陳慶芝，劉正愛，劉緒多

1.鄒城市婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心婦產(chǎn)科，山東鄒城 273500；2.鄒城市婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心生殖健康科，山東鄒城 273500；3.鄒城市人民醫(yī)院藥劑科，山東鄒城 273500

從臨床治療的角度分析，結(jié)核病普遍都存在著診斷延遲，這就導(dǎo)致有相關(guān)一部分的患者在發(fā)病后，即使接受了藥物治療也無法充分杜絕結(jié)核病的傳播[1-2]。為了能夠盡快消除對人類健康構(gòu)成威脅的結(jié)核病，有研究團(tuán)隊(duì)及學(xué)者認(rèn)為可以在結(jié)核分枝桿菌潛伏感染階段，進(jìn)行藥物預(yù)防，通過科學(xué)、合理的藥物預(yù)防來降低結(jié)核病的發(fā)病與傳播[3-6]。早在2011 年之際，美國疾病預(yù)防控制中心就提出可以以每周一次的頻率，在臨床上應(yīng)用異煙肼與利福噴丁，并連續(xù)治療12 周，以此來控制結(jié)核潛伏感染（latent tuberculosis infection, LTBI）。而在2020 年發(fā)布的LTBI 治療指南中還特別指出可以在臨床上使用高劑量、短療程的預(yù)防性治療方案[7-9]。鑒于此，本研究選取2020 年3 月—2021 年3 月鄒城市人民醫(yī)院招募的健康受試者40 名，旨在探究高劑量異煙肼、利福噴丁在健康人群中的藥代動力學(xué)及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院招募的健康受試者40 名，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，且取得研究對象知情同意。將40 名受試者按照抽簽的方法平均分為兩組，各20 名。使用國產(chǎn)制劑組（A 組）與參比制劑組（B 組），A 組男11 名，女9 名；年齡22～37 歲，平均（24.51±2.36）歲。B 組男12 名，女8 名；年齡21～35歲，平均（24.28±2.50）歲。兩組基線資料對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。A、B 組兩組還需隨機(jī)抽取1/2 的受試者在空腹?fàn)顟B(tài)下服用藥物（A1 組10 名、B1 組10 名），另一半受試者則需要在餐后服用藥物（A2 組10 名、B2 組10 名）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：無重大臟器病變；肝腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：免疫系統(tǒng)疾病患者；凝血功能異?；颊?；無民事行為能力患者。

1.3 方法

本研究涉及藥物為中國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的用于治療結(jié)核病的商業(yè)流通藥物。根據(jù)相關(guān)服用規(guī)則，在規(guī)定時間內(nèi)要求兩組受試者進(jìn)行集中口服使用異煙肼（國藥準(zhǔn)字H50020124，規(guī)格：0.1g/100 片）、利福噴丁（國藥準(zhǔn)字H10940011，規(guī)格：0.15g/20 粒）各900 mg，僅用溫開水進(jìn)行送服，藥物服用間隔時間至少要有1 min/次，服用后需安排人員檢查受試者口腔，兩組受試者必須接受2 h 左右的端坐觀察。

1.4 觀察指標(biāo)

藥代動力學(xué)檢測：兩組進(jìn)行靜脈血采集及血漿分離，利用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS）對血漿中的藥物濃度及代謝情況進(jìn)行檢測。檢測過程中必須將室溫調(diào)節(jié)至2～10℃之間，離心轉(zhuǎn)速設(shè)置為1 700 r/min，離心時間為10 min，分離出血漿后對其進(jìn)行分裝處理，并及時轉(zhuǎn)移至-20℃及以下溫度的冰箱中進(jìn)行暫存。利用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS）對血漿中的藥物濃度及代謝情況進(jìn)行檢測；兩組受試者不良事件發(fā)生率：主要觀察受試者是否出現(xiàn)了全身或局部等不良反應(yīng)。服藥后的24 h 內(nèi)需要對受試者進(jìn)行跟蹤檢測，詢問受試者的主觀感受。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組利福噴丁、異煙肼的峰濃度Cmax 值、異煙肼Cmax值比較

A1 組的利福噴丁的峰濃度Cmax值、異煙肼Cmax值高于B1 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；A2 組與B2 組的利福噴丁的峰濃度Cmax值、異煙肼Cmax值對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 各組利福噴丁的峰濃度Cmax值、異煙肼Cmax值比較(±s)

表1 各組利福噴丁的峰濃度Cmax值、異煙肼Cmax值比較(±s)

藥代動力學(xué)參數(shù)空腹 Cmax值（μg/mL） AUC0～t（μg·h/mL） T1/2（h）餐后 Cmax值（μg/mL） AUC0～t（μg·h/mL） T1/2（h）利福噴丁A 組21.31±7.12 623.25±115.24 18.11±6.69 25.35±6.77 755.26±265.41 16.82±3.60 B 組15.15±2.77 478.25±142.61 17.52±3.45 26.42±6.23 780.25±175.63 17.35±2.62 t 值2.550 2.501 0.248 0.368 0.248 0.376 P 值0.020 0.022 0.807 0.717 0.807 0.711異煙肼A 組29.88±4.32 80.62±21.54 3.55±0.68 11.42±1.58 54.15±9.46 5.15±1.46 B 組25.15±2.74 80.35±12.46 3.42±0.68 10.82±1.46 55.72±8.46 5.52±1.46 t 值2.924 0.034 0.427 0.882 0.391 0.567 P 值0.009 0.973 0.674 0.389 0.700 0.578

2.2 A 組利福噴丁、異煙肼的Cmax、AUC0～t幾何均數(shù)比值比較

利福噴丁與異煙肼國產(chǎn)制劑的點(diǎn)估計(jì)值均超過90%，見表2。

表2 A 組利福噴丁、異煙肼的Cmax、AUC0～t幾何均數(shù)比值比較

2.3 安全性評價(jià)

受試者在用藥后未出現(xiàn)嚴(yán)重（3～4 級）不良反應(yīng)，其中2 例患者出現(xiàn)輕度惡心癥狀，在停藥后不良反應(yīng)自行消失，未開展特殊處理。

3 討論

目前我國國內(nèi)商品化流通的異煙肼及利福噴丁制劑等都通過藥物食品安全性及有效性的相關(guān)檢測與認(rèn)證，但是還是沒有充足的依據(jù)可以證明在高劑量的狀態(tài)下，這些藥物仍舊能夠發(fā)揮出生物等效性來。從本研究結(jié)果判斷，在身體機(jī)能正常的健康受試者中，高劑量異煙肼、利福噴丁在短期應(yīng)用過程中都具有較為理想的安全性，但二者同樣沒有與參比制劑之間達(dá)到相應(yīng)的生物等效性[9-12]。海外研究團(tuán)隊(duì)在3HP 治療方案，同樣選擇了900 mg 的治療劑量，但是對于體質(zhì)量不夠50 kg 的受試者，進(jìn)行了應(yīng)用劑量上的調(diào)整，而劑量上的調(diào)整勢必會對最終的研究結(jié)果造成影響[13-16]。換言之，受試者BMI的差異性，將影響到最終的研究結(jié)果。雖然受試者的體質(zhì)指數(shù)（body mass index, BMI）情況會影響到研究結(jié)果，但在本研究中，最終的研究結(jié)果還具有一定的參考價(jià)值。另外，在本研究未刻意強(qiáng)調(diào)民族、種族方面的差異性，而利福噴丁藥代動力學(xué)的影響卻不大，分析認(rèn)為有可能是跟藥物制作廠商的制藥流程或方法有關(guān)，比如膠囊與片劑藥物就具有不同的崩解力[17-18]。

本研究中，餐后組患者在應(yīng)用異煙肼、利福噴丁后，暴露量相較于空腹組明顯提高，提高量為50%左右，和歐洲以及北美洲的相關(guān)研究結(jié)果基本相符。有學(xué)者通過研究報(bào)道稱，通過對健康人群以及艾滋病人群開展異煙肼、利福噴丁測量，其中健康人群在應(yīng)用異煙肼、利福噴丁后，Cmax的值分別為22.85 μg/mL 以及12.70 μg/mL，本研究結(jié)果中分別為（29.88±4.32）μg/mL 與（21.31±7.12）μg/mL，與相關(guān)研究基本相符。上述結(jié)果說明，種族差異并不會明顯影響利福噴丁的藥代動力學(xué)，或是由于受到生產(chǎn)廠家差異的影響，導(dǎo)致利福噴丁具備的崩解力存在一定的差異，未來可開展膠囊以及片劑崩解力研究。在對國產(chǎn)制劑進(jìn)行服用的患者中，在對異煙肼、利福噴丁進(jìn)行應(yīng)用后，餐后組的藥物暴露量也比空腹組更高，但提高的幅度不足50%，分析原因，或許是由于利福噴丁的國產(chǎn)制劑屬于膠囊劑，相較于利福噴丁片劑，在進(jìn)食后二者受到食物的影響不同。

有學(xué)者通過為矽肺患者使用3HP 方案對肺結(jié)核予以預(yù)防，在患者空腹?fàn)顟B(tài)下對利福噴丁和25-去乙酰利福噴丁進(jìn)行服用后，Cmax的值分別為31.8 μg/mL以及15.6 μg/mL，AUC0～t分別為920.5（μg·h）/mL 以及655.8（μg·h）/mL，在應(yīng)用異煙肼服用后，Cmax的值為23.6 μg/mL，AUC0～t為14.5（μg·h）/mL[21]，其研究中利福噴丁以及異煙肼的藥代動力學(xué)，均明顯本研究結(jié)果中的利福噴丁Cmax值（21.31±7.12）μg/mL與異煙肼Cmax值（29.88±4.32）μg/mL 有差異，分析原因，可能是由于本研究中的患者是采用單次服藥，而前人研究中患者連續(xù)用藥2 個月后，再接受血液檢測，同時也說明異煙肼、利福噴丁兩種藥物在不同的人群中，也會出現(xiàn)不同的藥代動力學(xué)表現(xiàn)，因此后續(xù)研究中還需要對人群異質(zhì)性產(chǎn)生的影響進(jìn)行研究。本研究中，患者在用藥后未出現(xiàn)嚴(yán)重（3～4 級）不良反應(yīng)，其中2 例患者出現(xiàn)輕度惡心癥狀，在停藥后不良反應(yīng)自行消失，未開展特殊處理。表明異煙肼、利福噴丁在應(yīng)用中具備較高的安全性。

本研究僅僅只是一個初步性的研究，具有較為明顯的局限性。比如，缺少足夠的既往研究來做對比參考，樣本量的計(jì)算也不夠充分，考慮此因素，不排除結(jié)果中出現(xiàn)的非等效性與樣本量干擾有關(guān)；另外，空腹受試者與餐后受試者在服用藥物后的采血過程中，吸收與分布相采血點(diǎn)數(shù)量不足，這同樣將導(dǎo)致藥物的藥代動力學(xué)參數(shù)計(jì)算結(jié)果出現(xiàn)偏差；最后，本研究只是初步性研究，受客觀存在的因素影響，研究結(jié)果肯定具有一定的局限性，尤其是無法實(shí)現(xiàn)對受試者進(jìn)行長期隨訪，因此本研究中的相關(guān)數(shù)據(jù)都僅僅只是藥物吸收方面的比較，仍舊無法對藥物的長期分布及消除的差異進(jìn)行總結(jié)歸納。

綜上所述，本次研究具有一定的局限性，但如果單純分析研究結(jié)果，可得出以下結(jié)論：異煙肼、利福噴丁國產(chǎn)制劑與參比制劑在人體中的藥帶動力學(xué)表現(xiàn)較為接近，但并非完全等效，單次服用安全性較好。就我國目前的情況而言，在開展大規(guī)模的結(jié)核病藥物預(yù)防工作之前，必須充分掌握藥物應(yīng)用的安全性及有效性，必須根本我國國情及疾病的傳播情況制定科學(xué)高效的預(yù)防計(jì)劃。