閔衛(wèi)紅，陳 梅，殷 杰

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，江蘇 南京 210000）

先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD）通常被定義為出生時(shí)心臟或大血管的結(jié)構(gòu)異常，其常見類型包括房間隔缺損（atrial septal defect，ASD）、室間隔缺損（ventricular septal defect，VSD)、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA)和法洛四聯(lián)癥（tetralogy of Fallot，TOF)等。一項(xiàng)針對(duì)1970-2017 年間130 萬名活產(chǎn)嬰兒的薈萃分析顯示，每1 000 名新生兒中CHD 患兒為8.2 例[1]。在中國，CHD 是最常見的出生缺陷之一，新生兒每年患該病的有12 萬～15 萬，給家庭和社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)[2]。因此，本研究對(duì)南京地區(qū)學(xué)齡前兒童CHD 進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，并分析其影響因素，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 調(diào)查對(duì)象

調(diào)查對(duì)象均來自南京市11 個(gè)市轄區(qū)幼兒園和托兒所的學(xué)齡前兒童，共計(jì)123 505 人，其中男童64 087 人，女童59 418 人，平均年齡（4.26±1.32）歲。將篩選出的453 例CHD 患兒納入病例組，其余兒童納入對(duì)照組。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡3～6 歲；②監(jiān)護(hù)人同意參加本調(diào)查研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非南京地區(qū)出生的兒童；②兒童監(jiān)護(hù)人存在嚴(yán)重的精神障礙或神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；③調(diào)查信息不完整者。

1.2 調(diào)查方法

對(duì)調(diào)查對(duì)象采取一般體檢、復(fù)診和確診的3 級(jí)調(diào)查方法，并向所有調(diào)查對(duì)象的監(jiān)護(hù)人發(fā)放《學(xué)齡前兒童CHD 流行病學(xué)調(diào)查問卷》，由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的人員指導(dǎo)填寫調(diào)查問卷。體檢時(shí)重點(diǎn)關(guān)注兒童心臟聽診時(shí)是否有雜音或P2 亢進(jìn)、分裂及經(jīng)皮血氧飽和度情況（24h 監(jiān)測右上肢及任一下肢的血氧飽和度，右手或任何一只腳≥95%，且兩者差異≤3%為陰性），并將具有以下情況之一的兒童作為復(fù)診對(duì)象：①兒童身高、體重、營養(yǎng)狀況和身體素質(zhì)低于正常同齡兒童；②有多次上呼吸道感染史；③由具有5 年以上本專業(yè)工作經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師聽診心臟雜音在Ⅱ級(jí)以上；④靜息狀態(tài)下甲床及口唇發(fā)紺。對(duì)復(fù)診對(duì)象行心臟超聲心動(dòng)圖檢查確診。

1.3 調(diào)查內(nèi)容

人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料包括：調(diào)查對(duì)象的姓名、年齡、性別、民族、家庭住址、孕周及四級(jí)親屬之內(nèi)的CHD 家族史；調(diào)查對(duì)象父母的年齡、職業(yè)、孕期居住地、是否近親結(jié)婚、高血壓遺傳史及吸煙飲酒史等；調(diào)查對(duì)象母親本胎懷孕時(shí)的年齡、本胎胎數(shù)、在本胎孕早期（孕期前3 個(gè)月）是否接觸有毒物質(zhì)（如酚類、甲醛、油漆等）、孕早期病毒感染史及孕早期服藥史（如沙利度胺、維生素A 及衍生物、抗癲癇藥和非甾體類抗炎藥等）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（n）或百分比（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic 回歸分析CHD 相關(guān)影響因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組兒童的一般臨床資料分析

123 505 例兒童中共發(fā)現(xiàn)CHD 患兒453 例，總患病率為3.67‰。病例組與對(duì)照組兒童性別、民族、父母高血壓遺傳史、本胎胎數(shù)和胎兒孕周差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組CHD 家族史、孕婦接觸二手煙史、孕早期有毒物質(zhì)接觸史、孕早期病毒感染史、孕早期服藥史所占比例及母親懷孕時(shí)年齡比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組兒童的一般臨床資料分析［n（%）,±s］Table 1 Analysis of general clinical data of children in the two groups[n(%),±s]

表1 兩組兒童的一般臨床資料分析［n（%）,±s］Table 1 Analysis of general clinical data of children in the two groups[n(%),±s]

一般臨床資料性別男性女性民族漢族少數(shù)民族CHD 家族史（是/否）父母高血壓遺傳史（是/否）孕婦接觸二手煙史（是/否）母親懷孕時(shí)年齡（歲）孕早期有毒物質(zhì)接觸史（是/否）孕早期病毒感染史（是/否）孕早期服藥史（是/否）本胎胎數(shù)單胎2 個(gè)及以上胎兒孕周足月提前或推遲2 周以上對(duì)照組（n=123 052）病例組（n=453）χ2 P 0.228 0.633 63 857（51.89）59 195（48.11）230（50.77）223（49.23）1.334 0.248 121 382（98.64）1 670（1.36）367（0.30）/122 685（99.70）8 348（6.78）/114 704（93.22）18 651（15.16）/104 401（84.84）26.35±3.06 7 342（5.97）/115 710（94.03）24 366（19.80）/98 686（80.20）16 309（13.25）/106 743（86.75）444（98.01）9（1.99）5（1.10）/448（98.90）24（5.30）/429（94.70）95（20.97）/358（79.03）27.29±3.34 43（9.49）/410（90.51）137（30.24）/316（69.76）90（19.87）/363（80.13）9.752 1.577 11.850-6.524 9.979 30.940 17.150 1.588 0.002 0.209 0.001＜0.001 0.002＜0.001＜0.001 0.208 114 825（93.31）8 227（6.69）416（91.83）37（8.17）1.072 0.301 111 746（90.81）11 306（9.19）405（89.40）48（10.60）

2.2 CHD 分型構(gòu)成比

在453 例CHD 患兒中，單一心臟缺陷中ASD 比例最高，占37.55%；其次分別為VSD（占28.70%）、PDA（占15.89%）、肺動(dòng)脈瓣狹窄（pulmonary stenosis，PS，占5.08%）、TOF（3.97%）和主動(dòng)脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS，占0.88%）。男性、女性患兒中單一心臟缺陷ASD 占比最高，分別為36.96%、38.57%，見表2。

表2 CHD 分型構(gòu)成比[n（%）]Table 2 Composition ratio of CHD classification[n(%)]

2.3 CHD 影響因素分析

以CHD 為因變量，以母親懷孕時(shí)年齡、CHD 家族史、孕婦接觸二手煙史、孕早期有毒物質(zhì)接觸史、孕早期病毒感染史和孕早期服藥史為自變量，做單因素Logistic 回歸分析（1∶1 配對(duì)COX 比例風(fēng)險(xiǎn)模型擬合），發(fā)現(xiàn)CHD 家族史、孕婦接觸二手煙史、孕早期有毒物質(zhì)接觸史、孕早期病毒感染史和孕期服藥史是可疑危險(xiǎn)因素（以α=0.05 為標(biāo)準(zhǔn)），見表3。后續(xù)對(duì)初篩的5 個(gè)可疑危險(xiǎn)因素行1∶1 配對(duì)條件多因素Logistic 回歸分析（入選標(biāo)準(zhǔn)α=0.05，排除標(biāo)準(zhǔn)β=0.1），發(fā)現(xiàn)CHD 家族史（OR=4.941，95%CI：2.344～9.921）、母親孕早期病毒感染史（OR=4.148，95%CI：2.232～8.310）和孕早期用藥史（OR=3.007，95%CI：2.473～4.304）是CHD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表4。

表3 CHD 影響因素單因素Logistic 回歸分析結(jié)果Table 3 Results of univariate logistic regression analysis of CHD risk factors

表4 CHD 影響因素多因素Logistic 回歸分析結(jié)果Table 4 Results of multivariate logistic regression analysis of CHD risk factors

3 討論

CHD 的病因較為復(fù)雜，目前仍未完全明了，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為CHD 是一種由環(huán)境因素和遺傳因素共同導(dǎo)致的多因素疾病，有80%以上的CHD 發(fā)生在多基因遺傳的基礎(chǔ)上，在心血管形成的胚胎期遇到各種外界致畸原時(shí)可引起CHD。外界致畸原包括生物、物理、化學(xué)等多種因素。隨著我國經(jīng)濟(jì)社會(huì)的發(fā)展，人們的生活方式和習(xí)慣發(fā)生了一定改變，且近年來隨著藥物濫用、病毒感染、環(huán)境污染等不利因素增加及我國生育政策的改變，CHD 發(fā)病率和影響因素更加值得關(guān)注。

3.1 CHD 的流行病學(xué)調(diào)查

我們調(diào)查發(fā)現(xiàn)，123 505 例兒童中共發(fā)現(xiàn)CHD 患兒453 例，總患病率為3.67‰，其中ASD 比例最高（37.55%），其余依次為VSD（28.70%）、PDA（15.89%）、PS（5.08%）、TOF（3.97%）和 AS（0.88%），合并2 種心臟缺陷和3 種心臟缺陷比例分別為6.62% 和1.10%。目前已有調(diào)查研究顯示ASD、VSD 和PDA 分列CHD 分型的前3 位，這和我們的研究結(jié)果一致[3]。在普查中我們發(fā)現(xiàn)父母對(duì)CHD 患兒的知曉率和干預(yù)率都較高，這和南京地區(qū)孕婦的產(chǎn)檢率及新生兒做心臟彩超檢查的增加有關(guān)[4]，因此CHD 的早期發(fā)現(xiàn)率顯著升高。CHD 早期診斷對(duì)兒童生長發(fā)育具有重要的意義，不僅可制定科學(xué)細(xì)致的干預(yù)治療計(jì)劃，還可避免相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。如果CHD 患兒在生長發(fā)育期未得到及時(shí)治療而導(dǎo)致病程遷延，一些CHD 相關(guān)的慢性疾病事件將嚴(yán)重影響CHD 患兒的身心健康，不僅降低了患兒的生活質(zhì)量，也給其家庭和社會(huì)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。因此，應(yīng)通過社區(qū)、新聞報(bào)紙和自媒體平臺(tái)等多種渠道宣傳定期產(chǎn)檢的必要性，由衛(wèi)生部門有針對(duì)性地組織超聲科醫(yī)師培訓(xùn)，提高產(chǎn)檢CHD 的發(fā)現(xiàn)率，并通過嬰幼兒的常規(guī)體檢繼續(xù)篩查CHD 患兒。

3.2 CHD 的影響因素分析

經(jīng)多因素Logistic 回歸分析，我們發(fā)現(xiàn)CHD 家族史、母親孕早期病毒感染史和孕早期用藥史是CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CHD 與遺傳因素相關(guān)已成為醫(yī)學(xué)共識(shí)，染色體核型異常、染色體拷貝數(shù)變異、單基因突變和多基因遺傳缺陷均與CHD 相關(guān)。CHD 患者包含的致病基因越多，其病情越嚴(yán)重；和患者的親緣關(guān)系近的家族成員發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于親緣關(guān)系遠(yuǎn)的成員；致病基因多的家族，CHD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高且患者人數(shù)也更多。有一項(xiàng)有關(guān)胎兒妊娠結(jié)局的大型研究表明，在罹患CHD 的6 640 例一級(jí)親屬中，2.68%（178/6 640）的胎兒也患有CHD，且家族中患者人數(shù)越多，胎兒罹患同類型CHD 的風(fēng)險(xiǎn)也越高[5]。有研究表明，孕早期呼吸道病毒感染史（如風(fēng)疹病毒、柯薩奇病毒、單純皰疹病毒和巨細(xì)胞病毒等）容易導(dǎo)致心血管發(fā)育畸形，其中風(fēng)疹病毒是導(dǎo)致CHD 的罪魁禍?zhǔn)譡6]。孕早期即孕第3～8 周是胚胎心臟發(fā)育的關(guān)鍵階段，如果孕婦在此期間發(fā)生病毒感染，將增加胎兒患CHD 的危險(xiǎn)性。有報(bào)道指出，CHD 的發(fā)生與流感病毒感染有關(guān)[7]。有一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，流感病毒感染后的孕鼠胚胎發(fā)育延遲且心臟發(fā)育異常，同時(shí)調(diào)控心臟發(fā)育的相關(guān)基因成纖維細(xì)胞生長因子12、骨形成蛋白4、乙型腎上腺素受體3 和盤狀結(jié)構(gòu)域受體2 等表達(dá)顯著下調(diào)[8]，這初步揭示了流感病毒導(dǎo)致CHD 發(fā)生的分子機(jī)制。孕早期用藥導(dǎo)致胎兒畸形已有較多的報(bào)道，有研究顯示，在抗生素中磺胺類藥物可顯著影響胚胎心血管的正常發(fā)育[9]。此外，抗抑郁、抗哮喘、抗真菌藥物、治療甲狀腺功能減退和高血壓的藥物等都會(huì)使CHD 的發(fā)病幾率增加[10-12]。

本研究還存在一定的不足，未將母親體重、妊娠期并發(fā)癥等因素納入討論分析，在自然環(huán)境之外，社會(huì)環(huán)境也是需要考慮的影響因素，這有待更加科學(xué)詳細(xì)的流行病學(xué)調(diào)查研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，CHD 家族史、母親孕早期病毒感染史和孕早期用藥史是CHD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CHD 的預(yù)防措施包括接種風(fēng)疹疫苗、孕期避免使用致畸藥及避免病毒感染等，但無計(jì)劃的妊娠在早期往往并未注意到，這給預(yù)防增加了難度。同時(shí)，應(yīng)提高孕早期保健和新生兒保健的質(zhì)量，對(duì)CHD 患兒做到早發(fā)現(xiàn)并及時(shí)干預(yù)治療。