重慶肺癌精準治療協(xié)作組，執(zhí)筆：謝啟超，輦偉奇，張 瑜

(1.重慶醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院腫瘤科 401120；2.重慶市中醫(yī)院腫瘤科 400011；3.貴州省人民院腫瘤科，貴陽 550002)

據(jù)中國國家癌癥中心2016年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，肺癌是發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，全國有82.8萬新發(fā)病例和65.7萬死亡病例[1]。約85%的肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)，其中30%～40%被認為是可切除的腫瘤，包括大部分Ⅰ～Ⅱ期和部分ⅢA期腫瘤[2]。非常早期的NSCLC(ⅠA)可以通過手術(shù)治愈。然而，超過50%的NSCLC患者在接受手術(shù)治療后會在5年內(nèi)復發(fā)或轉(zhuǎn)移，即使沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，原發(fā)腫瘤直徑<1 cm，仍有近8%的患者在解剖切除后5年內(nèi)死于疾病[3-4]。為了改善可切除NSCLC患者的預后，輔助和新輔助治療已被廣泛用于圍術(shù)期的治療，但5年生存率僅提高約5%[5-6]。臨床上，新輔助治療較多用于可切除ⅢA期NSCLC，胸外科醫(yī)生傾向于對更早分期的NSCLC盡早進行手術(shù)，以避免新輔助治療中的疾病進展。

免疫檢查點抑制劑(ICI)以程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性細胞死亡配體1(PD-L1)抗體和細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)抗體為代表，使晚期NSCLC患者的無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)都得到了明顯改善，已成為晚期NSCLC的一線標準治療；局部晚期不可切除的NSCLC患者同步放化療后免疫鞏固治療也已經(jīng)成為該類患者的標準療法之一。在黑色素瘤和膠質(zhì)瘤中，新輔助ICI治療已被證明可以為患者提供了更好的生存優(yōu)勢[7-8]。當前，可切除NSCLC患者圍術(shù)期的新輔助免疫治療和輔助免疫治療正在如火如荼地展開，盡管已有NSCLC新輔助免疫治療的國際共識，但并未包括輔助免疫治療，且圍術(shù)期免疫治療的相關(guān)證據(jù)仍十分有限，在真實世界臨床應用中尚存在各種問題和決策困惑。為此，來自重慶市和貴州省多家三級甲等醫(yī)院的腫瘤內(nèi)科、胸外科、呼吸內(nèi)科、病理科等學科的肺癌診治專家組(CPLOG)成員展開了學術(shù)沙龍，通過文獻復習和經(jīng)驗交流研討，形成了NSCLC圍術(shù)期免疫治療的共識建議和決策樹，以期對臨床實踐給予指導和參考。

1 共 識

1.1 NSCLC新輔助免疫治療的適宜人群

在新輔助免疫治療的探索初期，開展了多項新輔助單藥免疫治療的臨床試驗。2018年，CheckMate159研究[9]首次報道了接受納武利尤單抗單藥新輔助治療的結(jié)果。在安全性方面，手術(shù)時機沒有明顯延遲，不良反應可耐受，無新增的不良反應類型，≥3級不良反應與既往研究相似。整體上看，NSCLC新輔助免疫治療的臨床試驗大多數(shù)是免疫治療與化療相聯(lián)合，免疫治療藥物的用法用量與晚期NSCLC一致，術(shù)前均完成2～4個周期，見表1。NSCLC的Ⅱ期臨床試驗NADIM中，接受新輔助免疫治療聯(lián)合化療，患者的主要病理緩解率(MPR)高達85.4%[10]。CheckMate816研究是目前唯一發(fā)布結(jié)果的Ⅲ期臨床試驗，共入組358例可切除ⅠB～ⅢA期NSCLC患者，接受新輔助納武利尤單抗聯(lián)合化療組相對于單純化療組，病理學完全緩解率(pCR，24.0%vs.2.2%，OR=13.94，95%CI=3.49～55.75，P<0.000 1)和MPR(36.9%vs.8.9%，OR=5.70，95%CI=3.16～10.26)更高[11-12]。CheckMate816研究的第2個主要終點無事件生存率(EFS)也已達到預設值[13]，也是首個新輔助免疫治療Ⅲ期研究的陽性生存終點，為新輔助免疫治療提供了強有力證據(jù)。

本共識參照CheckMate816研究入組條件，建議ⅠB期(腫瘤直徑≥4 cm)～ⅢA期可手術(shù)的NSCLC患者作為新輔助免疫治療人群。

1.2 新輔助免疫治療生物標記物尚不明確，條件允許時在基線可行下一代測序(NGS)檢測

晚期NSCLC患者中，PD-L1表達陽性顯示出更高的生存率[15]。然而，在早期NSCLC新輔助免疫治療中，并未發(fā)現(xiàn)PD-L1表達與病理學緩解或生存獲益有明顯的相關(guān)性[16]。腫瘤突變負荷(TMB)較高的患者在新輔助免疫治療中似乎有更好的MPR[9]，但LCMC3研究結(jié)果并不支持這一結(jié)論[17]。同時TMB也無法預測患者的生存獲益[16]。根據(jù)NADIM研究在2021世界肺癌大會的更新報道[16]，循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)清除預示著新輔助免疫治療的生存獲益(HR=0.05，95%CI：0～0.68，P=0.024)。CheckMate816研究同樣顯示，ctDNA清除與pCR明顯相關(guān)[12]。

驅(qū)動基因狀態(tài)與新輔助免疫治療的關(guān)系也尚未明確。CheckMate057、KEYNOTE-010和OAK研究亞組分析表明，驅(qū)動基因突變的晚期NSCLC患者接受免疫治療并未比化療顯示出PFS或OS改善。CheckMate057研究納入了82例既往接受過表皮生長因子受體(EGFR)-酪氨酸激酶抑制劑(TKI)或含鉑兩藥方案治療進展的EGFR突變晚期非鱗NSCLC患者，OS亞組分析結(jié)果顯示，該類型患者無法從PD-1抑制劑中獲益(未分層HR=1.18，95%CI：0.69～2.00)；KEYNOTE-010研究納入了46例既往接受過EGFR-TKI或含鉑兩藥方案治療進展的EGFR突變晚期PD-L1≥1%的NSCLC患者，OS亞組分析結(jié)果顯示，該類型患者同樣無法從免疫治療中獲得OS優(yōu)勢(未分層HR=0.88，95%CI：0.45～1.70)；OAK研究入組的85例EGFR突變NSCLC患者，接受Atezolizumab治療與接受多西他賽治療患者的療效比較，OS比較差異無統(tǒng)計學意義(未分層HR=1.24，95%CI：0.71～2.18)[18-20]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指南建議，對于EGFR基因突變的NSCLC患者不宜進行免疫治療[21]。關(guān)于其機制，EGFR基因突變可以調(diào)節(jié)PD-1通路的激活，減少PD-L1的表達[22]；但AZUMA等[23]認為，PD-L1表達狀態(tài)不能解釋驅(qū)動基因突變患者未能從免疫治療中獲益這一事實。此外，EGFR基因突變可能導致TMB降低，免疫原性降低[24-25]。黑色素瘤免疫治療的研究證實，只有少數(shù)新抗原來自敏感基因突變[26]。

鑒于40%～50%的亞裔肺腺癌患者存在EGFR基因突變[27]，因此，建議新輔助免疫治療患者在條件允許時，在治療前進行基線NGS檢測。如果有敏感基因突變，不建議行新輔助免疫治療。

對于免疫療效預測因子(正向基因突變包括TP53、DDR、ARID1A、POLE/D等，負向基因突變包括SKT-11、B2M、JAK1/2、MDM2/4、EGFR等)、PD-L1表達分層在新輔助免疫治療中的作用和依據(jù)，參照CPLOG既往研討會形成的決策推薦[28]。簡而言之，對于PD-L1表達水平可以參照晚期NSCLC免疫治療推薦進行分層，PD-L1≥50%，可給予單藥ICI治療；PD-L1<1%，給予ICI聯(lián)合化療；PD-L1為1%～<50%，給予ICI單藥或聯(lián)合化療。對于免疫負性預測因子表達者，建議慎重給予ICI聯(lián)合化療。此外，如果條件允許，建議患者行分子殘留病灶(MRD)監(jiān)測以對后期復發(fā)進行個體化的干預。

表1 新輔助免疫治療安全性及療效數(shù)據(jù)匯總

續(xù)表1 新輔助免疫治療安全性及療效數(shù)據(jù)匯總

1.3 放療在新輔助免疫治療中應謹慎選擇

目前放療聯(lián)合ICI新輔助治療的數(shù)據(jù)有限，證據(jù)級別低。在一項單中心的Ⅱ期臨床研究中納入了60例ⅠA～ⅢA期的NSCLC患者，其中30例接受新輔助度伐利尤單抗治療，30例接受度伐利尤單抗聯(lián)合立體定向放療(SBRT，8 Gy×3次)。在聯(lián)合SBRT組中影像學緩解率[部分緩解(PR)：47%vs.3%]和病理學緩解率(MPR：26%vs.7%；pCR：27%vs.0)均高于度伐利尤單抗組。安全性方面，聯(lián)合SBRT組在3～4級不良事件(AE)發(fā)生率上有所增加(20%vs.17%)，另外還發(fā)生了1例心肺事件相關(guān)的死亡[29]。因此，本共識推薦通常情況下在可手術(shù)切除的人群中新輔助治療不選擇ICI聯(lián)合放療的方案。需全肺切除者不宜選擇，術(shù)前、術(shù)后肺部放療需非常謹慎。

但在以下幾種特殊情況應考慮新輔助ICI治療時聯(lián)合放療：(1)患者充分表達希望接受新輔助ICI治療但同時拒絕接受化療或具有化療禁忌證；(2)患者TN分期不宜過大，T分期界定≤T3，N分期界定在≤N2；(3)多學科聯(lián)合會診，胸外科醫(yī)生判斷放療對手術(shù)影響較??；(4)在聯(lián)合放療時選擇PD-L1抗體為佳；(5)潛在可切患者希望通過ICI聯(lián)合放療實現(xiàn)降期從而獲得手術(shù)機會。

1.4 新輔助免疫治療病理學評估優(yōu)于影像學評估

RECIST1.1是NSCLC患者的重要療效評價指標[30]，但在新輔助免疫治療時，41%～45%患者的組織病理學反應可能與肺部CT評價不一致[9,31]，可能與肺組織纖維化成分，或新輔助免疫治療后淋巴細胞浸潤影響影像學評價有關(guān)。

相比影像學評估，術(shù)后病理學評估可以提供新輔助治療最為準確的療效信息。組織病理學改變主要表現(xiàn)為不同程度的腫瘤細胞消退、壞死和間質(zhì)改變(主要包括纖維化和炎性病變)，其中殘存活腫瘤細胞百分比是比較可靠的療效預測指標，也能為術(shù)后輔助治療提供更準確的方案選擇證據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)以大量免疫細胞浸潤為主的腫瘤消退是新輔助免疫治療后的組織學特征，也提示免疫治療的病理學評估標準有別于傳統(tǒng)化療[32-35]。近日，國家腫瘤質(zhì)控中心肺癌質(zhì)控專家委員會基于國際肺癌研究協(xié)會推薦和本國實踐，推出了《非小細胞肺癌新輔助治療療效病理評估專家共識》，對新輔助治療后的標本取材、病理評估及病理診斷報告提出規(guī)范，為臨床治療和預后預測提供可靠依據(jù)[36]。

1.5 新輔助治療的病理學緩解可作為替代終點，但OS仍是不可替代終點

早期NSCLC的長期生存數(shù)據(jù)往往需要10年左右，MPR是較多臨床研究的替代研究終點。最初，JUNKER等[37]發(fā)現(xiàn)，一些ⅡB或Ⅲ級腫瘤退縮的患者(殘余腫瘤<10%，即MRP)，其生存率明顯提高。隨后有研究顯示MPR與OS之間存在明顯的相關(guān)性[38]。2014年，MPR被更正式地確認為OS的一個替代指標[39]。2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學會(ESMO)年會公布CA209-8Y9 meta分析結(jié)果，新輔助治療達到pCR或MPR，與患者更好的OS、EFS結(jié)果相關(guān)[40]。NADIM研究[10]顯示，新輔助免疫治療病理學緩解與2年生存獲益有明顯相關(guān)性(MPR+pCRvs.非MPR，100%vs.86%，P=0.002)。2018年12月美國食品藥品監(jiān)督管理局同意EFS/無病生存期(DFS)可以作為適應證審批的替代終點，用于加速審批或直接臨床獲益的審批[41]。盡管尚未有新輔助免疫治療病理學緩解與5年生存率相關(guān)性的報道，但從社會經(jīng)濟學角度來看，采取病理學緩解終點可加速肺癌和其他癌癥藥物的研究發(fā)展速度并降低研發(fā)成本，使患者更早享受新療法的獲益。

多方面證據(jù)顯示病理學緩解與生存之間的相關(guān)性比較明確，EFS/DFS可以作為臨床研究的替代終點，但OS指標仍是不可被替代的最相關(guān)終點。

1.6 新輔助2～4個周期后進行RECIST1.1評估來輔助手術(shù)決策

免疫治療后，部分患者會出現(xiàn)超進展，表現(xiàn)為腫瘤加速生長，臨床癥狀迅速惡化，約占總病例的10%，該過程的分子機制尚不完全清楚[42-44]。與假性進展不同，超進展不僅表現(xiàn)為影像學腫瘤增大，病理學還表現(xiàn)為腫瘤細胞增殖，而假性進展病理學顯示為腫瘤壞死及CD8+T細胞浸潤。正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET-CT)較CT更有利于判斷超進展和假性進展，后者標準攝取值較低[45-46]?；赑ET-CT評估NSCLC新輔助治療療效的臨床研究仍處于起步階段，缺乏標準化和前瞻性數(shù)據(jù)，當前，新輔助免疫治療的肺部CT檢查仍無法替代，大多數(shù)研究采用2～4個周期新輔助治療后進行RECIST1.1評估，來輔助手術(shù)決策。

本共識推薦如下，(1)完全緩解(CR)：新輔助治療后評估為臨床完全緩解(cCR)，仍優(yōu)先推薦手術(shù)切除。因為即使原發(fā)灶完全退縮，但淋巴結(jié)仍有轉(zhuǎn)移的風險，需進行淋巴結(jié)清掃以減少復發(fā)風險。如患者有強烈保肺意愿拒絕手術(shù)，需在患者充分知情同意后取消或暫緩手術(shù)。(2)PR/疾病穩(wěn)定(SD)：按計劃進行手術(shù)切除。(3)疾病進展(PD)：如疾病進展程度仍符合技術(shù)上可根治性切除，則按計劃進行手術(shù)治療；如疾病進展程度至無法實現(xiàn)技術(shù)上根治性切除，則按局部晚期患者給予根治性放(化)療或按晚期患者給予一線標準治療。

1.7 不同的手術(shù)方式對接受輔助免疫治療患者生存有影響

現(xiàn)有數(shù)據(jù)(IMpower010研究)分層比較粗糙，并沒有對全肺切除患者進一步分層，如腫瘤分期、全肺切除位置。在臨床實踐中，應盡量避免全肺切除，盡可能保留肺組織可為術(shù)后的輔助化療、放療提供條件。左全肺切除的患者要比強行保留肺葉或袖式切除的患者預后更好。右全肺切除對生活質(zhì)量影響很大，應盡量避免，全肺切除僅限于左肺。如果只有全肺切除才能達到R0切除時，不應強行保留肺葉，有必要做全肺切除。本共識推薦：手術(shù)中盡量保留肺組織，避免全肺切除，但需要根據(jù)實際情況判斷，不必強行保留。

1.8 輔助免疫治療的患者選擇

目前NSCLC輔助免疫治療研究數(shù)據(jù)有限，僅有IMpower010研究作為參考[47]。IMpower010研究是一項隨機、開放標簽的全球多中心Ⅲ期研究，納入1 280例接受完全性切除手術(shù)的ⅠB(≥4 cm)～ⅢA期NSCLC患者，在接受輔助化療后無疾病進展的1 005例患者接受阿替利珠單抗維持治療或最佳支持治療(BSC)。研究顯示，Ⅱ～ⅢA期亞組，阿替利珠單抗組的DFS明顯優(yōu)于BSC組(HR=0.79，P=0.02)，在意向治療分析人群中，DFS差異未達到預設統(tǒng)計學界值(HR=0.81，P=0.04)，分層分析顯示，ⅠB期患者阿替利珠單抗未能提高DFS(HR=1.01)?；诖耍琋CCN指南2021 V7版推薦，PD-L1≥1%的ⅡA～Ⅲ期患者可進行輔助免疫治療[48]。

基于IMpower010研究及NCCN指南，本共識推薦輔助免疫治療的人群選擇局限在PD-L1≥1%的Ⅱ～ⅢA期患者。

1.9 開始輔助治療的時機在術(shù)后3～4周

患者術(shù)后的體能及免疫狀況需要一定時間才能恢復，術(shù)后開始輔助治療時機的研究證據(jù)較少。2015年，ASTR研究提示，根治切除的Ⅲ期結(jié)腸癌患者在術(shù)后3周以內(nèi)開始輔助化療，復發(fā)率明顯低于術(shù)后3周以上開始輔助化療者(11.1%vs.33.0%，P=0.018)，DFS更長。多項正在進行的NSCLC輔助免疫治療的Ⅲ期研究規(guī)定輔助治療時機為術(shù)后3～12周(NCT02595944、NCT02273375、NCT02486718、NCT04564157研究)。

本共識推薦：若患者術(shù)后體能、免疫狀態(tài)恢復較好，術(shù)后3～4周可以開始使用輔助ICI治療或其他化療。開始ICI治療前，需要通過CT檢查來排除肺部感染，且肺功能基本恢復。臨床實踐中，可根據(jù)患者全身狀態(tài)、病理指標、肺部情況，對輔助治療時機做出適當調(diào)整，不必過于拘泥。

1.10 輔助治療的方案選擇應基于術(shù)后基因檢測及病理學評估

對于術(shù)前未進行基因檢測的患者，要求完成術(shù)后基因檢測以明確是否存在驅(qū)動基因突變。對于輔助治療的方案選擇，應結(jié)合新輔助治療的臨床療效、MPR和pCR來確定輔助治療的方案選擇。

本共識推薦術(shù)后輔助治療應基于術(shù)后基因檢測及病理學評估：如術(shù)后基因檢測為驅(qū)動基因突變型，則不推薦輔助免疫治療而應選用靶向藥物。如術(shù)后基因檢測為驅(qū)動基因野生型，則推薦患者術(shù)后接受輔助免疫治療，具體方案選擇應根據(jù)病理學評估。pCR/MPR或PD-L1≥50%：可選擇ICI單藥；中度比例腫瘤殘留或PD-L1低表達或低TMB：可選擇ICI聯(lián)合化療；高度比例腫瘤殘留：可選擇輔助化療。

1.11 pCR/MPR患者免除輔助治療的臨床選擇

NSCLC根治術(shù)后ctDNA是一種無創(chuàng)監(jiān)測治療反應的有效工具，對預測疾病復發(fā)具有很高的靈敏度和特異度，對于監(jiān)測癌癥特異性分子變化有很大潛力和應用前景。對腫瘤進行個體化的ctDNA深度測序，可以早期診斷出MRD，用于指導個性化的輔助治療[49-50]。LUNGCA-1隊列研究[51]的結(jié)果顯示，術(shù)后1個月內(nèi)ctDNA-MRD陽性患者的復發(fā)率80.8%(21/26)，明顯高于陰性患者16.2%(49/303，P<0.001)，MRD陽性患者接受輔助治療可提高RFS(HR=0.3，95%CI：0.1～0.8，P=0.008)。術(shù)后ctDNA狀態(tài)是術(shù)后患者復發(fā)預測的明顯指標(HR=11.1，95%CI：6.5～19.0，P<0.001)。該研究揭示了圍術(shù)期ctDNA能有效預測NSCLC患者術(shù)后復發(fā)，可作為NSCLC患者術(shù)后早期檢測MRD的可靠指標。

本共識推薦：如果新輔助治療后獲得了pCR或MPR，輔助治療可以選擇ICI單藥方案或僅進行觀察。如果有條件持續(xù)收集液體活檢標本，可以監(jiān)測MRD來進行輔助治療決策，即腫瘤分期早(ⅠB期)且MRD陰性，可不接受輔助治療；腫瘤分期晚(Ⅱ～ⅢA期)則不論MRD結(jié)果，須接受輔助治療。

1.12 圍術(shù)期免疫治療的安全性可控，但應警惕治療早期致死性免疫相關(guān)不良事件(irAE)

對特殊人群(自身免疫性疾病患者、器官移植后的患者、慢性病毒感染患者、免疫缺陷患者、肺纖維化患者、妊娠期患者、肝腎功能障礙患者等)進行圍術(shù)期免疫治療需要格外謹慎。一般而言，可手術(shù)的NSCLC患者的圍術(shù)期免疫治療是相對安全的，單藥免疫治療的所有等級和3級AE的發(fā)生率分別為23.0%～67.7%和4.5%～13.0%。少數(shù)情況下，irAE可能導致無法手術(shù)、手術(shù)延遲和術(shù)后并發(fā)癥增加，甚至危及生命[52]。由于輔助免疫治療一般需1年的治療期，總體藥物暴露相比2～4個周期新輔助免疫治療增加很多，因此，在輔助免疫治療的臨床實踐中，迫切需要對irAE進行更精細的管理。良好的、規(guī)范的圍術(shù)期irAE管理不僅可以保證完整的治療實施，而且對改善患者的臨床預后有積極作用。

本共識推薦：(1)圍術(shù)期免疫治療期間，有必要定期檢查和監(jiān)測器官功能(實驗室檢查和影像檢查、肺功能、心電圖、甲狀腺功能和其他基線評估)；(2)早期識別與免疫相關(guān)的肺炎或心臟毒性等是很重要的；(3)NSCLC圍術(shù)期的irAE應根據(jù)相關(guān)指南進行分級治療。

2 結(jié) 語

新輔助免疫治療和輔助免疫治療均在可切除NSCLC患者中體現(xiàn)出重要價值，對于潛在可切除NSCLC患者也可能是一種重要的治療方式，目前尚缺乏NSCLC圍術(shù)期全程免疫治療的Ⅲ期臨床研究結(jié)果。從降低整體復發(fā)風險及長期生存獲益的角度看，本共識推薦新輔助免疫-手術(shù)-輔助免疫的圍術(shù)期全程治療。NSCLC圍術(shù)期免疫治療的全程管理和決策樹見圖1。

圖1 NSCLC圍術(shù)期免疫治療的全程管理和決策樹

重慶肺癌精準治療協(xié)作組成員(按姓氏漢語拼音排序)：宮亮，李力，李夢俠，李詠生，羅虎，羅志林，輦偉奇，阮志華，孫建國，謝啟超，楊志祥，楊鎮(zhèn)洲，張瑜，朱宇熹

特邀嘉賓：吳蔚教授(陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院)

鄧波教授(陸軍特色醫(yī)學中心)

馬強博士(陸軍特色醫(yī)學中心)