蔡立婧，胡瑞鉞，羅麗芳，李青

江西省人民醫(yī)院，南昌醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006

近年來，2 型糖尿病患病率逐年增加。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會預(yù)測數(shù)據(jù)，2045 年全球2 型糖尿病發(fā)病人數(shù)將達到7 億以上［1］。糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展是一個全球性的負(fù)擔(dān)。水飛薊素作為一種低毒的中藥，以在肝病中的突出貢獻被人們熟知［2］，其對2型糖尿病的潛在治療作用近年來日益受到關(guān)注。有證據(jù)［3-5］表明，水飛薊素在動物模型中和少量人體試驗中可降低血糖水平并促進胰島素分泌。近年來在糖尿病動物模型中的試驗表明水飛薊素有很好的抗氧化，抗炎及保護β 細(xì)胞等作用［6］。本研究觀察水飛薊素是否在2 型糖尿病患者中具有抗氧化應(yīng)激抗炎的作用，為其在2 型糖尿病患者中的應(yīng)用提供有利的支撐。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2020 年1 月至2021 年1 月在江西省人民醫(yī)院住院或定期門診隨訪的2 型糖尿病患者18 例作為研究對象。年齡范圍40～60 歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）范圍19～25 kg/m2。本研究經(jīng)江西省人民醫(yī)院倫理委員會審查通過，所有患者簽署知情同意書。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中國2 型糖尿病防治指南》2017 年版［7］，已經(jīng)診斷為2 型糖尿病的病人，有穩(wěn)定的飲食習(xí)慣，正在服用降糖藥物，且在過去三個月糖化血紅蛋白（HbA1c）＜8.5%。排除標(biāo)準(zhǔn)：難以控制的糖尿病者，HbA1c＞8.5%；難以控制的高血壓患者，收縮壓＞160 mm Hg，或舒張壓＞100 mm Hg；妊娠、哺乳、吸煙及嗜酒者；使用其他抗氧化藥物者，如維生素C、維生素E；存在嚴(yán)重心腦血管疾病或其他嚴(yán)重疾病者；正在服用中藥方劑或中成藥者。

1.3 試驗方法與ADR 監(jiān)測

18 名入組2 型糖尿病患者（男、女各9 名），按順序號隨機分組，共分兩組，試驗組和安慰劑組，試驗組5 名男性，4 名女性；安慰劑組4 名男性，5名女性。試驗采用隨機雙盲安慰劑對照的研究方法。試驗組給予水飛薊素膠囊（MEDA PHARMA GMBH &CO.KG，國藥準(zhǔn)字 HJ20181067，規(guī)格：140 mg）1 粒/次，3 次/d，餐后服用；安慰劑組患者接受口服模擬膠囊（不含藥物）治療，服藥時間周期為45 d。并于試驗前后清晨空腹抽取患者靜脈血，高速離心后取上清液存于-70 ℃冰箱保存待測定。分別檢測患者超氧化物歧化酶（SOD）、總抗氧化能力（TAC）、丙二醛（MDA）和超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及相關(guān)生化指標(biāo)。并定期對患者進行電話及訪談的方式進行隨訪，及時處理和記錄試驗過程中發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者試驗前基本情況比較

所有參與者均完成實驗，未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。試驗前水飛薊素組與安慰劑組年齡、體重、BMI、空腹血糖和HbA1c 均差異無統(tǒng)計學(xué)意義，詳見表1。

表1 兩組患者試驗前基本情況比較（）

表1 兩組患者試驗前基本情況比較（）

2.2 兩組患者干預(yù)前后抗氧化抗炎水平變化比較

在試驗開始前，SOD、TAC、MDA 和hs-CRP濃度兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），干預(yù)45 d 后，與安慰劑組比較，試驗組SOD 和TAC 的濃度顯著增加（P＜0.05）；hs-CRP 水平和MDA 濃度顯著減少（P＜0.05）。另外試驗組治療后和治療前對比，SOD 和TAC 濃度均顯著增加（P＜0.05），而hs-CRP水平和MDA 濃度顯著減少（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者干預(yù)前后氧化應(yīng)激及抗炎指標(biāo)變化比較（）

表2 兩組患者干預(yù)前后氧化應(yīng)激及抗炎指標(biāo)變化比較（）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

3 討論

水飛薊素在肝臟相關(guān)疾病方面的療效確切，其改善肝臟功能主要是通過抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等多個層面發(fā)揮作用［8-10］。而研究顯示2 型糖尿病的發(fā)生發(fā)展與氧化應(yīng)激相關(guān)，血糖的波動與氧化應(yīng)激抗炎也存在著密切的關(guān)系［11］。眾所周知，胰島β 細(xì)胞功能障礙是導(dǎo)致2 型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的重要原因。胰島β 細(xì)胞從代償?shù)绞Т鷥數(shù)年P(guān)鍵調(diào)控機制中包括代謝應(yīng)激反應(yīng)，如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激和炎癥等［9］。β 細(xì)胞鈣通道的持續(xù)激活和高胰島素刺激都與氧化應(yīng)激水平有關(guān)［12］。目前，有文獻顯示水飛薊素可通過抑制糖代謝相關(guān)的激酶活性來調(diào)節(jié)糖代謝，能通過抗氧化抗炎等方面保護胰島β細(xì)胞，降低血糖［13］。但是相關(guān)研究較少，且大多停留在動物細(xì)胞層面，故需要更多的試驗室數(shù)據(jù)支持。

在氧化應(yīng)激方面，本試驗結(jié)果顯示水飛薊素可以升高SOD 和TAC 的水平，降低MDA 的水平。SOD 和MDA 等作為反映機體氧化應(yīng)激水平的指標(biāo)已被公認(rèn)，MDA 的水平常用來代表脂質(zhì)過氧化的程度。SOD 可清除機體內(nèi)多余的自由基，降低脂質(zhì)過氧化物水平，從而起到抗氧化應(yīng)激的作用。目前，水飛薊素被認(rèn)為是一種天然的抗氧劑，具有強大的自由基清除功能［14］，慢性高血糖導(dǎo)致活性氧（ROS）的產(chǎn)生和血管生成的損傷與線粒體ROS 的過度產(chǎn)生有關(guān)［15］。有研究表明，水飛薊素治療可對抗鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型多個器官產(chǎn)生氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，且無明顯毒性，水飛薊素減輕了糖尿病導(dǎo)致的抗氧化能力的損害，恢復(fù)了抗氧化酶［16］。Soto 等［17］使用四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病小鼠中進行的試驗顯示水飛薊素能增加SOD 的水平，保護了胰島細(xì)胞免受四氧嘧啶的損傷。進一步的研究發(fā)現(xiàn)水飛薊素增加了胰腺、肝臟和血液谷胱甘肽GSH 水平，阻止了四氧嘧啶引起的脂質(zhì)過氧化和MDA 的產(chǎn)生。水飛薊素對四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病腎病和腎組織損傷具有保護作用，這可能是由于基因表達和抗氧化酶水平的恢復(fù)增加［18］。萬青松等［19］也發(fā)現(xiàn)水飛薊素膠囊可顯著降低早期糖尿病腎病患者氧化應(yīng)激水平（血清MDA 較治療前明顯降低，血清 SOD、谷胱甘肽過氧化物酶GSH-Px 顯著升高）。本研究結(jié)果與這些結(jié)果相似。故認(rèn)為水飛薊素可能對2 型糖尿病患者引起的氧化應(yīng)激有很好的對抗作用。

同時，在抗炎方面，與氧化應(yīng)激一樣，炎癥細(xì)胞因子在調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)和胰島素抵抗中起決定性作用。促炎細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6 和細(xì)胞間黏附分子-1 也參與了這種損傷［11］，有研究已經(jīng)觀察到水飛薊素可以抑制干擾素-γ（IFN-γ）和TNF-α 誘導(dǎo)的一氧化氮（NO）生成，從而阻止胰腺β 細(xì)胞降解［20］。鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型中，水飛薊素減少了胰腺TNF-α 和炎癥浸潤［17］。也有研究表明水飛薊素納米脂質(zhì)體能顯著抑制炎癥相關(guān)蛋白、IL-6 和ICAM-1的表達，調(diào)節(jié)JAK2/STAT3/SOCS1 和TGF-β/Smad信號通路［21］。本研究只對2 型糖尿病hs-CRP 進行了測定，結(jié)果顯示，水飛薊素能使hs-CRP 顯著降低，具有抗炎作用，但本試驗未進行炎癥因子的測定，同時樣本量相對較小，這也是本研究的局限性。

4 小結(jié)

研究顯示，水飛薊素提高了2 型糖尿病患者的抗氧化指標(biāo)，降低了炎癥標(biāo)志物hs-CRP 水平。水飛薊素膠囊有降低2 型糖尿病患者發(fā)生的概率，以及成為并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的潛在治療藥物。進一步的研究需要更大樣本更長時間的干預(yù)，以提供更為有利的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。