李佳，王玉，劉怡彤，周路路，孫杰，魏善齋

1 南京中醫(yī)藥大學(xué)沭陽(yáng)附屬醫(yī)院營(yíng)養(yǎng)科，江蘇 沭陽(yáng) 223600；2 南京中醫(yī)藥大學(xué)沭陽(yáng)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科

維持性血液透析（MHD）是終末期腎臟?。阅I臟病Ⅴ期）患者腎臟替代治療的主要方式［1］。我國(guó)MHD 患者5 年生存率僅42.2%，并發(fā)心血管不良事件是MHD患者死亡的主要原因之一，與血管鈣化密切相關(guān)［2-3］。營(yíng)養(yǎng)不良、炎癥與血管鈣化的形成和進(jìn)展關(guān)系密切［4-5］。慢性腎臟病患者因蛋白質(zhì)能量消耗大多存在營(yíng)養(yǎng)不良，老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（GNRI）是BOUILLANNE 等［6］于2005 年編制的用于老年患者營(yíng)養(yǎng)評(píng)估工具。近年研究證實(shí)，GNRI 可作為MHD 患者長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的監(jiān)測(cè)工具［7］。補(bǔ)體C3為補(bǔ)體系統(tǒng)各成分含量最多的補(bǔ)體，活化后促進(jìn)多種促炎細(xì)胞因子表達(dá)，加重炎癥反應(yīng)。既往研究報(bào)道，血液透析會(huì)導(dǎo)致補(bǔ)體系統(tǒng)激活［8］。目前關(guān)于GNRI和補(bǔ)體C3與MHD 血管鈣化的關(guān)系尚不明確。2019年1 月—2021 年5 月，我們探討了GNRI 和血清補(bǔ)體C3水平在MHD 患者腹主動(dòng)脈鈣化（AAC）評(píng)估中的價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019 年1 月—2021 年5 月南京中醫(yī)藥大學(xué)沭陽(yáng)附屬醫(yī)院收治的232 例MHD 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性腎臟病篩查診斷及防治指南》［9］慢性腎臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②慢性腎臟?、跗冢?0］；③接受MHD，持續(xù)時(shí)間＞6 個(gè)月；④年齡≥18歲；⑤病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重感染者；②已行其他腎臟替代治療者；③合并惡性腫瘤者；④合并血液、免疫系統(tǒng)障礙者；⑤近1 周內(nèi)輸注白蛋白或其他血液制品者；⑥近1 個(gè)月內(nèi)急性心腦血管事件者；⑦近3 個(gè)月內(nèi)激素或免疫抑制劑使用者。本研究患者及家屬均知情并簽署同意書，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（20210214）。

1.2 資料收集和生化指標(biāo)檢測(cè) 收集MHD患者基線資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、病因。采集患者入院后次日清晨空腹靜脈血，3 000 r/min 離心10 min（半徑8 cm），取上層血清，用貝克曼庫(kù)爾特AU5800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血鈣、血磷、全段甲狀旁腺素（iPTH）、白蛋白、血肌酐、血尿酸、血尿素氮。放射免疫擴(kuò)散法檢測(cè)血清補(bǔ)體C3，試劑盒購(gòu)自上海古朵生物科技有限公司，所有操作嚴(yán)格按試劑盒說明進(jìn)行。

1.3 GNRI計(jì)算 根據(jù)BOUILLANNE 等［6］制定的公式計(jì)算MHD患者GNRI=1.489×白蛋白（g/L）＋41.7×（實(shí)際體質(zhì)量/理想體質(zhì)量），男性理想體質(zhì)量（kg）=身高（cm）-100-｛［身高（cm）-150］/4｝；女性理想體質(zhì)量（kg）=身高（cm）-100-｛［身高（cm）-150］/2.5｝。當(dāng)MHD 患者實(shí)際體質(zhì)量＜理想體質(zhì)量時(shí)使用兩者比值結(jié)果，當(dāng)MHD 患者實(shí)際體質(zhì)量＞理想體質(zhì)量時(shí)記為1，GNRI越高表示營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)越低。

1.4 AAC 評(píng)估和分組 所有MHD 患者采用瑞典RAYSAFE X2 醫(yī)用X 射線機(jī)行腹部側(cè)位X 線片檢查，參考KAUPPILA 等［11］制定的AAC 半定量積分法評(píng)估第1～4 節(jié)腰椎對(duì)應(yīng)腹主動(dòng)脈前壁、后壁鈣化斑塊長(zhǎng)度：無鈣化為0分；鈣化長(zhǎng)度＜1/3動(dòng)脈壁長(zhǎng)度為1 分；鈣化長(zhǎng)度1/3～2/3 動(dòng)脈壁長(zhǎng)度為2 分；鈣化長(zhǎng)度＞2/3 動(dòng)脈壁長(zhǎng)度為3 分；總分1～4 節(jié)腰椎對(duì)應(yīng)腹主動(dòng)脈前壁、后壁鈣化斑塊長(zhǎng)度得分之和（0～24分）。根據(jù)是否存在AAC 將MHD 患者分為鈣化組（n=165）與無鈣化組（n=67）。并根據(jù)AAC 評(píng)分將鈣化組分為重度鈣化組（n=48，＞15分）、中度鈣化組（n=55，6～15分）、輕度鈣化組（n=62，1～5分）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以-x±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Z檢驗(yàn)，多組間比較采用H檢驗(yàn)，組間兩兩比較Bonferroni 校正；相關(guān)性采用Spearman 相關(guān)系數(shù)分析；影響因素分析采用多因素Logistics 回歸分析；預(yù)測(cè)價(jià)值分析采用受試者工作特征（ROC）曲線，曲線下面積（AUC）比較采用Z檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 鈣化組與無鈣化組基線資料和GNRI 及血清補(bǔ)體C3水平比較 鈣化組年齡大于無鈣化組，體質(zhì)量指數(shù)、白蛋白、GNRI低于無鈣化組，透析時(shí)間長(zhǎng)于無鈣化組，LDL-C、血磷、iPTH、補(bǔ)體C3水平高于無鈣化組（P均＜0.05）。見表1。

表1 鈣化組與無鈣化組基線資料和GNRI及血清補(bǔ)體C3水平比較

2.2 不同AAC 程度MHD 患者GNRI 和血清補(bǔ)體C3水平比較 輕度、中度、重度鈣化組GNRI依次降低，血清補(bǔ)體C3水平依次升高（P均＜0.05）。見表2。

表2 不同AAC程度MHD患者GNRI和血清補(bǔ)體C3水平比較［M（P25，P75）］

2.3 鈣化組GNRI 和血清補(bǔ)體C3水平與AAC 評(píng)分的相關(guān)性 鈣化組AAC 評(píng)分為7.00（3.00，17.00）分，Spearman 相關(guān)系數(shù)顯示，鈣化組GNRI 與AAC 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（rs=-0.827，P＜0.01），血清補(bǔ)體C3水平與AAC評(píng)分呈正相關(guān)（rs=0.779，P＜0.01）。

2.4 MHD 患者ACC 影響因素的多因素Logistic 回歸分析 以年齡、體質(zhì)量指數(shù)、透析時(shí)間、LDL-C、血磷、iPTH、白蛋白、GNRI、補(bǔ)體C3為自變量，是否合并ACC（是=1，否=0）為因變量，建立多因素Logistic 回歸模型。結(jié)果顯示，透析時(shí)間、血磷、iPTH、補(bǔ)體C3是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，白蛋白、GNRI 是MHD 患者ACC的獨(dú)立保護(hù)因素（P均＜0.05）。見表3。

表3 MHD患者ACC影響因素的多因素Logistic回歸分析

2.5 GNRI 和血清補(bǔ)體C3水平對(duì)MHD 患者ACC 的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC 曲線分析顯示，GNRI、補(bǔ)體C3、GNRI＋補(bǔ)體C3預(yù)測(cè)MHD 患者ACC 的AUC分別為0.793、0.795、0.868，GNRI＋補(bǔ)體C3預(yù)測(cè)AUC大于GNRI、補(bǔ)體C3單獨(dú)預(yù)測(cè)（Z分別為2.899、2.924，P均＜0.05）。見表4。

表4 GNRI和血清補(bǔ)體C3水平對(duì)MHD患者ACC的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

目前我國(guó)接受MHD 的患者達(dá)70 萬例，盡管血液透析技術(shù)經(jīng)過幾十年的發(fā)展已較為成熟，但隨著透析時(shí)間延長(zhǎng)，各種原因可引起血液動(dòng)力學(xué)變化，增加心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)［12］。除經(jīng)典高齡、高血脂等心血管疾病危險(xiǎn)因素外，因嚴(yán)重高磷血癥導(dǎo)致的血管鈣化是慢性腎臟病患者心血管不良事件發(fā)生的重要原因，隨著血管鈣化，血管壁僵硬度和脆性逐漸增加，增加血管壁破裂和血栓形成概率，進(jìn)而引起心血管不良事件，因此指南建議每6～12 個(gè)月對(duì)慢性腎臟病患者進(jìn)行一次心血管鈣化診斷和評(píng)估［13］。但目前臨床主要通過血管成像、血管彩超診斷血管鈣化，動(dòng)態(tài)評(píng)估功能受限，亟需尋找簡(jiǎn)便的診斷方式。

血管鈣化與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，血管壁炎癥能激活血管上成骨標(biāo)志物及相關(guān)信號(hào)通路，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，促進(jìn)血管鈣化發(fā)生［14］。蛋白質(zhì)能量消耗是指體內(nèi)能量和蛋白儲(chǔ)備減少狀態(tài)，終末期腎病患者因腎臟排泄和清除功能喪失，蛋白質(zhì)分解速度加快加之低蛋白飲食，不能滿足機(jī)體代謝所需，因此患者營(yíng)養(yǎng)不良癥狀明顯［15］。研究表明，炎癥反應(yīng)是蛋白質(zhì)能量消耗的重要組成部分［16］。而炎癥反應(yīng)是血管鈣化的病理生理機(jī)制之一，MHD 患者營(yíng)養(yǎng)不良與血管鈣化是否有關(guān)尚不明確。GNRI最初應(yīng)用于老年住院患者營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查，近年研究表明，GNRI 亦適用于MHD 患者營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查［7，17］。本研究結(jié)果顯示，鈣化組GNRI 低于無鈣化組，提示MHD 合并ACC 患者存在明顯營(yíng)養(yǎng)不良。進(jìn)一步分析顯示，輕度、中度、重度鈣化組GNRI 依次降低，與AAC 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，說明GNRI隨著ACC程度的加重而降低，進(jìn)一步說明營(yíng)養(yǎng)不良與MHD合并ACC 有關(guān)。我們通過多因素Logistic 回歸分析也證實(shí)，即使在調(diào)整年齡、體質(zhì)量指數(shù)、透析時(shí)間、LDL-C、血磷、iPTH、白蛋白后，高GNRI 仍然是MHD患者ACC 的獨(dú)立保護(hù)因素，證實(shí)營(yíng)養(yǎng)不良與MHD合并ACC 密切相關(guān)。分析與MHD 患者營(yíng)養(yǎng)不良是一種微炎癥狀態(tài)有關(guān)。營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)降低機(jī)體抵抗力，增加感染風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致炎癥持續(xù)存在，同時(shí)炎癥亦能通過抑制胃腸系統(tǒng)的消化吸收，降低食欲，并增加肌肉蛋白和水解蛋白分解，導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良［18］。研究表明，透析患者營(yíng)養(yǎng)不良可通過炎癥反應(yīng)影響血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，動(dòng)脈粥樣硬化又能通過促進(jìn)炎癥因子產(chǎn)生導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良，三者互為關(guān)聯(lián)，共同促進(jìn)血管鈣化發(fā)生［19］。ROC 曲線分析顯示，GNRI 預(yù)測(cè)MHD 患者ACC 的AUC為0.793，說明GNRI 可作為MHD 患者ACC 預(yù)測(cè)指標(biāo)，但預(yù)測(cè)價(jià)值并不理想，考慮與GNRI 計(jì)算中白蛋白和體質(zhì)量易受MHD 患者炎癥、水腫等非營(yíng)養(yǎng)因素影響有關(guān)，有必要聯(lián)合其他非營(yíng)養(yǎng)危險(xiǎn)因素提升預(yù)測(cè)價(jià)值。

補(bǔ)體系統(tǒng)為機(jī)體免疫重要組成部分，生理狀態(tài)下能排除異己、保護(hù)機(jī)體，病理狀態(tài)下過度激活，可引起免疫病理性損傷，促進(jìn)多種病理進(jìn)程。補(bǔ)體C3是補(bǔ)體經(jīng)典途徑和旁路途徑的關(guān)鍵物質(zhì)，是公認(rèn)最有效的促炎因子，過度激活能促進(jìn)白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等促炎因子表達(dá)，并能與炎性細(xì)胞上的受體互補(bǔ)，增強(qiáng)其黏附功能，促進(jìn)炎癥發(fā)展［20］。本研究結(jié)果顯示，鈣化組血清補(bǔ)體C3水平高于無鈣化組，提示補(bǔ)體C3可能參與MHD 患者ACC 發(fā)生。進(jìn)一步分析顯示，輕度、中度、重度鈣化組血清補(bǔ)體C3水平依次升高，與AAC 評(píng)分呈正相關(guān)，說明補(bǔ)體C3水平隨著ACC 程度的加重而升高，分析是MHD 患者因血液與體外循環(huán)材料之間的接觸導(dǎo)致補(bǔ)體激活，引起補(bǔ)體C3大量合成，通過促炎反應(yīng)參與血管鈣化［21］。多因素Logistic 回歸分析證實(shí)，補(bǔ)體C3水平升高是MHD 患者ACC 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說明補(bǔ)體C3水平升高與MHD 患者ACC 發(fā)生密切相關(guān)。血管鈣化多出現(xiàn)于動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上，近年多項(xiàng)研究均顯示，補(bǔ)體C3是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展關(guān)鍵因素［22-23］。補(bǔ)體C3被C3轉(zhuǎn)化酶酶切后可形成C3a和C3b，既往研究報(bào)道破骨細(xì)胞衍生的C3a可刺激骨重塑中的成骨細(xì)胞分化［24］。本研究多因素分析結(jié)果表明，透析時(shí)間為MHD 患者ACC 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能原因是隨著透析時(shí)間延長(zhǎng)，血液動(dòng)力學(xué)變化大，高磷血癥、慢性炎癥、氧化應(yīng)激等多種過程能促進(jìn)血管鈣化發(fā)生［12］。本研究結(jié)果顯示，高血磷和iPTH 是MHD 患者ACC 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步證實(shí)上述觀點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示，白蛋白為MHD患者ACC 的獨(dú)立保護(hù)因素，白蛋白是維持機(jī)體營(yíng)養(yǎng)的主要物質(zhì)之一，白蛋白降低反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)不良，因此我們分析低白蛋白可能通過炎癥促進(jìn)血管鈣化發(fā)生［25］。ROC 曲線分析顯示，補(bǔ)體C3水平預(yù)測(cè)MHD患者ACC 的AUC為0.795，說明補(bǔ)體C3也可作為MHD 患者ACC 預(yù)測(cè)指標(biāo)，同時(shí)GNRI＋補(bǔ)體C3預(yù)測(cè)AUC為0.868，大于GNRI、補(bǔ)體C3單獨(dú)預(yù)測(cè)，說明聯(lián)合檢測(cè)能提升ACC預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，GNRI 降低和血清補(bǔ)體C3水平升高是MHD 患者ACC 獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與MHD 患者ACC程度相關(guān)，可作為MHD患者ACC的預(yù)測(cè)指標(biāo)。