心衰后惡性心律失常的發(fā)生。Curtain 等[10]對DAPA-HF試驗結(jié)果進行分析，旨在評估達格列凈對射血分?jǐn)?shù)減低的患者室性心律失常、可復(fù)蘇性心臟驟停或猝死發(fā)生率的影響。結(jié)果表明達格列凈組的復(fù)合終點事件發(fā)生率為5.9%，而僅接受標(biāo)準(zhǔn)方案治療的安慰劑組的復(fù)合終點事件發(fā)生率為7.4%[11]。該研究結(jié)果為SGLT2i 可降低心衰患者室性心律失常的發(fā)生提供了初步證據(jù)，但尚缺乏直接的大型臨床試驗數(shù)據(jù)。

2.3 對缺血再灌注心律失常的影響

Lahnwong 等[12]通過結(jié)扎左前降支后再通構(gòu)建大鼠心臟缺血再灌注（I/R）損傷模型，在結(jié)扎前、再灌注前、再灌注后分別給予達格列凈，發(fā)現(xiàn)在心臟I/R 損傷期間給予達格列凈可減少心肌梗死面積。相比對照組，達格列凈預(yù)處理組大鼠首次室性心動過速/心室顫動發(fā)作間期延長，心律失常評分降低。在另一研究中，利用Langendorff灌流對兔心臟進行30 min 的完全停搏后再灌注，然后將恩格列凈加入灌流液中，對心臟進行電刺激，以評估心室顫動的誘發(fā)成功率。結(jié)果顯示缺血后恩格列凈治療與心室顫動誘發(fā)成功率降低相關(guān)[13]。以上研究表明，恩格列凈可降低缺血性心臟心律失常的易感性。SGLT2i 在心臟I/R 損傷期間具有抗心律失常作用，SGLT2i 心臟保護作用可能通過調(diào)節(jié)鈣離子穩(wěn)態(tài)、改善線粒體功能、減輕氧化應(yīng)激等途徑實現(xiàn)[14]。

3 SGLT2i潛在抗心律失常機制

3.1 降糖利尿，減輕心臟負(fù)荷

研究顯示，SGLT2i 在降低患者糖化血紅蛋白、血壓和體質(zhì)量方面具有良好的效果，這可能對延緩房顫/心房撲動進展具有重要意義[15]。一方面，葡萄糖排泄增加會導(dǎo)致額外的滲透性利尿，減輕心臟負(fù)荷，同時可降低血壓，延緩心房纖維化及心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)[16]；另一方面，體質(zhì)量減輕有利于減少心房擴張和心律失常的發(fā)生[17]。Habibi 等[18]發(fā)現(xiàn)，使用SGLT2i 控制血糖的同時可改善促纖維化信號通路激活，減少間質(zhì)纖維化。日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)冠心病患者在應(yīng)用SGLT2i 之后，CT 檢查顯示心外膜脂肪組織較前減少[19]。心外膜脂肪是一種高生物活性組織，可產(chǎn)生多種促炎性物質(zhì)，顯著影響心臟功能，與房顫的發(fā)病率和嚴(yán)重程度相關(guān)。動物實驗也發(fā)現(xiàn)，SGLT2i 可以減少代謝綜合征小鼠的心包脂肪含量，進而減輕離子通道Ik、ICa超負(fù)荷對心肌細胞的影響。以上研究結(jié)果可能有助于解釋SGLT2i 的抗心律失常機制[20]。

3.2 改善離子穩(wěn)態(tài)

心臟離子穩(wěn)態(tài)對心功能及心律失常發(fā)生有著至關(guān)重要的作用。低鎂血癥可增加房性心律失常的發(fā)生和竇房結(jié)自動去極化的風(fēng)險[21]。SGLT2i 通過作用于腎臟遠曲小管中的離子通道，調(diào)節(jié)尿鎂排泄，使血清鎂水平提高；SGLT2i 還能通過增加胰島素敏感性和降低胰島素/胰高血糖素比例來增加血清鎂水平[22]。胞質(zhì)內(nèi)高Na＋水平可顯著影響心肌收縮功能，SGLT2i 可直接抑制心肌Na＋/H＋交換體，降低細胞質(zhì)Na＋水平。此外，胞質(zhì)內(nèi)Ca2＋超載可增加心衰及心律失常發(fā)生風(fēng)險，SGLT2i 可通過線粒體Na＋/Ca2＋交換器增加線粒體Ca2＋水平，降低胞質(zhì)Ca2＋水平，從而降低心衰和心律失常的風(fēng)險[23]。SGLT2i 還可通過影響幾種與鈣穩(wěn)態(tài)相關(guān)蛋白的活性，如SERCA2a、鈣離子-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMK Ⅱ）、雷諾定受體2（RyR2）的磷酸化水平，減少肌質(zhì)網(wǎng)Ca2＋滲漏，改善心肌收縮力[24]。

3.3 調(diào)節(jié)線粒體功能，改善心肌重構(gòu)

2 型糖尿病患者線粒體功能受損后可產(chǎn)生更多的活性氧，破壞心臟正常電活動，導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。近期有國內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，恩格列凈可改善線粒體功能及促進線粒體生物發(fā)生，并增強過氧化物酶體增殖物激活受體γ 輔激活因子1α（PGC-1α）、核呼吸因子-1（NRF-1）、線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（Tfam）、線粒體動力相關(guān)蛋白-1（DRP-1）、線粒體融合蛋白-1（Mfn-1）和視神經(jīng)萎縮蛋白-1（OPA-1）等線粒體呼吸功能相關(guān)蛋白的表達水平，從而改善2 型糖尿病患者心房重構(gòu)和電重構(gòu)，減少心律失常的發(fā)生[25]。在對心臟I/R 損傷前使用達格列凈治療4 周的胰島素抵抗肥胖大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，達格列凈可通過減少線粒體活性氧生成、去極化和腫脹的發(fā)生，改善線粒體功能[26]。

3.4 抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)

糖尿病患者發(fā)生心律失常和心源性猝死的風(fēng)險較高，可能與高交感神經(jīng)張力和低副交感神經(jīng)張力相關(guān)，后者通過多種機制促進致死性心律失常的發(fā)生[27-28]。Shimizu 等[29]進行了1 項評估恩格列凈對心率變異性指標(biāo)影響的隨機試驗，結(jié)果表明在發(fā)生急性心肌梗死的糖尿病患者中，恩格列凈組交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)活性較安慰劑組均有明顯改善。此外，Herat 等[30]利用神經(jīng)源性高血壓小鼠進行研究，該類小鼠具有交感神經(jīng)活性增加、心率加快和血壓升高等特點，研究表明抑制交感神經(jīng)活性可能是SGLT2i 發(fā)揮心臟保護作用的重要機制。

此外，改善氧化應(yīng)激、減輕心臟炎性反應(yīng)、減少心肌耗氧等也是SGLT2i 抗心律失常的潛在機制[8,14]。

4 小結(jié)

SGLT2i 可能通過減少心律失常的發(fā)生，使心血管系統(tǒng)獲益。多項研究提示SGLT2i 具有抗心律失常作用，但機制尚未完全明確，未來仍需更多基礎(chǔ)實驗與臨床研究進行深入探索。