靜脈溶栓后風險預測模型作為評估和篩查的重要工具，可為臨床醫(yī)護人員實施溶栓治療提供借鑒

。近年來，國內(nèi)外學者對于溶栓后出血并發(fā)癥的預測模型研究主要聚焦于癥狀性顱內(nèi)出血，鮮有研究關注溶栓后全身出血的發(fā)生。前期研究顯示，無癥狀性顱內(nèi)出血和外周系統(tǒng)出血與不良預后也緊密相關，可導致患者遠期認知損害和神經(jīng)功能缺損

。目前，尚無研究報道適用于急性缺血性腦卒中患者溶栓后全身出血的風險預測列線圖模型開發(fā)。本研究將溶栓后顱內(nèi)出血和外周系統(tǒng)出血結(jié)合的全身出血發(fā)生作為結(jié)局指標，探討出血并發(fā)癥的獨立危險因素，構(gòu)建風險預測列線圖模型，為臨床醫(yī)護人員早期識別高危患者，采取個體化防治策略提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用便利抽樣法，選取2014 年1月—2020 年12 月于某三級甲等醫(yī)院進行靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者為研究對象。納入標準：（1）符合2018 年版《急性缺血性腦卒中診治指南》中關于急性缺血性腦卒中的診斷標準

，經(jīng)頭顱CT 和/或MRI 檢查確診；（2）接受rt-PA 靜脈溶栓治療；（3）年齡≥18 歲；（4）發(fā)病至溶栓時間＜4.5 h。排除標準：（1）臨床資料不完整；（2）合并其他嚴重疾病如惡性腫瘤、嚴重的心、肺、肝、腎疾??；（3）發(fā)病前有明確的精神病史或無認知功能；（4）凝血功能異常。本研究為回顧性研究，已通過醫(yī)院臨床科研倫理委員會審查（20200601008-GZ2021）。

1.2 研究方法

1.2.1 出血評定方法 記錄溶栓后7 d 內(nèi)非外力原因造成的患者顱內(nèi)和外周系統(tǒng)出血情況及臨床癥狀，癥狀性顱內(nèi)出血參照歐洲協(xié)作性急性卒中研究-Ⅱ（European Cooperative Acute Stroke Study-Ⅱ，ECASS-Ⅱ）標準，定義為溶栓后7 d 內(nèi)CT 復查發(fā)現(xiàn)任何部位的腦出血，伴研究者記錄的患者臨床癥狀惡化（如嗜睡、偏癱加重等不良事件發(fā)生）或美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分較基線增加≥4 分

。外周系統(tǒng)出血包括呼吸道、球結(jié)膜下、鼻、牙齦、口腔、皮膚、消化道和泌尿系統(tǒng)出血。

生態(tài)低敏感區(qū)具有生態(tài)現(xiàn)狀脆弱、生態(tài)恢復較快、受人類干擾小及能承受一般強度開發(fā)建設的特征，為耕作宜居性農(nóng)村。因此，在該類區(qū)域進行土地規(guī)劃時宜采用丘陵式生態(tài)網(wǎng)絡構(gòu)建模式，其建設用地以合村并點為目的，優(yōu)先規(guī)劃中心村，盡量避開風口、滑坡、山洪等影響區(qū)，避開生態(tài)保護區(qū)、生態(tài)公益林及農(nóng)田用地。新農(nóng)村以節(jié)能房屋為主，盡量選擇荒地、薄地等區(qū)域進行建設規(guī)劃，建立生活垃圾回收、處理中心，規(guī)劃村內(nèi)道路，以高產(chǎn)田不受損等為原則。

新時代，應按照平戰(zhàn)一體原則，將戰(zhàn)區(qū)任務方向與儲備布局相結(jié)合，將部隊執(zhí)行任務需要與大數(shù)據(jù)信息網(wǎng)絡分析相結(jié)合，創(chuàng)新一體化聯(lián)合作戰(zhàn)裝備保障方式。

3.1 急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血危險因素分析

2 結(jié)果

2.4 急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血風險預測模型的驗證 使用Bootstrap 重復采樣方法（抽樣次數(shù)=1000）進行模型內(nèi)部驗證，重復抽樣后使用AUC 和Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗評估模型的區(qū)分度和校準度。內(nèi)部驗證模型的AUC=0.743（95%CI:0.699～0.788），提示模型的可重復性較強，具有較好的區(qū)分度，Hosmer-Lemeshow 檢驗結(jié)果為χ

=11.559（P=0.172），提示模型預測值與實際值之間差異無統(tǒng)計學意義，具有較好的校準度。

1.2.2 資料收集方法 根據(jù)既往文獻所報道的各種類型出血的危險因素，結(jié)合臨床?？埔庖娮孕性O計資料調(diào)查表。由接受過統(tǒng)一培訓的2 名護理學碩士研究生和1 名神經(jīng)學科碩士共同組成資料收集小組，以溶栓登記本上的患者姓名及病歷號查閱電子病歷系統(tǒng)，收集溶栓前和溶栓后7 d 內(nèi)數(shù)據(jù)，包括（1）一般資料：患者病歷號、性別、年齡、體質(zhì)量、溶栓前血壓、溶栓前NIHSS 評分、發(fā)病至溶栓時間、入院至溶栓時間、溶栓藥物用量、既往史。（2）實驗室指標：均為急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓前的檢查結(jié)果，包括血糖、糖化血紅蛋白、中性粒細胞、淋巴細胞、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三脂、高敏C-反應蛋白、血小板計數(shù)、白細胞計數(shù)。（3）影像學參數(shù)：入院CT 提示早期梗死征象，腦動脈高密度征，腦白質(zhì)疏松。影像學檢查結(jié)果由對研究設計完全不知情的神經(jīng)學科?？漆t(yī)生進行評估。

3.1.1 年齡越大的患者出血風險越高 1 項納入26項研究的Meta 分析結(jié)果顯示，年齡與急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生呈顯著正相關

。常紅等

的研究顯示，年齡每增加1 歲，出血發(fā)生風險增加1.4%，提示年齡也是急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后全身出血的獨立危險因素，與本研究結(jié)果一致。報道指出隨著年齡增長，血管彈性及順應性會下降，血管僵硬易破裂，溶栓再灌注治療會加速血管的破損，造成出血并發(fā)癥的發(fā)生。因此，護理人員應重點關注高齡患者溶栓后出血的發(fā)生情況。

2.3 急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血風險預測模型的構(gòu)建及效能評價 基于二分類Logistic回歸分析結(jié)果，構(gòu)建出血風險預測方程式P=-3.694＋0.027×年齡＋0.121×溶栓前NIHSS 評分＋0.006×發(fā)病至溶栓時間＋0.522×（高血壓史=1）＋0.897×（腦白質(zhì)疏松=1）。為了可視化方程式模型，使用Empowerstats與R 軟件繪制列線圖模型，見圖1。定位列線圖中每個因素相應位置向上作垂線得到獨立危險因素所對應的相應分數(shù)，將所有分數(shù)相加得到總分后向下做垂線，即為個體出血風險。預測模型的ROC 曲線下面積（AUC）為0.786，95%CI（0.745,0.828）。見圖2。當總分預測臨界值為132 分時，模型的特異度為81.82%，敏感度為62.36%，此時約登指數(shù)存在最大值，為0.442。決策曲線分析顯示，采用二元Logistic 回歸模型在出血風險0.306～0.990 區(qū)間實施決策干預可獲得臨床凈效益。見圖3。

2.1 急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后發(fā)生出血的單因素分析 462 例接受靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者中，264 例患者溶栓后7 d 內(nèi)發(fā)生出血，出血的發(fā)生率為57.1%。將患者分為出血組（n=264）和未出血組（n=198）。分析患者的一般資料，實驗室檢查指標和影像學檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)不同年齡、體質(zhì)量、溶栓前NIHSS 評分、發(fā)病至溶栓時間、溶栓藥物用量、有無高血壓史、有無房顫史、有無吸煙史、有無飲酒史、甘油三脂水平、高密度脂蛋白水平、是否存在腦白質(zhì)疏松、是否存在腦動脈高密度征的急性缺血性腦卒中患者，其溶栓后出血發(fā)生情況比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

擇取2016年1月至2018年2月行宮頸癌早期篩查的134例患者,其年齡為27-56歲不等,均齡為(41.50±2.35)歲。所有入選者均有性生活,具有篩查宮頸癌的需求。將其隨機分入對照組和研究組,67例為一組,對比兩組患者文化水平、年齡、疾病類型等一般資料,未見明顯差異(P>0.05),臨床可比性較高。所有患者均知曉本次研究目的、內(nèi)容,入組行為均屬自愿。

3 討論

1.3 統(tǒng)計學方法 使用Epidata3.1 進行雙人數(shù)據(jù)錄入，對于不一致的數(shù)據(jù)追溯原始病例資料再次進行核對，建立數(shù)據(jù)庫。運用SPSS 22.0、Empowerstats 與R 軟件進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用獨立樣本t 檢驗進行組間比較；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，采用秩和檢驗進行組間比較；計數(shù)資料用頻數(shù)、百分率（%）表示，采用χ

檢驗進行組間比較。采用Logistic 多因素回歸分析篩選出血發(fā)生的獨立危險因素，構(gòu)建預測方程式，使用Nomogram 列線圖可視化展示方程式模型。采用受試者操作特征（ROC）曲線和Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗評價模型的區(qū)分度和校準度。通過Bootstrap 重復采樣法對模型進行內(nèi)部驗證。檢驗水準α=0.05。

3.1.2 溶栓前NIHSS 評分越高，出血風險越大 本研究結(jié)果顯示，溶栓前NIHSS 評分每增加1 分，溶栓后出血的發(fā)生風險增加12.8%，與以往研究報道相似。NIHSS 評分與溶栓后出血相關的原因為：NIHSS 評分越高神經(jīng)功能損傷程度越重，梗死面積越大，梗死部位側(cè)支代償越差，從而血栓溶解后再灌注損傷越明顯

?；诖耍绹呐K學會（American Heart Association,AHA）/美 國 卒 中 學 會（American Stroke Association,ASA）指南

指出，對于發(fā)病4.5 h內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者，當卒中非常嚴重（NIHSS＞25）時，溶栓后出血風險過高，不推薦使用靜脈溶栓治療。因此，對于溶栓前NIHSS 評分過高的患者，醫(yī)護人員應綜合評估溶栓獲益與風險，謹慎選擇治療方式。護士應密切關注確定行靜脈溶栓治療且基線NIHSS 評分較高的患者，加強圍溶栓期監(jiān)護，一旦發(fā)現(xiàn)患者有明顯的神經(jīng)缺損癥狀加重，立即給予有效干預措施。

2.2 急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后發(fā)生出血的二分類Logistic 回歸分析 以是否發(fā)生出血為因變量（0=未出血；1=出血），以單因素分析中具有統(tǒng)計學意義的13 個項目為自變量，進行二分類Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示：年齡（OR=1.028，95%CI:1.009～1.047）、溶栓前NIHSS 評分（OR=1.128，95%CI:1.079～1.180）、發(fā)病至溶栓時間（OR=1.007，95%CI:1.002～1.011）、高血壓史（OR=1.686，95%CI:1.077～2.639）、腦白質(zhì)疏松（OR=2.452，95%CI:1.498～4.014）是急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后發(fā)生出血的獨立危險因素。見表2。

在充分了解性染色體后，學生小組探究控制白眼基因的位置，大膽地提出2個假說：（1）控制眼色的基因位于Ⅱ-2區(qū)段。（2）控制眼色的基因位于Ⅰ區(qū)段。并分別給出圖1、圖2論證各自的觀點。

3.1.3 發(fā)病至溶栓時間越長，溶栓后出血風險越高靜脈溶栓的治療效果具有明顯的時間依賴性，血管閉塞時間越長，溶栓的臨床療效就越差。第3 次國際卒中試驗將溶栓時間窗由4.5 h 延長至6 h 后證實了血管閉塞時間與溶栓后出血風險呈顯著正相關

。我國急性缺血性腦卒中診治指南對發(fā)病3 h、3～4.5 h 及6 h 時間窗內(nèi)的患者制定了不同的溶栓適應癥及禁忌癥，然而還是能發(fā)現(xiàn)在3～6 h 時間窗內(nèi)溶栓的患者出血風險高于3 h 內(nèi)溶栓的患者

?？赡艿脑驗槿芩〞r間窗的延長會造成腦血管持續(xù)性閉塞，腦組織大面積缺血缺氧后出現(xiàn)腦水腫，從而引起梗死灶周圍的毛細血管壁內(nèi)皮組織損傷和缺血壞死，隨后的溶栓治療使得腦水腫逐漸消失，側(cè)支循環(huán)恢復開放，此時壞死的毛細血管破裂，最終導致腦梗死灶周圍的出血發(fā)生

。提示衛(wèi)生服務部門應加強對腦卒中高危人群的篩查，醫(yī)院應優(yōu)化卒中溶栓綠色通道流程管理、加強卒中救治?？茍F隊建設，縮短院前延誤時間，盡早開展溶栓治療。研究者分析還指出患者就診意識不強也是導致OTT 時間延長的重要原因

，因而加強醫(yī)護人員對公眾的健康教育，鼓勵市民學會院前卒中量表的使用，教會患者可以根據(jù)卒中發(fā)作的臨床癥狀快速識別自身病情后尋求專業(yè)救治，減少發(fā)病至溶栓時間顯得尤為重要。

中國區(qū)某大領導回應：制度就是這樣的，誰知道你們有沒有貓膩和包庇？誰都這樣來鬧，這么大一家公司還怎么運作？

3.1.4 有高血壓史的患者溶栓后出血風險更高 本研究結(jié)果證實了高血壓史與急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血風險的獨立相關性。長期高血壓可以使大動脈發(fā)生動脈硬化和小動脈玻璃樣變，使血管彈性下降，容易在血流再灌注后破裂出血；此外，慢性高血壓會使血管內(nèi)靜水壓力增大，使血液中的液體跨越血腦屏障進入組織液，造成組織水腫，加重腦組織損傷，增加溶栓后出血風險

。研究指出早期進行血壓管理對接受靜脈溶栓的急性缺血性腦卒中患者尤為重要

。這提示臨床護士應在疾病預防階段對腦卒中高?；颊哌M行健康教育，強調(diào)血壓控制的重要性和教會患者血壓控制方法，圍溶栓期加強對患者血壓的監(jiān)測和管理，采取合理降壓措施，給予飲食、運動、用藥等相關指導，提高患者自我護理能力和服藥依從性。

3.1.5 存在腦白質(zhì)疏松的患者溶栓后出血風險更高本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，存在腦白質(zhì)疏松的患者發(fā)生溶栓后出血的風險是不存在腦白質(zhì)疏松患者的2.452倍。目前普遍認為年齡和高血壓是腦白質(zhì)疏松的最主要危險因素

。因此，對于高齡患者血壓的控制尤為重要。此外，護理人員應在溶栓前積極落實患者影像學檢查，重點關注檢查結(jié)果，篩選出血的高危人群，對于存在腦白質(zhì)疏松患者，提高警惕密切監(jiān)護。

3.2 列線圖和決策曲線對于出血風險預測價值和臨床決策指導意義 本研究對于462 例接受靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者臨床資料進行分析，通過多因素回歸得出年齡、溶栓前NIHSS 評分、發(fā)病至溶栓時間、高血壓史、腦白質(zhì)疏松是急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后出血的危險因素。基于以上因素構(gòu)建風險預測模型，繪制可視化列線圖。決策曲線分析結(jié)果提示，在出血風險0.306～0.990 區(qū)間內(nèi)實施決策干預可獲得臨床凈效益，當閾值概率為0.306 時，模型的凈收益率為0.66，即每100 個使用模型的患者，有66 人能從中獲益而不損傷任何其他人的利益，可用于指導臨床工作開展。

4 結(jié)論

本研究通過單因素和多因素Logistic 回歸分析確定急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后發(fā)生出血的5 個獨立危險因素，即年齡、溶栓前NIHSS 評分、發(fā)病至溶栓時間、高血壓史、腦白質(zhì)疏松，構(gòu)建風險預測模型。該模型具有較好的區(qū)分度、校準度和臨床應用價值，可重復性較強。但本研究為單中心小樣本研究，今后需要進一步擴大樣本量，在多中心驗證模型的穩(wěn)定性和可外推性。

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