劉 倩 梁嬋玉 朱燕莉 黃曉燕 孫 波，3 趙衛(wèi)華

(1 廣東省深圳市第二人民醫(yī)院產(chǎn)科，深圳市 518035，電子郵箱：2636828965@qq.com； 2 廣西河池市人民醫(yī)院產(chǎn)科，河池市 547000； 3 暨南大學(xué)附屬深圳市寶安區(qū)婦幼保健院產(chǎn)科，廣東省深圳市 518035)

胎兒生長(zhǎng)受限(fetal growth restriction,FGR)是導(dǎo)致圍產(chǎn)兒患病和死亡的重要原因之一[1]。FGR與子癇前期關(guān)系密切，二者同屬“重大產(chǎn)科綜合征”，嚴(yán)重者可危害母親及胎兒健康[2]。研究表明，約15%的FGR患者出現(xiàn)子癇前期[3]，70%的早發(fā)型FGR(≤34周)與妊娠期高血壓疾病相關(guān)[4]，而子癇前期患者比非子癇前期患者發(fā)生FGR的風(fēng)險(xiǎn)更高[5]。FGR的早期識(shí)別和診斷較為困難，缺乏高質(zhì)量的預(yù)測(cè)指標(biāo)，尤其在母體出現(xiàn)多種復(fù)雜合并癥及并發(fā)癥的情況下。血尿素氮是監(jiān)測(cè)腎功能損害情況的主要血清學(xué)指標(biāo)，其子癇前期的預(yù)測(cè)和輔助診斷價(jià)值已得到廣泛的認(rèn)可[6-7]，但其對(duì)子癇前期并發(fā)FGR是否同樣具有診斷價(jià)值仍未知。本研究探討血尿素氮水平與子癇前期并發(fā)FGR的關(guān)系及其診斷價(jià)值，為FGR的預(yù)防和診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2016 年 1 月至2020年 12 月在廣西壯族自治區(qū)河池市人民醫(yī)院住院分娩的381例子癇前期患者的臨床資料，以新生兒出生體重小于同胎齡體重第10 百分位數(shù)的167例患者為子癇前期并發(fā)FGR組(FGR組)，其余214例患者為子癇前期未并發(fā)FGR組(非FGR組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)單胎妊娠；(2)子癇前期診斷均符合第9版《婦產(chǎn)科學(xué)》[8]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)診斷準(zhǔn)確、臨床資料完整且隨訪結(jié)果可靠者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≤15歲；(2)妊娠前已患高血壓；(3)妊娠合并慢性腎炎；(4)妊娠合并糖尿?。?5)妊娠合并其他嚴(yán)重內(nèi)科疾??；(6)胎兒畸形、染色體異常者；(7)產(chǎn)后失訪、臨床資料不完整者。本研究符合2013年修訂的《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》要求并獲得河池市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 一般臨床資料收集：查閱病歷，收集孕婦的年齡、民族、孕產(chǎn)次、分娩入院時(shí)的體質(zhì)指數(shù)、收縮壓、舒張壓、住院天數(shù)及醫(yī)療費(fèi)用等資料。 將子癇前期患者分為重度子癇前期(severe preeclampsia,sPE)和輕度子癇前期。其中，子癇前期伴有以下任何一種表現(xiàn)則定義為sPE[8]：(1)收縮壓≥160 mmHg,或舒張壓≥110 mmHg；(2)血小板減少(血小板<100×109/L)；(3)肝功能損害(血清轉(zhuǎn)氨酶水平為正常值2 倍以上)，嚴(yán)重持續(xù)性右上腹或上腹疼痛，不能用其他疾病解釋，或二者均存在；(4)腎功能損害；(5)肺水腫；(6)新發(fā)生的中樞神經(jīng)系統(tǒng)異?；蛞曈X障礙。另外，按照是否在孕34周前發(fā)病[9]分為早發(fā)型子癇前期(early onset preeclampsia,eoPE)和晚發(fā)型子癇前期。

1.2.2 腎功能檢測(cè)指標(biāo)收集：于入院當(dāng)天(藥物治療前)抽取外周靜脈血3 mL，采用全自動(dòng)生化檢測(cè)儀(德國(guó) Roche ELescys 2010)檢測(cè)腎功能，主要包括血尿素氮、血肌酐、血尿素氮/血肌酐、估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)等指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 23.0及EmpowerStats 2.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用成組設(shè)計(jì)兩樣本t檢驗(yàn)；不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距[M(Q)]表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，如有總樣本量<40或理論頻數(shù)<1，則采用Fisher確切概率法檢驗(yàn)。影響因素分析采用多因素Logistic回歸，采用受試者工作特征(receiver operator characteristic，ROC)曲線分析血尿素氮水平對(duì)子癇前期并發(fā)FGR的診斷價(jià)值。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 FGR組與非FGR組產(chǎn)婦一般臨床資料的比較 兩組患者的年齡、民族、體質(zhì)指數(shù)、孕產(chǎn)次、住院天數(shù)及醫(yī)療費(fèi)用比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，但FGR組患者的收縮壓、舒張壓、eoPE及 sPE比例均高于非FGR組( 均P<0.05) 。見表 1。

表1 兩組孕婦一般臨床資料的比較

2.2 兩組產(chǎn)婦腎功能檢測(cè)指標(biāo)的比較 FGR組的血尿素氮、血肌酐水平均高于非FGR組，F(xiàn)GR組的eGFR低于非FGR組(均P<0.05) ，非FGR組與FGR組間的血尿素氮/血肌酐差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05) 。見表2。

表2 兩組孕婦腎功能指標(biāo)的比較

2.3 子癇前期患者并發(fā)FGR的危險(xiǎn)因素分析 以子癇前期患者是否并發(fā)FGR為因變量，以上述單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量及臨床上認(rèn)為有意義的因素作為自變量，納入多因素Logistic回歸模型中進(jìn)行分析，變量賦值情況見表3。結(jié)果顯示，血壓升高、eoPE下降、sPE下降、eGFR下降、血尿素氮水平升高及血肌酐水平升高是子癇前期患者并發(fā)FGR的危險(xiǎn)因素(均P<0.05)，見表4。

表3 變量賦值情況

表4 影響子癇前期并發(fā)FGR的多因素Logistic回歸分析

2.4 血尿素氮水平與子癇前期患者并發(fā)FGR的關(guān)系的多因素Logistic分析 有103例子癇前期患者血尿素氮處于(4.76～7.14)mmol/L之間，其中61例并發(fā)FGR。根據(jù)血尿素氮水平三等分法將患者分為G1組(≤3.44 mmol/L)125例、G2組(3.45～4.75 mmol/L)129例、G3組(≥4.76 mmol/L)127例。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血尿素氮水平升高是子癇前期患者并發(fā)FGR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，校正相關(guān)混雜因素后，血尿素氮水平每增加一個(gè)單位，子癇前期患者并發(fā)FGR的風(fēng)險(xiǎn)增加0.167倍；與G1組相比，G2組并發(fā)FGR的風(fēng)險(xiǎn)增加1.469倍，G3組并發(fā)FGR的風(fēng)險(xiǎn)增加2.082倍(均P<0.05)。見表5。

表5 血尿素氮水平與子癇前期并發(fā)FGR的關(guān)系的Logistic回歸分析

2.5 血尿素氮水平對(duì)子癇前期患者并發(fā)FGR的診斷價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，血尿素氮水平診斷年齡<35歲與年齡35～<40歲的子癇前期患者并發(fā)FGR的ROC曲線下面積分別為0.623、0.729(均P<0.05)，敏感度分別為75.5%、57.5%，特異度分別為50.4%、79.6%；診斷年齡段≥40歲的子癇前期患者并發(fā)FGR的模型無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6和圖1。

表6 血尿素氮水平對(duì)子癇前期患者并發(fā)FGR的診斷價(jià)值

圖1 血尿素氮水平診斷子癇前期并發(fā)FGR的ROC曲線

3 討 論

FGR 最常見的病因是胎盤功能異常導(dǎo)致的胎盤灌注不良，在所有妊娠合并癥和并發(fā)癥中，誘發(fā)胎盤功能異常最常見的疾病是妊娠期高血壓疾病[10-12]。子癇前期作為妊娠期高血壓疾病的一種，與FGR緊密相關(guān)[4-5]，兩者均具有胎盤發(fā)育異常和功能異常表現(xiàn)。FGR缺乏精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)，既往胎兒超聲檢查在輔助診斷FGR的過程中占據(jù)主導(dǎo)地位[13]。超聲不僅能夠探查胎兒結(jié)構(gòu)性畸形，還可以通過多普勒血流檢測(cè)預(yù)測(cè)胎兒酸中毒，從而可在嚴(yán)重酸中毒之前進(jìn)行治療，以避免胎兒發(fā)生不可逆的器官損傷和死亡[1]。但也有學(xué)者[14]認(rèn)為，不可過分夸大超聲在FGR診斷中的作用，過多的監(jiān)測(cè)勢(shì)必導(dǎo)致更多的醫(yī)療干預(yù)。雖然定期超聲檢查對(duì)小于胎齡兒的產(chǎn)前FGR診斷具有較大幫助，但超聲檢查受孕婦腹壁脂肪層厚度、胎位、胎兒是否入盆及超聲醫(yī)生熟練程度等因素的影響，存在較高的假陽性[15]。在缺乏其他有效輔助診斷手段的情況下，必然會(huì)造成臨床醫(yī)生對(duì)超聲檢查的過分依賴及對(duì)FGR的過度診斷，而患者面對(duì)異常超聲結(jié)果的焦慮及恐慌心理又迫使臨床醫(yī)生過分關(guān)注與干預(yù)，因此，應(yīng)積極尋找FGR的其他預(yù)測(cè)指標(biāo)和輔助診斷方法。

子癇前期患者最為突出的臨床表現(xiàn)是進(jìn)行性血壓升高伴隨尿蛋白陽性，可見腎臟代謝問題在其中扮演著重要角色。血尿素氮是評(píng)估腎臟功能的主要指標(biāo)，可獨(dú)立預(yù)測(cè)子癇前期發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[7]，然而目前國(guó)內(nèi)尚未見相關(guān)研究探討其在子癇前期合并FGR中的預(yù)測(cè)或診斷價(jià)值。因此，本研究以子癇前期患者為研究對(duì)象，分析子癇前期并發(fā)FGR患者的腎功能情況，探討血尿素氮水平與子癇前期并發(fā)FGR的關(guān)系及其在子癇前期合并FGR中的診斷價(jià)值。

既往研究表明，血壓升高、子癇前期發(fā)病早、病情嚴(yán)重，均會(huì)對(duì)子癇前期患者全身臟器功能，尤其是胎盤形成及胎盤灌注方面造成不良影響，導(dǎo)致胎盤功能異常，胎兒缺血缺氧，增加FGR的發(fā)病率[16]。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血壓升高、eoPE、sPE、血尿素氮及血肌酐水平升高、eGFR下降均為子癇前期并發(fā)FGR的危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。進(jìn)一步調(diào)整年齡、民族、 體質(zhì)指數(shù)、孕次、 產(chǎn)次等變量后，血尿素氮水平升高仍為子癇前期并發(fā)FGR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，且血尿素氮水平每增加一個(gè)單位，子癇前期患者并發(fā)FGR的風(fēng)險(xiǎn)增加0.167倍。血尿素氮水平≥4.76 mmol/L的子癇前期患者與血尿素氮水平≤3.44 mmol/L的子癇前期患者相比，并發(fā)FGR的風(fēng)險(xiǎn)增加2.082倍(P<0.05)。本研究結(jié)果還顯示，約有27.03%(103/381)的子癇前期患者血尿素氮水平處于(4.76～7.14)mmol/L之間(正常妊娠狀態(tài)血尿素氮水平參考值范圍為1.8～7.14 mmol/L)，但其中卻有59.22%(61/103)的患者發(fā)生了FGR，這表明臨床醫(yī)師仍應(yīng)重視所有血尿素氮水平正常的子癇前期患者，警惕FGR的發(fā)生。腎臟的排泄能力決定了循環(huán)中的血尿素氮水平，子癇前期的病理生理改變是全身小動(dòng)脈痙攣，腎小動(dòng)脈痙攣會(huì)誘發(fā)腎小球腫脹、腎血流量減少、腎小球?yàn)V過率下降，進(jìn)而導(dǎo)致腎臟排泄功能障礙，腎臟代謝產(chǎn)物清除受阻，最終表現(xiàn)為血尿素氮水平升高[17]。因而有學(xué)者認(rèn)為血尿素氮水平可作為sPE的預(yù)測(cè)指標(biāo)[7]。Luders等[18]調(diào)查了93名接受血液透析的孕婦，發(fā)現(xiàn)血尿素氮水平升高是胎兒低體重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，當(dāng)血尿素氮水平≥35 mg/dL(1.94 mmol/L)時(shí)，不良妊娠(小于胎齡兒、早產(chǎn)、圍產(chǎn)兒死亡)的發(fā)生率明顯增加。Park等[19]對(duì)出生時(shí)低體重的兒童進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)其兒童期血尿素氮水平升高的比例較高，其可能是由于母體孕期高血壓狀態(tài)導(dǎo)致胎兒腎單位數(shù)量減少，從而誘發(fā)了兒童的永久性腎損傷。目前關(guān)于血尿素氮水平與FGR發(fā)生的關(guān)系的研究報(bào)道較少，本研究中血尿素氮水平與FGR發(fā)生的相關(guān)性是建立在子癇前期存在的基礎(chǔ)上。血尿素氮水平升高提示腎功能受損，為子癇前期進(jìn)展的標(biāo)志，當(dāng)子癇前期病情進(jìn)展至嚴(yán)重狀態(tài)，可引發(fā)子宮螺旋小動(dòng)脈廣泛痙攣、血管管腔變窄，胎盤循環(huán)血量銳減，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)受阻，從而促進(jìn)FGR的發(fā)生和發(fā)展[20]。但由于我們的樣本量較小，未能對(duì)子癇前期類型及嚴(yán)重程度作分組研究，因此，未來有待增加樣本量進(jìn)一步研究探討。

有研究[21]表明，隨著年齡的增加FGR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究通過對(duì)年齡進(jìn)行分層，評(píng)估了血尿素氮水平對(duì)不同年齡層子癇前期患者并發(fā)FGR的診斷價(jià)值，結(jié)果顯示血尿素氮水平對(duì)年齡<35歲與35～<40歲的子癇前期患者并發(fā)FGR均具有一定的輔助診斷價(jià)值(均P<0.05)，但其特異度和敏感度仍不理想，需要繼續(xù)深入研究尋找更有效的輔助診斷指標(biāo)或者進(jìn)行聯(lián)合指標(biāo)檢測(cè)以提高診斷效能。本研究中，血尿素氮水平對(duì)年齡≥40歲子癇前期患者并發(fā)FGR的診斷模型無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能與該組FGR病例數(shù)較少有關(guān)。

綜上所述，血尿素氮水平升高是子癇前期并發(fā)FGR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在子癇前期并發(fā)FGR方面有一定的輔助診斷價(jià)值。因此，臨床上應(yīng)加強(qiáng)對(duì)子癇前期患者腎功能相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)，更為積極地評(píng)估和治療，防治FGR的發(fā)生，改善母嬰預(yù)后。