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NOD2、TLR4、Foxp3 與慢阻肺急性加重期患者Th1/Th2 免疫應(yīng)答的相關(guān)性分析

2022-04-04 06:33王曦張偉姚春艷
系統(tǒng)醫(yī)學(xué) 2022年23期
關(guān)鍵詞:阻肺負(fù)相關(guān)肺部

王曦,張偉,姚春艷

1.合肥市第二人民醫(yī)院檢驗(yàn)科,安徽合肥 230011;2.滁州市鳳陽縣疾病預(yù)防控制中心衛(wèi)生科,安徽滁州 233100

慢阻肺屬于世界范圍中排名第四的致死性疾病,由免疫反應(yīng)致使出現(xiàn)肺實(shí)質(zhì)、氣道和肺血管等特征的一種疾病[1]。該病發(fā)展趨勢呈進(jìn)行性,常在老年人群中較為常見。慢阻肺急性加重期為慢阻肺在自然病程中出現(xiàn)的急性事件,當(dāng)慢阻肺疾病進(jìn)展為急性加重期,將顯著降低患者生活質(zhì)量、增加醫(yī)療費(fèi)用[2]。因此,為能夠更好地認(rèn)識(shí)急性加重期慢阻肺異質(zhì)性、改善患者預(yù)后與疾病轉(zhuǎn)歸、提供較為合理及有效的治療方案,探究慢阻肺急性加重期患者相關(guān)機(jī)制具有重要意義[3]。相關(guān)研究顯示,免疫反應(yīng)失衡以及炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致慢阻肺呈持續(xù)性發(fā)生并呈進(jìn)行性加重的主要原因[4]。本文選擇探究NOD 樣受體2(nucleotide-binding oligomerization domain 2,NOD2)、TOLL 樣 受 體4(toll-like receptor 4,TLR4)、叉狀頭/翅膀狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子(forhead/winged helix transcription factor, Foxp3)與慢阻肺急性加重期患者Th1/Th2 免疫應(yīng)答的相關(guān)性。現(xiàn)分析2019 年5月—2020 年5 月合肥市第二人民醫(yī)院收治的慢阻肺急性加重期患者86 例的臨床資料,對其進(jìn)行研究?,F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的慢阻肺急性加重期患者86 例為慢阻肺加重組,出現(xiàn)肺部感染患者44 例,非肺部感染42 例。男44 例,女42 例;年齡52~73 歲,平均(62.5±8.4)歲。另選取同期在本院進(jìn)行體檢的健康志愿者50 名為健康對照組,男25 名,女25 名;年齡51~72 歲,平均(61.5±8.2)歲。兩組一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究所有患者及家屬已經(jīng)知情同意,且已獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)對慢阻肺相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),且患者均為急性加重期[5]。

排除標(biāo)準(zhǔn):①在妊娠期及哺乳期者;②對本研究所使用藥物不耐受或抵抗者;③資料不齊全者;④合并嚴(yán)重心腦血管受損者;⑤合并血液系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)疾病者;⑥合并過敏性疾病者。

1.3 方法

1.3.1 NOD2mRNA、TLR4mRNA 及Foxp3mRNA 表達(dá)檢 測 以RT-PCR 對NOD2mRNA、TLR4mRNA 及Foxp3mRNA 表達(dá)進(jìn)行檢測:提取細(xì)胞總RNA,檢測其純度及含量。通過逆轉(zhuǎn)錄處理獲得cDNA 后設(shè)計(jì)引物序列。以2-△△Ct 方法計(jì)算IRAK-4mRNA,PCR 引物以Primer Premier 6.0 軟件進(jìn)行設(shè)計(jì)(Invitrogen 公司合成)。

1.3.2 Th1、Th2 細(xì)胞數(shù)檢測 所有研究對象均在前1 d 禁食8 h 以上,空腹抽取靜脈血3 mL,對待測標(biāo)本做抗凝處理,分為兩管,分別加入20 μL Th1、Th2單克隆抗體,在室溫環(huán)境下孵育30 min 后在各管中加入融血?jiǎng)渫耆苎筮M(jìn)行離心處理5 min,棄上清液,使用洗滌液對其進(jìn)行洗滌后在各管中加入150 μL 固定劑,使用0.5 mL PBS 混合均勻制備為懸液,使用流式細(xì)胞儀檢測Th1、Th2 水平,并計(jì)算Th1/Th2 比值。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù),符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用(±s)表示,組間差異比較進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)系數(shù)(r)表示。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組NOD2mRNA、TLR4mRNA及Foxp3 mRNA表達(dá)比較

與健康對照組相比,慢阻肺加重組NOD2mRNA、TLR4mRNA 及Foxp3mRNA 表達(dá)均較高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組研究對象NOD2mRNA、TLR4mRNA 及Foxp3mRNA 表達(dá)對比(±s)

表1 兩組研究對象NOD2mRNA、TLR4mRNA 及Foxp3mRNA 表達(dá)對比(±s)

組別健康對照組(n=50)慢阻肺加重組(n=86)t 值P 值NOD2mRNA 11.16±3.52 50.51±5.43 45.900 0.001 TLR4mRNA 0.43±0.05 1.09±0.12 37.020 0.001 Foxp3mRNA 0.18±0.03 0.54±0.04 55.220 0.001

2.2 兩組Th1、Th2、Th1/Th2 水平比較

與健康對照組相比,慢阻肺加重組Th1、Th2、Th1/Th2 水平均較低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組研究對象Th1、Th2、Th1/Th2 水平對比(±s)

表2 兩組研究對象Th1、Th2、Th1/Th2 水平對比(±s)

組別健康對照組(n=50)慢阻肺加重組(n=86)t 值P 值Th1(%)9.16±0.94 4.51±0.47 38.420 0.001 Th2(%)6.43±0.67 2.29±0.23 52.350 0.001 Th1/Th2 14.54±1.52 6.58±0.65 42.430 0.001

2.3 不同肺部感染患者NOD2mRNA、TLR4 mRNA 及Foxp3mRNA 表達(dá)比較

與無肺部感染患者相比,出現(xiàn)肺部感染患者NOD2mRNA、TLR4mRNA 及Foxp3mRNA 表達(dá)較高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 不同肺部感染患者NOD2mRNA、TLR4mRNA 及Foxp3mRNA表達(dá)對比(±s)

表3 不同肺部感染患者NOD2mRNA、TLR4mRNA 及Foxp3mRNA表達(dá)對比(±s)

分類無肺部感染(n=42)出現(xiàn)肺部感染(n=44)t 值P 值NOD2mRNA 39.27±4.03 53.53±5.06 14.410 0.001 TLR4mRNA 0.64±0.07 1.13±0.11 24.510 0.001 Foxp3mRNA 0.14±0.02 0.31±0.04 24.740 0.001

2.4 不 同 肺 部 感 染 患 者Th1、Th2、Th1/Th2 水 平比較

與無肺部感染患者相比,出現(xiàn)肺部感染患者Th1、Th2、Th1/Th2 水平均較低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。

表4 不同肺部感染患者Th1、Th2、Th1/Th2 水平對比(±s)

表4 不同肺部感染患者Th1、Th2、Th1/Th2 水平對比(±s)

分類無肺部感染(n=42)出現(xiàn)肺部感染(n=44)t 值P 值Th1(%)4.74±0.49 2.06±0.21 33.230 0.001 Th2(%)3.43±0.35 1.31±0.15 36.800 0.001 Th1/Th2 7.29±0.82 4.52±0.51 18.900 0.001

2.5 NOD2mRNA、TLR4mRNA 及Foxp3mRNA 與Th1、Th2 相關(guān)性分析

NOD2mRNA 與Th1 呈 負(fù) 相 關(guān)(r=-0.303,P=0.001);TLR4mRNA 與Th1 呈負(fù)相關(guān)(r=-0.323,P=0.002);Foxp3mRNA 與Th1 呈負(fù)相關(guān)(r=-0.323,P=0.003)。見圖1。

圖1 NOD2mRNA、TLR4mRNA 及Foxp3mRNA 與Th1 相關(guān)性分析

NOD2mRNA 與Th2 呈 負(fù) 相 關(guān)(r=-0.462,P=0.004);TLR4mRNA 與Th2 呈負(fù)相關(guān)(r=-0.299,P=0.005);Foxp3mRNA 與Th2 呈負(fù)相關(guān)(r=-0.302,P=0.005)。見圖2。

圖2 NOD2mRNA、TLR4mRNA 及Foxp3mRNA 與Th2 相關(guān)性分析

3 討論

慢阻肺為以氣流受限為特征的一種肺部疾病,呈進(jìn)行性發(fā)展。慢阻肺在老年人群中較為常見,隨著我國人口老齡化的加重,慢阻肺發(fā)病率呈急劇上升趨勢[6]。慢阻肺急性加重期常指發(fā)病過程中患者咳嗽、咳痰、氣短以及喘息等情況在短期內(nèi)出現(xiàn)急性加重,且痰量較多,呈現(xiàn)膿性或黏膿性[7]。慢阻肺急性加重期能夠?qū)е禄颊哐杆俪霈F(xiàn)肺功能下降及喪失,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及預(yù)后[8]。目前,關(guān)于慢阻肺急性加重期的發(fā)病機(jī)制尚不明確,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,慢阻肺急性加重期與免疫系統(tǒng)及諸多因子調(diào)控具有密切聯(lián)系[9]。

NOD2 作為NOD 蛋白家族中具有代表性的因子,在人體NOD 蛋白家族中廣泛存在,在遺傳上有著高度的保守性[10]。NOD2 高度參與免疫及炎癥反應(yīng),發(fā)揮著重要的調(diào)控作用[11]。相關(guān)研究顯示,NOD2 能夠激活NF-κB 信號通路,參與炎癥反應(yīng),進(jìn)而加重患者病情。因此,當(dāng)慢阻肺病情加重時(shí),NOD2 表達(dá)將會(huì)明顯上升[12]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),在慢阻肺急性加重期中NOD2mRNA 表達(dá)為(50.51±5.43),高于健康時(shí)水平(11.16±3.52),同時(shí)與Th1、Th2 呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。有學(xué)者研究顯示,NOD2 表達(dá)水平從(39.27±4.03)升高至(53.53±5.06),使患者體內(nèi)炎癥因子水平升高,加重機(jī)體炎癥反應(yīng),促進(jìn)慢阻肺的病情發(fā)展,其研究與本研究保持一致,表明在慢阻肺急性加重期中,NOD2 與慢阻肺急性加重期進(jìn)展過程密切相關(guān),與免疫應(yīng)答降低有關(guān)。

在慢阻肺急性加重期進(jìn)展過程中T 細(xì)胞亞群在其中有著明顯參與,而Foxp3 為調(diào)控T 細(xì)胞分化及功能的關(guān)鍵因子[13],其能夠在一定程度上調(diào)控CD4+及CD25+的表達(dá),從而調(diào)控T 細(xì)胞分化、活化等,抑制免疫應(yīng)答[14]。相關(guān)研究顯示,在肺癌組織中,F(xiàn)oxp3 可能參與生成、發(fā)展、遷移,同時(shí)是造成免疫逃逸的一種關(guān)鍵因子[15]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),在慢阻肺急性加重期中Foxp3mRNA 表達(dá)較高,同時(shí)與Th1、Th2 呈負(fù)相關(guān)。有學(xué)者研究顯示,慢阻肺患者體內(nèi)存在免疫功能失調(diào),F(xiàn)oxp3 抑制免疫系統(tǒng)中的免疫細(xì)胞,導(dǎo)致慢阻肺的發(fā)生、發(fā)展,其研究與本研究結(jié)果保持一致,表明Foxp3 與慢阻肺急性加重期進(jìn)展過程密切相關(guān),與免疫應(yīng)答降低有關(guān)。

TLRs 是生物細(xì)胞對外界信息的感受器,能構(gòu)成免疫識(shí)別系統(tǒng),在機(jī)體免疫系統(tǒng)的抗炎過程中發(fā)揮重要作用[16]。TLR4 為TLRs 家族成員中一種較為重要的模式識(shí)別受體,廣泛存于單核淋巴細(xì)胞表面,在先天性免疫系統(tǒng)以及獲得性免疫中,發(fā)揮重要作用[17]。TLR4 能夠誘導(dǎo)多種促炎因子水平的表達(dá),進(jìn)而在炎性損害過程發(fā)揮重要作用[18]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),在慢阻肺急性加重期中TLR4mRNA 表達(dá)較高,同時(shí)與Th1、Th2 呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。有學(xué)者研究顯示,TLR4 可與損傷相關(guān)分子模式結(jié)合,并可激活驗(yàn)證通路,促進(jìn)炎癥因子的分泌,活化巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞,導(dǎo)致呼吸道、肺血管發(fā)生炎癥反應(yīng),促進(jìn)慢阻肺的發(fā)展,其研究與本研究保持一致,表明TLR4 與慢阻肺急性加重期進(jìn)展過程密切相關(guān),與免疫應(yīng)答降低有關(guān)。

IL-4 與IFN-γ 均為多效細(xì)胞因子,在細(xì)胞中調(diào)節(jié)固有免疫及適應(yīng)性免疫。其中IFN-γ 能夠激活巨噬細(xì)胞,誘導(dǎo)Th1 細(xì)胞分化,抑制Th2 細(xì)胞分化。IL-4 由Th2 細(xì)胞以及嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生,其能夠刺激B 細(xì)胞,并參與Th2 細(xì)胞的分化。Thl 與Th2 為T淋巴細(xì)胞中的兩個(gè)亞型,Th1、Th2 細(xì)胞亞群數(shù)量出現(xiàn)失衡為導(dǎo)致慢阻肺發(fā)病的重要機(jī)制[19]。Thl 能夠分泌出IFN-γ、IL-2 等多種因子,進(jìn)而參與細(xì)胞的免疫,發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用,在呼吸疾病中,能夠增強(qiáng)微生物感染,包括病毒及細(xì)胞內(nèi)病原體的免疫防御功能[20]。Th2 能夠分泌IL-4、IL-6等因子,介導(dǎo)B 細(xì)胞活化,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖,在呼吸疾病中,參與呼吸感染進(jìn)展、持續(xù)以及慢性化,同時(shí)對微生物感染發(fā)揮負(fù)性調(diào)控作用[21]。本研究結(jié)果顯示,在慢阻肺急性加重期中Thl 與Th2水平均較低,說明慢阻肺急性加重期中存在免疫應(yīng)答降低。

綜上所述,在慢阻肺急性加重期中NOD2、TLR4 及Foxp3 均有參與,與患者出現(xiàn)感染具有密切聯(lián)系,同時(shí)NOD2、TLR4 及Foxp3 表達(dá)與Thl 與Th2水平呈負(fù)相關(guān),免疫應(yīng)答降低與NOD2、TLR4 及Foxp3 表達(dá)具有一定聯(lián)系。

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