楊 冬，白瑞苗，趙 迪，羅立倩，劉 俐

（1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院新生兒科，陜西 西安 710061；2.西北婦女兒童醫(yī)院新生兒科，陜西 西安 710061）

早產(chǎn)兒敗血癥是由炎癥誘導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)綜合征，是導(dǎo)致早產(chǎn)兒死亡的重要原因[1]，近年來(lái)隨著圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，新生兒重癥監(jiān)護(hù)及救治技術(shù)的提高，早產(chǎn)兒存活率不斷提高，但早產(chǎn)兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，感染發(fā)生率較正常體重的新生兒高3～10 倍。因此早產(chǎn)兒感染發(fā)生率的降低有助于降低新生兒死亡率。早產(chǎn)兒敗血癥的臨床表現(xiàn)不明顯，早期特異性臨床表現(xiàn)不易被發(fā)現(xiàn)，病情進(jìn)展迅速，血培養(yǎng)陽(yáng)性率不高[2]，給早識(shí)別早診斷及針對(duì)性治療帶來(lái)挑戰(zhàn)。因此，本研究回顧性分析了西北婦女兒童醫(yī)院2015-2019 年期間新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（neonatal intensive care unit，NICU）不同病原菌導(dǎo)致早產(chǎn)兒敗血癥臨床特點(diǎn)，為早產(chǎn)兒敗血癥的早期識(shí)別和有效防治提供依據(jù)。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015 年1 月1 日至2019 年12 月31 日入住我院NICU 的184 例確診為院內(nèi)敗血癥的早產(chǎn)兒作為研究對(duì)象。早產(chǎn)兒敗血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2019 年版新生兒敗血癥診療方案[3]。確定診斷：具有敗血癥的臨床表現(xiàn)且符合下列任意一條①血培養(yǎng)或無(wú)菌腔培養(yǎng)出致病菌;②如果血培養(yǎng)細(xì)菌為條件致病菌，那么必須與另側(cè)血、導(dǎo)管頭或者無(wú)菌腔內(nèi)培養(yǎng)出同種細(xì)菌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血培養(yǎng)污染病例；②外院轉(zhuǎn)入前已使用抗生素，臨床資料不全的病例；③患有自身免疫系統(tǒng)疾病的病例。本研究經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)審查。

1.2 方法

采用回顧性分析方法，通過(guò)調(diào)閱我院的醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS），收集敗血癥早產(chǎn)兒的相關(guān)資料，包括胎齡、性別、分娩方式、出生體重、發(fā)病日齡、早發(fā)型/晚發(fā)型敗血癥、經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管（peripherally inserted central venous catheter，PICC）、臨床表現(xiàn)、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及轉(zhuǎn)歸。根據(jù)血培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果，將敗血癥早產(chǎn)兒分為革蘭陰性菌組（n=118）、革蘭陽(yáng)性菌組（n=45）和真菌組（n=21），并對(duì)各組的檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)資料進(jìn)行分析。對(duì)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用方差分析（ANOVA），兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位間距）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)、Fisher 確切概率法。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共收治184 例血培養(yǎng)陽(yáng)性的早產(chǎn)兒敗血癥病例，男性93 例，女性91 例；順產(chǎn)62 例，剖宮產(chǎn)122 例；平均胎齡（31.90±2.90）周，出生體重（1 649.00±557.95）g；發(fā)病時(shí)間12 天（2～20）天。其中早發(fā)型敗血癥50 例，占27.17%，晚發(fā)型敗血癥134 例，占72.83%。

2.2 病原菌分布情況

革蘭陰性菌118 株，占64.13%，以肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌、黏滯沙雷菌為主；革蘭陽(yáng)性菌45 株，占24.45%，以產(chǎn)單核李斯特菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌為主；真菌21 株，占11.41%，以光滑假絲酵母菌、光滑念珠菌、白色念珠菌為主，見表1。

表1 184 例早產(chǎn)兒敗血癥的病原菌分布Table 1 Distribution of pathogenic bacteria in 184 preterm infants with septicemia

2.3 早產(chǎn)兒敗血癥的臨床特征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3.1 三組早產(chǎn)兒一般情況比較

革蘭陰性菌組、革蘭陽(yáng)性菌組、真菌組三組間起病日齡和出生胎齡差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩兩比較顯示，革蘭陽(yáng)性菌組、革蘭陰性菌組分別與真菌組出生胎齡比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），革蘭陰性菌組、革蘭陽(yáng)性菌組中早發(fā)型與晚發(fā)型敗血癥患兒起病日齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），革蘭陽(yáng)性菌組中早發(fā)型與晚發(fā)型敗血癥患兒起病日齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 三組早產(chǎn)兒一般情況比較[n(%),M（P25，P75），±s]Table 2 Comparison of the general conditions of the three groups of preterm infants[n(%),M（P25，P75），±s]

表2 三組早產(chǎn)兒一般情況比較[n(%),M（P25，P75），±s]Table 2 Comparison of the general conditions of the three groups of preterm infants[n(%),M（P25，P75），±s]

組別例數(shù)（n）出生胎齡（周）出生體重（g）PICC 置管腹脹嘔吐呼吸暫停循環(huán)障礙革蘭陰性菌組敗血癥類型合計(jì)118 32.06±2.64**40（33.9）38（32.20）45（38.14）49（41.53）早發(fā)型23 31.22±2.66 8（34.78）7（30.43）9（39.13）10（43.48）晚發(fā)型95起病日齡(d）11.2(6.5,18.9)1.0（1.0,2.0）15.0（10.0,21.0）32.12±2.65 1 624.75±581.34 1 500.67 ±564.34 1 540.78±568.34 32（33.68）31（32.63）36（37.89）39（41.05）

續(xù)表2

2.3.2 三組早產(chǎn)兒實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

革蘭陰性菌組、革蘭陽(yáng)性菌組、真菌組的血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩兩比較顯示，革蘭陽(yáng)性菌組血紅蛋白高于真菌組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；革蘭陽(yáng)性菌組與革蘭陰性菌組血小板計(jì)數(shù)比較（Z=4.406），革蘭陽(yáng)性菌組與真菌組血小板計(jì)數(shù)比較（Z=3.725），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；革蘭陰性菌組和真菌組的CRP 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.273,P＜0.05）。革蘭陰性菌組、革蘭陽(yáng)性菌組中早發(fā)型與晚發(fā)型敗血癥患兒的血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、CRP 水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 三組早產(chǎn)兒實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較[n（%）,M（P25，P75），±s]Table 3 Comparison of laboratory indicators of three groups of preterm infants[n（%）,M（P25，P75），±s]

表3 三組早產(chǎn)兒實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較[n（%）,M（P25，P75），±s]Table 3 Comparison of laboratory indicators of three groups of preterm infants[n（%）,M（P25，P75），±s]

注：a 非參數(shù)檢驗(yàn)，b 方差分析。#革蘭陽(yáng)性菌組與真菌組血紅蛋白比較P＜0.05；$革蘭陽(yáng)性菌組與革蘭陰性菌組血小板比較P＜0.05；&革蘭陽(yáng)性菌組與真菌組血小板比較P＜0.05；*革蘭陰性菌組與真菌組CRP 比較P＜0.05。

CRP（mg/L）a 35.79（13.61,80.48）*0.00（0,28.50）52.50（16.75,89.25）23.30（0,54.60）28.00（6.00,83.50）22.50（0,46.50）11.75（0, 28.29）0 18.00±18.89 11.496 0.003組別革蘭陰性菌組革蘭陽(yáng)性菌組真菌組敗血癥類型合計(jì)早發(fā)型（n=23）晚發(fā)型（n=95）合計(jì)早發(fā)型（n=26）晚發(fā)型（n=19）合計(jì)早發(fā)型（n=1）晚發(fā)型（n=20）F/Z 組間比較P 組間比較WBC 計(jì)數(shù)（×109/L）a 7.90（4.25,13.53）10.10±6.33 7.50（4.00,14.00）9.62（6.30, 14.50）10.00（5.50,18.50）10.72±5.77 9.00（4.38,12.92）19 9.05±4.83 4.043 0.132血紅蛋白（g/L）b 140.17±33.04 164.52±48.08 133.17±29.46 149.95±35.85#162.00（142.50,185.00）131.56±34.69 127.52±20.07 131 127.35±20.57 3.465 0.034血小板計(jì)數(shù)（×109/L）a 101.50（54.00,206.25）196.45±104.67 89.50（48.25,173.25）224.00（132.00, 309.00）$，&186.00（109.00,249.00）308.00±169.64 77（52.50, 170.50）114 74.50（52.25,176.75）22.748＜0.001

2.3.3 三組早產(chǎn)兒預(yù)后比較

革蘭陰性菌組、革蘭陽(yáng)性菌組、真菌組三組間細(xì)菌性腦膜炎、休克發(fā)生率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩兩比較顯示，在細(xì)菌性腦膜炎方面：革蘭陽(yáng)性菌組與革蘭陰性菌組（Z=6.511），革蘭陰性菌組與真菌組比較（Z=3.952），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；休克方面：革蘭陽(yáng)性菌組與革蘭陰性菌組（Z=72.482），革蘭陽(yáng)性菌組與真菌組比較（Z=38.974），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。革蘭陰性菌組中早發(fā)型、晚發(fā)型敗血癥患兒，革蘭陽(yáng)性菌組早發(fā)型、晚發(fā)型患兒的細(xì)菌性腦膜炎、休克發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 三組早產(chǎn)兒預(yù)后的比較[n(%)]Table 4 Comparison of prognosis of three groups of preterm infants[n(%)]

續(xù)表4

3 討論

3.1 NICU 早產(chǎn)兒敗血癥主要病原菌分布

有研究報(bào)道，在NICU，敗血癥在長(zhǎng)期住院患兒中的患病率可高達(dá)30%，死亡率高達(dá)50%，存活者后遺癥嚴(yán)重[4]。研究發(fā)現(xiàn)，革蘭陰性致病菌在新生兒感染中比例明顯高于革蘭陽(yáng)性致病菌，新生兒通過(guò)產(chǎn)道時(shí)有很高的幾率獲得革蘭陰性致病菌[5]。在革蘭陰性致病菌分離菌株中，肺炎克雷伯菌是引起新生兒感染的主要致病菌。同時(shí)近期一項(xiàng)關(guān)于NICU 新生兒敗血癥的研究發(fā)現(xiàn)，97 株細(xì)菌中檢出凝固酶陰性菌68 株，占70.10%。革蘭陰性致病菌中，肺炎克雷伯菌亞屬的比例最高，占10.3%(10/97)，其次是大腸埃希菌(6.2%,6/97)和陰溝腸桿菌[6]。對(duì)我院近5年病例的回顧性分析顯示，NICU 中引起早產(chǎn)兒敗血癥的致病菌以革蘭陰性菌為主，占64.03%；革蘭陽(yáng)性菌排第2 位，占24.45%；真菌排第3 位，占11.41%，且胎齡最小。近期國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究顯示，足月兒敗血癥的致病菌主要以革蘭陽(yáng)性菌為主，早產(chǎn)兒敗血癥致的病菌主要以革蘭陰性菌為主[7]，與本研究結(jié)果一致。

隨著圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，極低/超低出生體重兒存活率逐年提高，氣管插管、深靜脈置管等侵入性操作增加，破壞了早產(chǎn)兒的正常防御屏障；廣譜抗菌藥物及聯(lián)合抗菌藥物的使用，使得患兒正常腸道菌群紊亂，增加了多重耐藥菌感染幾率；NICU 中革蘭陰性菌感染率不斷升高。有文獻(xiàn)報(bào)道，肺炎克雷伯菌已經(jīng)成為早產(chǎn)兒敗血癥最主要的病原菌之一[8]，本次研究顯示，我院2015-2019 年NICU 早產(chǎn)兒敗血癥的致病菌以革蘭陰性菌為主，其中肺炎克雷伯菌是最主要的病原菌，與既往研究結(jié)果一致。革蘭陽(yáng)性菌引起的敗血癥中以產(chǎn)單核李斯特菌為主，而既往研究結(jié)果顯示表皮葡萄球菌是革蘭陽(yáng)性菌早產(chǎn)兒敗血癥的主要致病菌，可能與不同研究中納入的病例、婦幼?？漆t(yī)院孕婦孕期圍產(chǎn)期特征存在差異有關(guān)。真菌感染中光滑假絲酵母菌排在首位，可能與近年來(lái)我院NICU 深靜脈置管的增加有關(guān)。

3.2 NICU 早產(chǎn)兒敗血癥實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果

早產(chǎn)兒敗血癥的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是血培養(yǎng)，但培養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)，培養(yǎng)條件苛刻，陽(yáng)性率低，且對(duì)指導(dǎo)抗菌藥物的使用延后。血常規(guī)及CRP 作為快速、廉價(jià)的檢驗(yàn)指標(biāo)在早期診斷中至關(guān)重要。CRP 的濃度取決于感染的開始時(shí)間，在炎癥過(guò)程的4～6 小時(shí)內(nèi)，它可能會(huì)升高上千倍，因此應(yīng)該在炎癥反應(yīng)發(fā)生的6～12 小時(shí)后進(jìn)行[9]。這類感染性炎癥標(biāo)志物能輔助用于新生兒敗血癥的診斷、評(píng)估臨床癥狀及危險(xiǎn)因素。由于白細(xì)胞總數(shù)具有較低的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，因此不能幫助診斷新生兒敗血癥[10]。最新研究發(fā)現(xiàn)，CRP 在新生兒敗血癥的早期診斷中表現(xiàn)出良好的應(yīng)用價(jià)值[11]，其敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為95.7%、82.4%、70.2%和97.8%。本次研究結(jié)果顯示革蘭陰性菌組患兒CRP 升高明顯高于其他兩組，因此，CRP 升高可作為判斷革蘭陰性菌感染指標(biāo)，但需要大量的循證醫(yī)學(xué)研究進(jìn)一步指導(dǎo)臨床。血小板與敗血癥的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，有研究報(bào)道，新生兒敗血癥的嚴(yán)重程度與血小板計(jì)數(shù)之間呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[12]。陳靜等[13]研究報(bào)道，真菌敗血癥患者血小板減少較細(xì)菌性敗血癥患者更為常見，并且程度更嚴(yán)重。本研究結(jié)果顯示，三組患兒血小板計(jì)數(shù)存在差異，真菌組血小板計(jì)數(shù)均低于革蘭陰性菌和革蘭陽(yáng)性菌組，與既往研究結(jié)果一致，真菌感染對(duì)血小板影響較革蘭陰性菌和革蘭陽(yáng)性菌大，故早期血小板的變化有助于指導(dǎo)臨床。血紅蛋白受到的影響因素較多，對(duì)血紅蛋白的影響各研究的結(jié)果也不一致。

3.3 NICU 早產(chǎn)兒敗血癥預(yù)后分析

早產(chǎn)兒因各器官發(fā)育不成熟，免疫力低下，不同病原體導(dǎo)致敗血癥表現(xiàn)各不相同。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，革蘭陰性菌組和革蘭陽(yáng)性菌組早產(chǎn)兒起病時(shí)間較真菌組早產(chǎn)兒早。既往研究發(fā)現(xiàn)革蘭陰性菌及真菌感染后呼吸暫停及循環(huán)障礙的發(fā)生率明顯高于革蘭陽(yáng)性菌[14]，本研究發(fā)現(xiàn)在呼吸暫停、腹脹嘔吐及循環(huán)障礙方面3 組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。革蘭陰性菌組發(fā)生細(xì)菌性腦膜炎的比例明顯高于革蘭陽(yáng)性菌組和真菌組，革蘭陽(yáng)性菌組發(fā)生休克的比例明顯高于革蘭陰性菌組和真菌組，分析可能與我院革蘭陽(yáng)性菌疾病譜有關(guān)。既往研究顯示敗血癥發(fā)生時(shí)間不同在臨床癥狀表現(xiàn)方面也存在明顯差異，因此做好敗血癥發(fā)生類型的鑒別對(duì)于合理制訂治療方案、提高治療效果具有重要意義。本研究從敗血癥的發(fā)生時(shí)間來(lái)看，革蘭陰性菌組、革蘭陽(yáng)性菌組中早發(fā)型敗血癥患兒起病日齡更早，細(xì)菌性腦膜炎、休克的發(fā)生率更低，且早發(fā)型與晚發(fā)型敗血癥患兒血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、CRP 水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而真菌組早發(fā)型、晚發(fā)型敗血癥患兒的起病日齡及細(xì)菌性腦膜炎、休克的發(fā)生率，血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、CRP 水平差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與病例數(shù)過(guò)少有關(guān)。從上述結(jié)果可知晚發(fā)型敗血癥較早發(fā)型敗血癥實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常更為明顯，預(yù)后更差，提示晚發(fā)型敗血癥的臨床處理難度更大，臨床上需要重視，早期發(fā)現(xiàn)敗血癥，減少晚發(fā)型敗血癥的發(fā)生，以盡可能改善患兒預(yù)后。

3.4 結(jié)論

引起早產(chǎn)兒敗血癥的致病菌以革蘭陰性菌為主，其次為革蘭陽(yáng)性菌及真菌，不同病原菌感染的臨床特征存在差異，應(yīng)根據(jù)感染發(fā)生情況推測(cè)可能的致病菌，合理經(jīng)驗(yàn)用藥。