鄒嵐， 羅燦華， 朱崢嶸

佛山市第一人民醫(yī)院血管甲狀腺外科(廣東佛山 528000)

下肢深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)是惡性腫瘤最常見的并發(fā)癥之一，流行病學研究發(fā)現(xiàn)在所有靜脈血栓栓塞癥患者中，腫瘤患者約占20%[1]。未得到及時有效治療的DVT患者易發(fā)展為血栓形成后綜合征(post thrombotic syndrome，PTS)，可引起患肢腫脹、靜脈曲張、潰瘍和壞疽，嚴重影響生活質(zhì)量，甚至可發(fā)生肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，導致死亡[2]。目前關(guān)于血管腔內(nèi)手術(shù)治療惡性腫瘤合并急性DVT的報道很少。本研究回顧性分析佛山市第一人民醫(yī)院血管外科使用血管腔內(nèi)手術(shù)治療急性DVT的患者資料，比較合并惡性腫瘤與不合并惡性腫瘤的兩組DVT患者療效差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015 年1月至 2020 年6月在佛山市第一人民醫(yī)院血管外科使用血管腔內(nèi)手術(shù)治療的急性DVT患者共73例，其中男24例，女49例；年齡29～84歲，平均(64.3±14.4)歲。納入標準：經(jīng)彩超確診為急性中央型或混合型DVT，能耐受手術(shù)，且預期壽命超過1年。排除標準：起病超過14 d、出血風險大、有抗凝溶栓禁忌及合并PE、不能遵醫(yī)囑抗凝和失訪者。根據(jù)是否合并惡性腫瘤將患者分為腫瘤組和非腫瘤組。原發(fā)腫瘤為乳腺癌8例、肺癌7例，宮頸癌4例，胃癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、膀胱癌各1例。兩組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)過佛山市第一人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查(審查號：L[2022]第1號)，其研究內(nèi)容和方法符合醫(yī)學倫理規(guī)范和要求。

表1 兩組患者的一般資料比較 例(%)

1.2 治療方法 所有患者入院后予低分子肝素或利伐沙班抗凝治療。常規(guī)穿刺健側(cè)股靜脈，在腎靜脈開口下方0.5～1 cm處置入Aegisy下腔靜脈可回收濾器(深圳先健科技公司)。彩超引導下穿刺患側(cè)腘靜脈，使用AngioJet導管(美國Boston Scientific公司)對血栓段予噴藥和抽吸血栓治療，隨后置入溶栓導管(美國AngioDynamics公司)完全覆蓋血栓段，術(shù)后予肝素抗凝、尿激酶溶栓，每隔24～48 h復查靜脈造影，血栓完全溶解后如合并髂靜脈狹窄則使用直徑8～12 mm的球囊擴張髂靜脈，對殘余狹窄>50%的患者植入Wallstent支架(美國Boston Scientific公司)。

術(shù)后抗凝方案：(1)華法林，調(diào)整劑量將INR維持在2.0～3.0；(2)利伐沙班，前3周劑量為15 mg/次，2次/d，3周后改為20 mg/次，1次/d。腫瘤組患者終身抗凝，非腫瘤組患者術(shù)后抗凝療程6～12個月。所有患者術(shù)后長期穿彈力襪治療。

1.3 觀察指標 拔除溶栓管前行下肢靜脈造影，根據(jù)造影結(jié)果評估下肢靜脈通暢情況(腘靜脈、下段股淺靜脈、上段股淺靜脈、股總靜脈、髂外靜脈、髂總靜脈、下腔靜脈等7段)，完全阻塞為3分，大部分阻塞(50%～90%)為2分，部分阻塞(<50%)為1分，完全通暢為0分，血栓清除率=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%，血栓清除率>90%為Ⅲ級，50%～90%為Ⅱ級，<50%為Ⅰ級[3]。測量患者治療前和治療后3 d髕骨上緣20 cm的大腿周徑，兩者相減計算大腿周徑差。觀察治療期間并發(fā)癥(出血、PE等)。出院后1、3、6、12個月進行隨訪，復查下肢靜脈彩超、CT或靜脈造影，觀察支架有無狹窄、閉塞、移位、斷裂等，以及深靜脈通暢情況。根據(jù)患者癥狀和體征進行Villalta評分，將PTS分為四級：(1)0～4分為正常；(2)5～9分為輕度PTS；(3)10～14分為中度PTS；(4)評分≥15分或出現(xiàn)靜脈性潰瘍?yōu)橹囟萈TS。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料以例(%)表示，采用2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗；以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 兩組患者術(shù)后血栓清除率、臨床即刻緩解率、大腿周徑差、溶栓時間以及尿激酶用量比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。腫瘤組中有1例睪丸癌患者髂靜脈內(nèi)血栓溶栓效果差，取部分髂靜脈血栓送病理證實為癌栓，遂終止溶栓治療。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.2 并發(fā)癥情況 兩組患者術(shù)后均無死亡、PE或大出血等嚴重并發(fā)癥發(fā)生。腫瘤組和非腫瘤組分別有13例和28例患者出現(xiàn)血尿，經(jīng)水化和堿化尿液治療48 h后均緩解，復查未見急性腎損傷。腫瘤組和非腫瘤組各有1例患者出現(xiàn)穿刺部位滲血，予壓迫治療后好轉(zhuǎn)。

2.3 隨訪結(jié)果 入組患者在隨訪期內(nèi)無失訪、PE或死亡發(fā)生。腫瘤組中有2例、非腫瘤組有3例患者出現(xiàn)輕度PTS，兩組均未出現(xiàn)中重度PTS。兩組患者術(shù)后3個月、6個月、12個月Villalta評分差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。共有62例患者植入髂靜脈支架，12個月隨訪時支架通暢率為95.2%(59/62)，其中腫瘤組和非腫瘤組分別為 95.5%和 95.0%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。腫瘤組中有1例患者在術(shù)后6個月出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄，患者及家屬不同意手術(shù)。非腫瘤組中有2例患者分別在術(shù)后6個月、12個月出現(xiàn)支架內(nèi)血栓形成，均予置管溶栓治療后緩解。見表3。

表3 兩組患者隨訪結(jié)果比較

3 討論

腫瘤患者是DVT發(fā)病的高危人群，國外循證醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)腫瘤患者DVT發(fā)生率比非腫瘤患者高4～7倍，且逐年上升[1]。DVT的治療目的是防止血栓形成和復發(fā)、降低PTS發(fā)生率以及預防肺栓塞[4-6]。目前指南推薦在抗凝治療基礎(chǔ)上，采用腔內(nèi)介入手術(shù)治療急性DVT，包括導管接觸溶栓、機械性血栓清除術(shù)、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)以及支架植入術(shù)[7]。由于惡性腫瘤患者出血風險較大及預后不良等原因，關(guān)于腔內(nèi)手術(shù)治療惡性腫瘤合并DVT的報道很少，以往多采取單純抗凝治療。本研究表明合并惡性腫瘤不影響急性DVT腔內(nèi)治療的近期療效，有研究[8-10]表明腔內(nèi)手術(shù)治療惡性腫瘤伴DVT具有較高的技術(shù)成功率、一期通暢率及安全性，與本研究結(jié)果一致。

置管溶栓被指南推薦為急性DVT治療的首選方法[7]，但也有溶栓藥物劑量大、需監(jiān)測凝血功能、出血風險較高、需反復多次造影調(diào)整導管位置、易出現(xiàn)導管相關(guān)性感染等缺點，在合并溶栓禁忌的患者中使用受限[3]。已有文獻報道惡性腫瘤患者存在纖溶系統(tǒng)和凝血功能異常，如血液高凝狀態(tài)、纖維蛋白原及血小板升高等，導致血栓形成或出血風險增加，還與腫瘤的進展和預后密切相關(guān)[11]。本研究中腫瘤組與非腫瘤組患者在溶栓時間及尿激酶用量方面均沒有差異，可能原因為病例數(shù)較少，且混雜了不同類型、分期和治療方式的腫瘤患者。腫瘤組中有1例睪丸癌患者溶栓效果欠佳，取病理證實髂靜脈血栓為癌栓。因此，合并惡性腫瘤的DVT患者在進行腔內(nèi)手術(shù)治療前應(yīng)仔細鑒別血栓和癌栓，可完善CT檢查協(xié)助評估，若溶栓效果差應(yīng)考慮癌栓可能，必要時取病理明確診斷。

以AngioJet為代表的機械血栓清除裝置可以快速清除血栓，保護瓣膜功能，縮短溶栓時間及減少溶栓藥物劑量，適合部分高齡、存在溶栓禁忌、出血風險較高的患者[12-14]。由于抗腫瘤藥物的使用、手術(shù)、放化療以及腫瘤自身的原因，腫瘤DVT患者往往手術(shù)出血風險更高，且后續(xù)可能仍需接受抗腫瘤治療，使用機械性血栓清除術(shù)更為合理[10]。本研究中所有患者圍手術(shù)期未出現(xiàn)嚴重出血并發(fā)癥，與國內(nèi)外報道[9-10]的結(jié)果一致。國外的一項研究納入了2007—2013年32個中心共329例急性DVT患者，67%的患者接受了AngioJet機械性血栓清除術(shù)，大出血事件發(fā)生率僅為3.6%，且出血事件與AngioJet治療無關(guān)[3]。也有學者對合并惡性腫瘤的DVT手術(shù)治療持保守態(tài)度，Klein等[15]和Wysokinska等[16]的兩項研究均將合并惡性腫瘤列為機械血栓清除術(shù)治療急性DVT患者的排除標準。合并惡性腫瘤的DVT患者如不能接受積極的治療可能出現(xiàn)PTS或PE，嚴重影響生活質(zhì)量，因此我們認為預后較好、沒有絕對手術(shù)禁忌的腫瘤DVT患者應(yīng)積極行腔內(nèi)手術(shù)治療。AngioJet清除血栓會導致大量紅細胞破壞，術(shù)后患者常出現(xiàn)血尿。有研究表明AngioJet機械血栓清除術(shù)是急性腎損傷的獨立危險因素[17]。所有患者中有41例出現(xiàn)血尿，予水化護腎、堿化尿液等治療48 h后血尿均消失，未出現(xiàn)急性腎損傷。

指南推薦成功實施血栓清除后，如髂靜脈狹窄大于50%，首選球囊擴張和支架植入[7]。國外有研究表明合并惡性腫瘤的DVT患者支架植入率要高于不伴腫瘤的DVT患者，可能原因包括曾接受放射治療、腫瘤侵犯或壓迫以及合并慢性DVT等[10]。本研究未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象，可能與病例數(shù)較少有關(guān)。所有患者在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)有5例出現(xiàn)輕度PTS，未出現(xiàn)中重度PTS，由于隨訪時間較短，長期療效仍需進一步研究。

急性血栓性髂靜脈狹窄行支架植入術(shù)后抗凝治療方案仍有爭議。有研究顯示術(shù)后使用華法林和利伐沙班在支架一期通暢率、出血、PTS、血栓復發(fā)差異均無統(tǒng)計學意義[18]。在抗凝療程上，目前多數(shù)主張至少6個月。有研究顯示術(shù)后單用華法林6個月以上，12個月隨訪時PTS發(fā)生率約9%[19]。另一項研究平均隨訪38個月，支架一期通暢率約75%，無大出血事件，血栓復發(fā)率約12.5%，PTS發(fā)生率約26%，以輕度PTS為主，無嚴重PTS發(fā)生[20]。有研究表明術(shù)后單用利伐沙班6個月以上，輕微出血發(fā)生率約6%，無大出血，無嚴重PTS發(fā)生，術(shù)后血栓復發(fā)率約4%，術(shù)后2年時一期通暢率約90%[21]。目前關(guān)于術(shù)后是否聯(lián)用或序貫使用抗血小板藥物尚未達成共識?！赌[瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的預防與治療中國專家指南(2019版)》建議腫瘤 DVT 患者應(yīng)接受3～6個月以上的抗凝治療，合并PE的患者應(yīng)接受6～12個月以上的治療，對于活動性腫瘤或持續(xù)高危的患者，應(yīng)考慮無限期抗凝治療[1]。

綜上所述，本研究表明腔內(nèi)手術(shù)治療惡性腫瘤合并急性DVT安全有效，近期內(nèi)可有效預防PTS發(fā)生，但由于本研究僅是單中心回顧性研究，病例數(shù)有限且隨訪時間較短，遠期效果有待進一步隨訪及前瞻性、大樣本研究來證實。

利益相關(guān)聲明：本研究無任何利益沖突。

作者貢獻說明：鄒嵐：研究方案設(shè)計，實施研究，采集數(shù)據(jù)，分析數(shù)據(jù)，論文撰寫，統(tǒng)計分析；羅燦華：實施研究、技術(shù)支持、論文審閱、解釋數(shù)據(jù)；朱崢嶸：研究方案設(shè)計、實施研究、技術(shù)支持、論文審閱和修改、解釋數(shù)據(jù)。