楊 春，徐玲玲，萬(wàn)春曉△

(1.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，天津 300052；2.南開(kāi)大學(xué)附屬醫(yī)院/天津市第四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，天津 300000)

阿替普酶(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)靜脈溶栓作為急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)首選治療方案，其可在短時(shí)間內(nèi)快速恢復(fù)半暗帶血流，挽救瀕死神經(jīng)細(xì)胞，降低死亡率[1]。但有關(guān)研究指出，rt-PA靜脈溶栓后可能會(huì)殘存部分小血栓，而小血栓可能會(huì)隨血流堵塞遠(yuǎn)端血管，導(dǎo)致血管再閉塞，從而影響溶栓效果，增加神經(jīng)功能惡化風(fēng)險(xiǎn)，不利于功能的恢復(fù)[2]。日常生活能力(activity of daily living，ADL)量表是臨床評(píng)估ACI患者日常生活能力常用手段，其雖可明確患者生存質(zhì)量，但無(wú)法預(yù)測(cè)患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用存在局限[3]。ACI的發(fā)生、發(fā)展與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，過(guò)度的氧化應(yīng)激反應(yīng)可能會(huì)加重腦血管損傷，導(dǎo)致疾病惡化[4]。張穎[5]研究指出，ACI患者氧化應(yīng)激指標(biāo)水平與ACI患者神經(jīng)功能損傷、功能結(jié)局有關(guān)，且可評(píng)估患者神經(jīng)功能損傷及功能結(jié)局情況。但該項(xiàng)研究的ACI患者未接受rt-PA溶栓治療，其獲得的結(jié)果是否與ACI rt-PA靜脈溶栓患者功能結(jié)局有關(guān)尚未明確。本課題組擬對(duì)此進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性納入2016年1月至2019年12月天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院接受rt-PA靜脈溶栓治療的80例ACI患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)ACI符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且經(jīng)頭顱CT檢查確診；(2)首次發(fā)病，且首次接受rt-PA靜脈溶栓治療；(3)具有rt-PA靜脈溶栓治療指征；(4)發(fā)病至溶栓時(shí)間≤4.5 h；(5)免疫系統(tǒng)、凝血功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并先天性心臟病、腎衰竭等重要臟器功能病變；(2)合并肝功能不全、肝硬化；(3)合并胃癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤；(4)既往有顱內(nèi)出血史；(5)近2周接受大型外科手術(shù)；(6)合并出血性疾病，如尿路出血、胃腸道出血等。80例患者中男44例，女36例，年齡43～62歲，平均(52.44±2.33)歲。發(fā)病至入院時(shí)間為1.3～4.1 h，平均(2.73±0.35)h。所有患者及家屬均知情此項(xiàng)研究，且簽署研究知情同意書(shū)，本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào)：20151206)。

1.2 方法

1.2.1rt-PA靜脈溶栓治療

所有患者入院后均接受rt-PA(德國(guó)Boehringer Ingelheim公司；批號(hào)：S20160055；規(guī)格：50 mg)靜脈溶栓治療，根據(jù)患者體重限制使用劑量，0.9 mg/kg(最高劑量即為90 mg)，先取總劑量的10%與10 mL的0.9%氯化鈉溶液混合后靜脈推注，剩余劑量混合于100 mL的0.9%氯化鈉溶液中，于60 min內(nèi)靜脈滴注。溶栓期間禁用抗血小板聚集藥物，于溶栓24 h復(fù)查頭顱CT，排除顱內(nèi)出血，指導(dǎo)患者口服阿司匹林(德國(guó)拜耳公司；生產(chǎn)批號(hào)：20150723，20170915；規(guī)格：100 mg)治療，200 mg/d，治療2周后更改為100 mg/d，并維持此劑量口服3個(gè)月。

1.2.2功能結(jié)局評(píng)估及分組

于溶栓后3個(gè)月時(shí)，采用ADL量表[7]評(píng)估患者功能結(jié)局情況，量表包括穿衣、上下樓等10個(gè)項(xiàng)目，總分100分，得分越高表示日常生活能力越好?！?0分的患者納入功能結(jié)局不良組，>60分的患者納入功能結(jié)局良好組。

1.2.3氧化應(yīng)激及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測(cè)定

于溶栓前、溶栓后3個(gè)月采集患者空腹肘靜脈血5 mL，分別置于2支肝素抗凝管內(nèi)，其中一支以4 000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min，離心半徑為10 cm，采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平，用比色法測(cè)定谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)水平，用放射免疫分析法測(cè)定丙二醇(maleic dialdehyde，MDA)水平；另一支采用全自動(dòng)生化分析儀(濟(jì)南童鑫生物科技有限公司，型號(hào)：BK-280)測(cè)定血肌酐(serum creatinine，Scr)、總膽固醇(total cholesterol，TC)等水平。

1.2.4基線(xiàn)資料收集

設(shè)計(jì)基線(xiàn)資料填寫(xiě)表，詢(xún)問(wèn)并記錄患者相關(guān)基線(xiàn)資料，內(nèi)容包括：性別、年齡、BMI、發(fā)病至入院時(shí)間、溶栓前與溶栓后3個(gè)月美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)[8]評(píng)分(量表包括意識(shí)、凝視等11個(gè)項(xiàng)目，得分范圍0～42分，得分越高說(shuō)明神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重)、合并基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病)等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 血清氧化應(yīng)激指標(biāo)、NIHSS評(píng)分變化

80例ACI患者rt-PA靜脈溶栓后3個(gè)月SOD、GSH-Px水平高于溶栓前，MDA水平、NIHSS評(píng)分低于溶栓前，差異有統(tǒng)計(jì)系意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 血清氧化應(yīng)激指標(biāo)與NIHSS評(píng)分的相關(guān)性分析

NIHSS評(píng)分與SOD水平(rs=—0.666)、GSH-Px水平(rs=—0.639)呈負(fù)相關(guān)，與MDA水平(rs=0.663)呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖1。

表1 血清氧化應(yīng)激指標(biāo)、NIHSS評(píng)分變化[M(Q1，Q3)]

圖1 血清氧化應(yīng)激指標(biāo)與NIHSS評(píng)分相關(guān)性散點(diǎn)圖

2.3 ACI患者rt-PA靜脈溶栓功能結(jié)局情況

80例ACI患者rt-PA靜脈溶栓后3個(gè)月經(jīng)ADL量表評(píng)估，結(jié)果顯示33例(41.25%)功能結(jié)局不良，ADL量表評(píng)分為54(49，58)分；47例(58.75%)功能結(jié)局良好，ADL量表評(píng)分為67(61，76)分。

2.4 不同功能結(jié)局ACI患者相關(guān)基線(xiàn)資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

功能結(jié)局不良組溶栓前、溶栓后3個(gè)月MDA水平高于功能結(jié)局良好組，SOD、GSH-Px水平低于功能結(jié)局良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 不同功能結(jié)局ACI患者相關(guān)基線(xiàn)資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.5 氧化應(yīng)激指標(biāo)與ACI患者rt-PA靜脈溶栓功能結(jié)局關(guān)系

將SOD、GSH-Px、MDA作為自變量(均為連續(xù)變量)，將功能結(jié)局作為因變量(1=功能結(jié)局不良，0=功能結(jié)局良好)，經(jīng)logistic回歸分析結(jié)果顯示，溶栓前后SOD、GSH-Px、MDA異常表達(dá)可能與ACI患者rt-PA靜脈溶栓功能結(jié)局不良有關(guān)(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 氧化應(yīng)激指標(biāo)與ACI患者rt-PA靜脈溶栓功能結(jié)局的關(guān)系

續(xù)表3 氧化應(yīng)激指標(biāo)與ACI患者rt-PA靜脈溶栓功能結(jié)局的關(guān)系

2.6 溶栓前氧化應(yīng)激指標(biāo)預(yù)測(cè)ACI患者rt-PA靜脈溶栓功能結(jié)局

將ACI患者經(jīng)rt-PA靜脈溶栓前血清SOD、GSH-Px、MDA水平分別作為檢驗(yàn)變量，功能結(jié)局作為狀態(tài)變量(1=功能結(jié)局不良，0=功能結(jié)局良好)，繪制ROC曲線(xiàn)，發(fā)現(xiàn)溶栓前SOD、GSH-Px、MDA單一及聯(lián)合預(yù)測(cè)ACI患者rt-PA靜脈溶栓功能結(jié)局不良風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值的AUC>0.80，有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，見(jiàn)圖4、表4。

表4 溶栓前氧化應(yīng)激指標(biāo)預(yù)測(cè)ACI患者rt-PA靜脈溶栓功能結(jié)局

圖4 ROC曲線(xiàn)圖

3 討 論

目前，臨床治療ACI首選rt-PA靜脈溶栓，但仍有部分患者可能會(huì)出現(xiàn)治療效果不佳情況，導(dǎo)致康復(fù)期日常生活能力不能完全恢復(fù)，降低生活質(zhì)量[9]。

NIHSS評(píng)分是臨床評(píng)估ACI患者神經(jīng)功能情況常用手段，研究指出，NIHSS評(píng)分與ACI患者血管病變程度呈正相關(guān)[10]。另有研究指出，溶栓前高NIHSS評(píng)分是急性缺血性卒中患者rt-PA靜脈溶栓功能結(jié)局不良的影響因素[11]。但NIHSS評(píng)分評(píng)估復(fù)雜，且容易受ACI患者主觀感受影響，不利于臨床動(dòng)態(tài)評(píng)估ACI患者病情變化，臨床應(yīng)用受限。研究顯示，ACI患者接受抗氧化治療有利于減少氧自由基生成，改善患者神經(jīng)功能[12]。因此，可考慮從氧化應(yīng)激反應(yīng)方面著手，探索可能與ACI患者rt-PA靜脈溶栓功能結(jié)局不良的相關(guān)指標(biāo)。本研究經(jīng)相關(guān)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，SOD、GSH-Px水平與NIHSS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，MDA水平與NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)。分析原因在于，氧化應(yīng)激反應(yīng)是指機(jī)體遭受刺激，細(xì)胞中活性氧與抗氧化物失衡而形成的生物反應(yīng)。有報(bào)道指出，氧化應(yīng)激反應(yīng)是ACI的重要病理基礎(chǔ)之一，疾病發(fā)作后，腦組織缺氧會(huì)促使大量氧自由基生成，而氧自由基則會(huì)損傷腦細(xì)胞，從而加重神經(jīng)功能損傷[13]。

SOD、GSH-Px、MDA是常見(jiàn)的氧化應(yīng)激指標(biāo)，其中SOD、GSH-Px均是抗氧化物質(zhì)，具有清除氧自由基作用，可平衡機(jī)體氧化/抗氧化狀態(tài)，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)；MDA是一種過(guò)氧化產(chǎn)物，可誘導(dǎo)蛋白質(zhì)、核酸等大分子物質(zhì)交聯(lián)聚合，產(chǎn)生細(xì)胞毒性，該物質(zhì)表達(dá)升高提示機(jī)體存在氧化應(yīng)激反應(yīng)[14]。相關(guān)研究表明，ACI患者機(jī)體強(qiáng)烈氧化應(yīng)激反應(yīng)不利于受損的腦組織側(cè)支循環(huán)恢復(fù)[15]。另有研究指出，大量氧化物質(zhì)及其他代謝物質(zhì)聚集會(huì)損壞腦細(xì)胞，誘發(fā)腦水腫，推進(jìn)疾病進(jìn)展[16]。結(jié)合氧化應(yīng)激與ACI病情的關(guān)系猜測(cè)，氧化應(yīng)激可能與ACI患者rt-PA靜脈溶栓功能結(jié)局不良有關(guān)。本研究經(jīng)回歸檢驗(yàn)結(jié)果顯示，溶栓前后SOD、GSH-Px低表達(dá)、MDA過(guò)表達(dá)可能是ACI患者rt-PA靜脈溶栓功能結(jié)局不良的風(fēng)險(xiǎn)因子，證實(shí)了上述猜測(cè)。最后，本研究繪制ROC曲線(xiàn)發(fā)現(xiàn)，溶栓前SOD、GSH-Px、MDA單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)ACI患者rt-PA靜脈溶栓功能結(jié)局不良風(fēng)險(xiǎn)均有理想的價(jià)值，三者最佳截?cái)嘀捣謩e取25.055 U/L、110.880 U/L、23.180 nmol/L時(shí)，可獲得最佳預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，ACI患者rt-PA靜脈溶栓功能結(jié)局不良可能與溶栓前氧化應(yīng)激指標(biāo)異常表達(dá)有關(guān)，考慮未來(lái)可監(jiān)測(cè)患者溶栓前氧化應(yīng)激指標(biāo)，輔助評(píng)估ACI患者康復(fù)期功能結(jié)局不良風(fēng)險(xiǎn)，并在康復(fù)中采用適宜方案。