丁碩，黃俊偉，鐘琦，張洋，郭偉，黃志剛

100730 北京，首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科(丁碩、黃俊偉、鐘琦、張洋、郭偉、黃志剛)；100730 北京，耳鼻咽喉頭頸科學教育部重點實驗室(丁碩、黃俊偉、鐘琦、張洋、郭偉、黃志剛)

下咽癌是頭頸部常見惡性腫瘤之一，其發(fā)病率約占頭頸惡性腫瘤的2%，其病理類型以鱗狀細胞癌為主，約有80%的患者發(fā)病部位為梨狀窩[1-3]?；颊咴缙诙酂o明顯癥狀，易出現(xiàn)淋巴結轉移及遠處轉移，因此就診時常為晚期。除此以外下咽癌惡性程度高，臨床晚期病例占比高，有文獻提示Ⅲ～Ⅳ期患者比例可達80%～90%[4]。下咽與喉解剖位置雖然鄰近，但下咽癌預后較喉癌差。近年來下咽癌的手術和放化療治療方案方面取得了進展，但總體預后未得到顯著改善。既往文獻報道早期下咽癌疾病特異生存率(disease-special survival,DSS)約為46%,而晚期DSS低于30%[5-7]。

1979年Steiner[8]報道了經口激光(transoral laser microsurgery,TLM)用于早期喉癌的治療經驗，1991年國內將CO2激光用于喉顯微外科手術，并發(fā)表了關于CO2激光治療T1期聲門型喉癌的文獻[9]。隨著微創(chuàng)技術的發(fā)展，激光在腫瘤治療方面表現(xiàn)出優(yōu)勢，其應用范圍不斷擴展[10]，TLM微創(chuàng)治療也開始用于早期下咽癌的治療。與傳統(tǒng)開放手術相比TLM微創(chuàng)手術治療主要優(yōu)點是無明顯年齡限制，無需功能重建，氣管切開率低，患者吞咽發(fā)音等功能恢復早[11-12]。TLM微創(chuàng)手術保喉率高且病發(fā)癥發(fā)生率較低，有相關研究提示TLM微創(chuàng)圍手術期出血和吸入性肺炎發(fā)生率僅0.6%～3.3%[13-15]。Kutter等[16]既往報道了55例下咽癌TLM微創(chuàng)治療經驗，局部控制率(local control,LC)為90%，總生存率(overall survival,OS)78%，有67%的患者需要留置胃管，但胃留置時間顯著減少。

目前我國對下咽癌TLM療效等相關數(shù)據(jù)的大綜研究較少,本研究旨對下咽癌TLM治療效果系統(tǒng)評價，為臨床醫(yī)師選擇恰當?shù)闹委煼桨柑峁└煽康难C醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入的研究類型 1970年至2019年6月31日已公開發(fā)表的隨機對照試驗、非隨機的同期對照試驗、病例對照研究、隊列研究、系列病例報告。是否設置對照組不限，若設置對照組，其干預措施不限。

1.1.2 納入研究對象 1)經臨床診斷為下咽癌患者，采用AJCC第七版TNM分期,首次手術治療方法為TLM，配合頸部淋巴清掃；2)在所有的研究中，根據(jù)組織學結果,采用國際指南來決定輔助治療。輔助治療為放療或/和化療，是基于不良預后指標，包括手術陽性邊緣、神經或淋巴血管侵犯、累及多個淋巴結和結外淋巴結擴散；3)性別、年齡、種族不限。

1.1.3 主要評價指標 以單組率Meta分析的方式報告總體生存率、DSS、LC、保喉率和無復發(fā)生存率(recurrence-free survival,RFS)。

1.1.4 排除標準 1)重復發(fā)表的文獻；2)原始研究數(shù)據(jù)無法提取且聯(lián)系作者后仍無法獲取者；3)僅有摘要無全文的文獻、綜述、經驗交流或會議報告；4)樣本量少于10的文獻；5)第二原發(fā)腫瘤和遠處轉移。

1.2 檢索策略

檢索PubMed、Embase、Web of Science、Springer、中國知網、萬方數(shù)據(jù)和SinoMed數(shù)據(jù)庫，關于下咽癌TLM治療的研究，檢索時限從1970至2019年6月31日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式，英文檢索詞包括：“hypopharyngeal carcinoma”“hypopharyngeal neoplasms”“transoral laser microsurgery”“transoral laser surgery”“l(fā)aser surgery”“clinical study”，進行OR和AND運算。中文檢索詞：“喉咽癌”“下咽腫瘤”“經口激光”“經口激光手術”“激光手術”“臨床研究”，進行或/和運算。

1.3 文獻篩選和資料提取

文獻篩選及資料提取由2名研究者獨立完成，還要交叉核對，如果不一致,需要討論、決定是否納入本研究。首先檢索并閱讀文題進行初步篩選，剔除重復的文獻，再排除明顯不符合納入標準的文獻后，閱讀入選文章的摘要，進而對符合要求摘要的文獻進行全文閱讀，最后確定文獻是否符合標準，以決定是否納入。資料提取表采用自制表格，內容有：1)納入研究的一般信息，包括作者、發(fā)表年份、文獻來源等；2)研究特征，包括研究類型、研究對象的樣本量、樣本資料的具體細節(jié)等；3)所關注評價指標和測量數(shù)據(jù)。

1.4 文獻質量評價

文獻質量評價，分別采用美國衛(wèi)生保健研究和質量機構(Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ)制定的橫斷面研究評價標準[17]和紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)評價標準[18]。AHRQ共有11個條目，分別用“是”、“否”及“不清楚”作答。NOS包括三大塊，共8個條目(用于隊列研究和病例對照研究)。三大評分部分(研究人群選擇，可比性，暴露評價或結果評價)，對文獻質量的評價采用了星級系統(tǒng)的半量化原則。

1.5 數(shù)據(jù)資料轉換

應用RevMan 5.3軟件無對照二分類資料需要轉換數(shù)據(jù)，當不滿足n×P和n(1-P)均大于 5 的條件或者事件發(fā)生數(shù)0，即發(fā)生率P不滿足正態(tài)分布時，采用比值類型資料的計算方法如下：

P=ln(odds)=ln[X/(n-X)]和SE(P)=SE[ln(odds)]=根下1/5+1/n-x，式中，X為某事件的發(fā)生數(shù)，n為觀察對象總數(shù)。該方法是比值類型資料的計算方法，RevMan軟件計算所得的結果OR值和95%CI可信區(qū)間需進行以下轉換計算才能得到率及其95%CI。效應指標的轉換：OR后=OR/(1+OR)、95%CI下線轉換:LL后=LLOR/(1+LLOR)、95%CI上線轉換：UL后=ULOR/(1+ULOR)[19-20]。

1.6 統(tǒng)計學分析

應用Review Manager版本5.3(Cochrane Collaboration,http://ims.cochrane.org /revman)進行Meta分析。合并結局發(fā)生率(OR)及其95%CI。首先用χ2檢驗的P值和異質性指數(shù)對納入研究結果間的異質性進行檢驗，若P<0.10和(或)I2≥50%，則認為各研究結果間存在異質性，采用隨機效應模型進行合并分析，反之，則采用固定效應模型進行合并分析。再用Z統(tǒng)計量來檢驗總體合并效應，其顯著性設置為P<0.05。對大于10篇文獻的研究，使用漏斗圖評價有無偏倚，根據(jù)其對稱性和向中線的集中程度來判斷是否偏倚和偏倚的大小。

2 結 果

最終納入系統(tǒng)綜述的文獻[10,21-34]為前瞻性和回顧性研究,見表1。

2.1 文獻質量評估、異質性和發(fā)表偏倚分析

2.1.1 文獻質量評估 在Meta分析中，納入了2項前瞻性研究和13項回顧性研究及文獻，共15篇文獻被納入，994例下咽癌患者參與于了此研究。對研究文章進行質量評價，其中2篇得8分、3篇7分、10篇為5分(表1)。

2.1.2 異質性分析 LC最終合并分析存在輕度異質性(P=0.23,I2=21%)，采用固定效應模型分析；3年、5年OS、5年DSS、5年RFS的分析無異質性。對以上數(shù)據(jù)采用固定效應模型分析。

2.1.3 發(fā)表偏倚分析 針對5年生存率、5年DSS進行漏斗圖分析結果提示：漏斗圖(5年DSS同5年OS)對稱，發(fā)表偏倚不明顯(圖1)。

圖1 5年總生存率漏斗圖

2.2 Meta分析結果

2.2.1 保喉率 共有5項研究提供了保喉率的詳細數(shù)據(jù)，148名患者納入研究。采用亞洲亞組、歐洲亞組進行了亞組分析，兩亞組之間無差異。在納入的研究中評估無異質性(χ2=2.31,P=0.68,I2=0%)，采用固定效應模型計算。合并效應結果顯示，OR=10.39,95%CI: 6.34～17.05，如圖2所示。

圖2 5年保喉率

2.2.2 3年和5年OS 共有6篇文獻中包含3年OS，共282名患者納入研究。異質性檢驗P=0.55，I2=0%，無異質性，采用固定效應模型。合并后OR=2.44，95%CI:1.88～3.16(圖3)。針對5年OS進行分析，符合納入標準的12篇文獻被納入研究，共836名患者參與了研究，異質性檢驗P=0.63，I2=0%，故無異質性，使用固定效應模型進行合并。合并后OR=1.17，95%CI:1.01～1.36(圖4)。

圖3 3年總體生存率

圖4 5年總體生存率

2.2.3 5年DSS 針對5年DSS進行分析，共11項研究提供了詳細數(shù)據(jù)，總計784名患者參與研究，評估研究無異質性(χ2=9.50,P=0.49,I2=0%)，因此，采用固定效應模型來計算混合效應。合并效應結果顯示，OR=2.56, 95%CI:2.19～3.00(圖5)。

圖5 5年疾病特異性生存率

2.2.4 LC 有13項研究提供了LC的詳細數(shù)據(jù)，共有936名患者納入研究。對納入的研究中評估異質性(χ2=15.22,P=0.23,I2=21%)，有輕度異質性，在可以接受范圍內，以上數(shù)據(jù)采用固定效應模型計算，合并效應結果顯示，OR=3.29,95%CI:2.78～3.90(圖6)。其中5年T1+T2期LC無異質性(χ2=5.52,P=0.48,I2=0%)，并采用固定效應模型計算，合并效應結果顯示，OR=5.66，95%CI:4.30～7.46，見圖7。5年T3+T4 LC也無異質性(χ2=1.79，P=0.78，I2=0%)采用固定效應模型計算,合并效應結果顯示，OR=2.58，95%CI:1.84～3.63(圖8)，5年T1+T2 LCvs5年T3+T4 LC有差異(P=0.025)。

圖6 5年局部控制率

圖7 5年T1+T2局部控制率

圖8 5年T3+T4局部控制率

2.2.5 RFS 共有4項研究提供了關于RFS的詳細數(shù)據(jù)，共有525名患者參與研究。在納入的研究中評估無異質性(χ2=0.49,P=0.78,I2=0%)，采用固定效應模型計算，合并效應結果顯示，RFS風險OR=1.23，95%CI:1.00～1.49(圖9)。

圖9 5年無復發(fā)生存率

3 討 論

NCCN診療指南中TLM適用于無頸部轉移的T1期及選擇性T2期患者。國內下咽癌外科手術及綜合治療專家共識中TLM治療下咽癌要同時考慮術者和患者兩方面因素的影響，對術者的技術經驗有較高的要求。TLM不僅強調減少手術創(chuàng)傷，同時也強調腫瘤的完整切除和控制率[1]，目前除報道用于早期下咽癌治療，也有專家報道了TLM治療T3和T4期下咽癌患者[21-24,26-28]。

本文Meta分析5年保喉率為91%，采用了歐洲亞組、亞洲亞組分析，其結果兩亞組之間無差異，但不能除外歐洲亞組文獻少(僅2篇)的影響因素。本文所分析的保喉率與Kuo等[29]報道基本相似，后者研究TLM顯微手術與開放手術治療進行對比，保喉率有差異(92%vs71%，P= 0.048)，提示在部分選擇下咽癌患者中TLM優(yōu)于開放式部分喉切除手術。TLM微創(chuàng)治療下咽癌需要對患者進行嚴格評估，術前影像學檢查主要包括CT、MRI、PET或PST-CT及超聲檢查，食道鏡等檢查[1,21-28]。目前對局部晚期下咽癌患者應用TLM治療存在爭議，但局部晚期下咽癌患者并非絕對禁忌癥[34-35]。經過嚴格篩選的進展期(Ⅲ、Ⅳ期)的患者通過TLM治療，配合頸部淋巴結清掃，術后放療/或放化療也能獲得較好的治療效果。黃志剛[36]報道并非所有患者均適用于TLM的治療，對基底廣泛、周圍組織結構受侵而難以完全暴露的病變,不宜選擇TLM。TLM也以腫瘤手術原則為基礎,強調腫瘤的完整切除和腫瘤控制率，不能追求微創(chuàng)而忽略了療效。同時對于拒絕接受全下咽全喉切除術和/或不適合接受放射線(化療)患者可選擇TLM。TLM微創(chuàng)手術時間短于開放性手術，對于一般情況較差或患有其它疾病的老年患者更適宜，TLM可能更安全。

本Meta分析5年RFS 55%,5年LC為77%，T1+T2和T3+T4的LC分別是85%和72%(P<0.001)，T分期越高，LC越低。本Meta分析的結果顯示3、5年OS，5年DSS與2019年De Virgilio等[37]Meta分析結果相類似(3年OS：66.4%)；同時與2020年Lane等[38]等人的Meta分析結果基本相似(5年OS：54%；LC：78%)。本研究中RFS與Weiss等[27]報道Ⅰ～Ⅱ、Ⅲ、Ⅳa期RFS分基本一致。但是上述兩篇Meta分析中納入研究較本文少，并且缺少國內研究。

TLM微創(chuàng)手術根據(jù)腫瘤部位和范圍，保留至少5～10 mm安全切緣并完整切除[1,10,22- 23,27,31]，要考慮氣化的組織帶1～2 mm，另外還有于與激光束接觸的4～8個壞死細胞層，故鏡下的安全切緣應大于2 mm。術中應對標本多點快速冰凍，以保證切緣的安全范圍。Karatzanis等[25]報告手術切緣陽性與陰性相比，陰性患者的DSS和LC明顯提高(5年DSS:77.0%vs48.1%，P=0.001和LC(88.4%vs68.7%，P=0.008)。Iro等[33]報道切緣陰性與切緣陽性患者比較有顯著差異(5年OS:55.9%vs25%,P=0.001),(5年DSS:73.1%vs48.1%,P=0.001)，證實了安全范圍切緣對腫瘤預后的影響。

下咽組織淋巴豐富，因此下咽癌淋巴結轉移率高，對頸部淋巴結清掃需要關注。下咽癌的淋巴結轉移主要位于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區(qū)，而Ⅰ與Ⅴ區(qū)轉移率低[1]。按照病變范圍和頸部檢查的情況 ，在激光手術切除局部病變的同期進行頸部淋巴組織的處理，同期行擇區(qū)性頸清掃術；對于不愿意接受開放手術的患者，可行術后頸部放療控制頸淋巴轉移。如局部病變非常局限，且頸部檢查未發(fā)現(xiàn)淋巴結腫大，也可選擇密切觀察隨診[1]。

下咽癌TLM術后最常見的并發(fā)癥是圍手術期出血(3.4%～10.4%)和吸入性肺炎(2.7%～13%)[21-31]。出血和吸入性肺炎研究間存在顯著的異質性(I2>75%)，經敏感性分析發(fā)現(xiàn)結果穩(wěn)定性差，故放棄并發(fā)癥Meta分析。接受TLM患者較接受保留部分喉開放性手術患者相比氣管插管拔出時間短(7天vs11天，P=0.010)，胃管持續(xù)時間短(7天vs16天，P=0.043)。

4 結 論

TLM治療下咽癌是一項有效的選擇，在下咽癌的治療中保證生存率的前提下，提高了保喉率，同時在確保腫瘤預后的情況下一定程度上提高了患者的生活質量。除此以外，TLM治療結合頸部淋巴結清掃以及放化療也可獲得滿意的治療效果，但對晚期下咽癌患者的治療要慎重選擇。單組率Mate分析能夠將大量的回顧性研究結果為臨床工作提供一定的指導。

作者聲明：本文全部作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔相應責任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關規(guī)定保存，可接受核查。

學術不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(CNKI)科技期刊學術不端文獻檢測系統(tǒng)的學術不端檢測。

同行評議：經同行專家雙盲外審，達到刊發(fā)要求。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

文章版權：本文出版前已與全體作者簽署了論文授權書等協(xié)議。