楊 藝 陳全景 張斌強(qiáng)

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬國(guó)藥東風(fēng)總醫(yī)院1 兒科，2 實(shí)驗(yàn)中心，湖北省十堰市 442008，電子郵箱：1005374729@qq.com)

【提要】 抽動(dòng)障礙是兒童較為常見(jiàn)的一種神經(jīng)精神障礙，主要表現(xiàn)為皺眉、眨眼、聳肩等短暫的運(yùn)動(dòng)障礙，也可表現(xiàn)為清嗓、吼叫、咳嗽、嗤鼻等發(fā)聲障礙。抽動(dòng)障礙的病理生理變化主要包括大腦特定回路異常及相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)被破壞，目前考慮其與基因遺傳、疲勞或感染引起的自身免疫功能失調(diào)、心理因素、環(huán)境因素、圍生期異常、微量元素失衡以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常等多種因素共同作用有關(guān)。微量元素在維持神經(jīng)系統(tǒng)正常功能中起著重要作用，微量元素的失衡與抽動(dòng)障礙的發(fā)病密切相關(guān)，因此成為近年來(lái)抽動(dòng)障礙研究的熱點(diǎn)。本文就微量元素與抽動(dòng)障礙關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

抽動(dòng)障礙是單一或多部位肌肉以突發(fā)、快速、不自主、重復(fù)、非節(jié)律的運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)或發(fā)聲抽動(dòng)為特征的慢性神經(jīng)精神障礙。其患病率為0.1%～1%，多發(fā)生在學(xué)齡前及學(xué)齡兒童(5～10歲居多)，男女患病比例約為4 ∶1[1]。抽動(dòng)障礙以一種或多種抽動(dòng)為主要表現(xiàn)形式，持續(xù)時(shí)間通常超過(guò)1年，具有波動(dòng)性，可隨著年齡的增長(zhǎng)而改善[2]。在臨床上，該病以短暫性抽動(dòng)障礙最常見(jiàn)，主要表現(xiàn)為皺眉、眨眼、聳肩等短暫的運(yùn)動(dòng)障礙，也可表現(xiàn)為清嗓、吼叫、咳嗽、嗤鼻等發(fā)聲障礙。抽動(dòng)障礙的病因尚未明確，目前考慮與中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、自身免疫、心理及環(huán)境等多種因素有關(guān)[3]。

微量元素是人體生命不可或缺的元素，對(duì)于體格生長(zhǎng)、智力發(fā)育處于高峰期兒童的生長(zhǎng)發(fā)育、智力水平及免疫功能尤為關(guān)鍵，同時(shí)其在維持機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)正常功能中也起著重要作用。抽動(dòng)障礙是一種臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣的神經(jīng)精神障礙，微量元素失衡在該病的發(fā)生中也發(fā)揮一定作用[4]。本文通過(guò)總結(jié)國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果，就微量元素與抽動(dòng)障礙的關(guān)系展開(kāi)綜述。

1 抽動(dòng)障礙的病因及病理生理機(jī)制

抽動(dòng)障礙的病因與多種因素相關(guān)，目前未完全明確，考慮與基因遺傳、疲勞或感染引起的自身免疫功能失調(diào)、心理因素、環(huán)境因素、圍生期異常、微量元素失衡以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常等多方面相關(guān)[3,5-9]，但任何單一因素尚不能完全解釋抽動(dòng)障礙的發(fā)生，其可能是以上多種因素相互作用的結(jié)果。

抽動(dòng)障礙的病理生理機(jī)制尚未完全清楚，目前公認(rèn)的病理生理改變是大腦特定回路異常及相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)被破壞?；坠?jié)相關(guān)的皮質(zhì)-紋狀體-丘腦回路異常在抽動(dòng)障礙中起關(guān)鍵作用，該回路包括聯(lián)系回路、運(yùn)動(dòng)回路及邊緣回路。聯(lián)系回路由兩個(gè)部分組成，第一部分是連接大腦背外側(cè)Brodmann 9區(qū)和10區(qū)與尾狀體背外的回路，主要與執(zhí)行力的靈活性、組織性，以及運(yùn)動(dòng)的順序及目標(biāo)導(dǎo)向行為相關(guān)；第二部分是連接前額葉皮質(zhì)和腹內(nèi)側(cè)尾狀核的回路，與抽動(dòng)障礙的強(qiáng)迫行為、人格改變等相關(guān)。運(yùn)動(dòng)回路被認(rèn)為是抽動(dòng)產(chǎn)生的部位，位于輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)和運(yùn)動(dòng)前皮質(zhì)，與習(xí)慣性行為有關(guān)。邊緣回路位于前扣帶回并投射到腹側(cè)紋狀體，腹側(cè)紋狀體接受來(lái)自海馬、杏仁核、內(nèi)嗅區(qū)和嗅周皮質(zhì)等的信號(hào)，能夠整合情緒動(dòng)機(jī)及注意力等信息[10]。以上任何一個(gè)回路甚至一個(gè)信號(hào)異常都會(huì)導(dǎo)致異常信息傳遞到初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)并導(dǎo)致抽動(dòng)[2]。

另外，抽動(dòng)障礙還可能與多種神經(jīng)遞質(zhì)的失衡相關(guān)，其中紋狀體中多巴胺釋放過(guò)多或多巴胺受體處于超敏狀態(tài)被認(rèn)為是抽動(dòng)障礙發(fā)生的關(guān)鍵[2]。有研究顯示，抽動(dòng)障礙與多巴胺傳遞異常相關(guān)，包括受體傳遞過(guò)程中突觸前和突觸后異?；虼碳ふT發(fā)的突觸內(nèi)多巴胺異常[11]。除多巴胺外，谷氨酸、γ-氨基丁酸、乙酰膽堿及去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)也參與皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦皮質(zhì)回路的信息傳遞[10]。其中多巴胺、腎上腺素的去甲腎上腺素等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)精神、情緒及應(yīng)激等生理活動(dòng)影響較大，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛的調(diào)節(jié)作用。谷氨酸、γ-氨基丁酸等氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)與腦的發(fā)育成熟相關(guān)，興奮性氨基酸過(guò)度活化可損害神經(jīng)細(xì)胞從而導(dǎo)致抽動(dòng)癥狀，興奮性-抑制性氨基酸水平失衡也是導(dǎo)致抽動(dòng)障礙發(fā)生的原因之一[12]?？梢?jiàn)抽動(dòng)障礙的發(fā)生是多種神經(jīng)遞質(zhì)共同作用的結(jié)果。

2 微量元素與抽動(dòng)障礙的關(guān)系

微量元素在人體內(nèi)的含量雖不足萬(wàn)分之一，但卻是生命活動(dòng)中不可或缺的元素，參與體內(nèi)細(xì)胞組成、核酸代謝、蛋白質(zhì)-氨基酸代謝、骨骼骨化及激素合成等。尤其是對(duì)于生長(zhǎng)發(fā)育處于高峰的兒童，微量元素過(guò)多或過(guò)少都會(huì)直接影響其智力水平、生長(zhǎng)發(fā)育、體質(zhì)水平及免疫功能[13]。抽動(dòng)障礙除了與基因遺傳、感染、免疫及圍生期等因素相關(guān)外，還與中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能相關(guān)，而神經(jīng)系統(tǒng)又受到鉛、鎘及氯等微量元素的影響，外周血中微量元素過(guò)量或缺乏都會(huì)使腦和脊髓內(nèi)微量元素分布失衡，從而導(dǎo)致神經(jīng)行為異常[14]。

2.1 鋅元素 鋅是人體生長(zhǎng)發(fā)育中不可缺少的微量元素，可參與核糖核酸、脫氧核糖核酸、蛋白質(zhì)的合成，是300多種酶的關(guān)鍵成分。兒童體內(nèi)鋅缺乏可導(dǎo)致消化功能減退、免疫功能降低、生長(zhǎng)發(fā)育落后以及智力發(fā)育延遲等[15]。多個(gè)研究表明抽動(dòng)障礙兒童體內(nèi)鋅含量都低于正常兒童，且隨著抽動(dòng)程度的加重，鋅含量降低更明顯[4,9]。鋅與多巴胺的合成和功能密切相關(guān):(1) 鋅是體內(nèi)蛋白質(zhì)、氨基酸及脂肪等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝所需酶的必須輔助因子，這些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝對(duì)維持大腦結(jié)構(gòu)的發(fā)育和功能至關(guān)重要。大腦黑質(zhì)中鋅含量較高，鋅缺乏可影響大腦黑質(zhì)的功能，而黑質(zhì)與腦內(nèi)多巴胺合成密切相關(guān)[9,14]。(2)鋅有助于體內(nèi)褪黑素的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)，而褪黑素有助于調(diào)節(jié)多巴胺的功能[9,16]。(3)鋅還可調(diào)節(jié)、結(jié)合多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體[17]。由此可見(jiàn)，鋅缺乏可能通過(guò)引起神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的失衡從而參與抽動(dòng)障礙的發(fā)生。此外，鋅缺乏還可能通過(guò)以下途徑促進(jìn)抽動(dòng)障礙的發(fā)生：鋅缺乏引起體內(nèi)DNA及RNA聚合酶等含鋅酶的缺乏，從而使神經(jīng)元內(nèi)DNA及RNA含量減少，影響細(xì)胞增殖分裂，引起神經(jīng)末梢發(fā)育不良，影響神經(jīng)傳遞[14]；鋅缺乏還可使體內(nèi)去甲腎上腺素合成增加，使得患兒活動(dòng)增加[18]。

2.2 鐵元素 鐵元素是人體不可缺少的微量元素之一，可參與肌紅蛋白、血紅蛋白及細(xì)胞色素氧化酶等的合成。體內(nèi)鐵元素缺乏不僅可導(dǎo)致氧化還原反應(yīng)紊亂、氧的運(yùn)輸或儲(chǔ)存障礙、缺鐵性貧血及免疫機(jī)制紊亂等[19]，還可能影響兒童的認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)以及社會(huì)功能。有研究顯示，抽動(dòng)障礙兒童體內(nèi)鐵元素含量低于正常兒童，且隨著抽動(dòng)障礙的加重，鐵含量也隨之降低[4,9]。鐵缺乏與抽動(dòng)障礙的病理生理變化密切相關(guān)：(1)鐵是酪氨酸羥化酶的重要輔助因子，而酪氨酸羥化酶是多巴胺合成的限速酶[20]。(2)鐵缺乏可使腦內(nèi)多巴胺密度降低，從而使多巴胺能系統(tǒng)的功能降低[9]；鐵缺乏還可引起多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性降低，而該轉(zhuǎn)運(yùn)體活性降低會(huì)負(fù)反饋地使細(xì)胞外多巴胺增加而致紋狀體多巴胺受體減少[21]。(3)鐵缺乏可導(dǎo)致基底神經(jīng)節(jié)功能障礙。(4)鐵元素可影響γ-氨基丁酸等抑制性氨基酸的水平，而基底神經(jīng)節(jié)中紋狀體內(nèi)谷氨酸和γ-氨基丁酸平衡的破壞會(huì)導(dǎo)致抽動(dòng)行為[10,17,22]，這可能與基底神經(jīng)節(jié)中鐵濃度的降低有關(guān)。(5)有影像資料表明，抽動(dòng)障礙患兒丘腦中的鐵含量低于正常兒童，而丘腦是皮質(zhì)-紋狀體-丘腦回路的重要組成部分，該回路異常與抽動(dòng)障礙引起的情緒注意力不集中等有關(guān)，故鐵水平降低可能是導(dǎo)致抽動(dòng)障礙的潛在原因[10,23]。

2.3 鉛元素 鉛是一種重金屬元素，其含量無(wú)論多或少都可對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)造成不可逆的損傷[24]。鉛可蓄積在與學(xué)習(xí)、記憶密切相關(guān)的海馬區(qū)，繼而損害腦細(xì)胞，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂、行為異常、智力下降甚至危及生命。有研究顯示抽動(dòng)障礙兒童體內(nèi)血鉛含量高于正常兒童，且隨著抽動(dòng)障礙程度的加重血鉛含量逐漸增高[4]。鉛與抽動(dòng)障礙的發(fā)生密切相關(guān):(1)血鉛進(jìn)入大腦可干擾中樞神經(jīng)遞質(zhì)如兒茶酚胺及乙酰膽堿等代謝，抑制突觸傳導(dǎo)，打破興奮性-抑制性神經(jīng)遞質(zhì)平衡，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常興奮從而導(dǎo)致抽動(dòng)癥狀[4]。(2)鉛還可破壞腦細(xì)胞膜的完整性，抑制神經(jīng)系統(tǒng)酶的活性，從而干擾神經(jīng)系統(tǒng)的電活動(dòng)造成神經(jīng)行為異常[24]。(3)鉛可影響神經(jīng)系統(tǒng)的功能和發(fā)育，使得運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的傳導(dǎo)減慢，精細(xì)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)功能減退，從而導(dǎo)致兒童行為異常等[14,18,24]。

2.4 銅元素 銅元素是人體必需的微量元素之一，其在體內(nèi)除了構(gòu)成銅藍(lán)蛋白、維持正常造血以及促進(jìn)結(jié)締組織形成外，還在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中發(fā)揮重要作用[14]。銅在體內(nèi)可參與兒茶酚胺的代謝，抑制去甲腎上腺素的合成和神經(jīng)鍵的代謝[14]。銅缺乏可導(dǎo)致腦組織萎縮、神經(jīng)細(xì)胞減少、白質(zhì)和灰質(zhì)變性，從而引起精神發(fā)育異常及運(yùn)動(dòng)障礙等[25]。但當(dāng)腦內(nèi)銅含量過(guò)多時(shí)亦會(huì)出現(xiàn)注意力不集中、記憶力減退等[14]。同時(shí)，銅又是體內(nèi)單胺氧化酶等多種酶的輔基，當(dāng)銅缺乏時(shí)會(huì)影響多種酶的活性，使酶的氧化磷酸化受阻，機(jī)體能量代謝障礙，從而導(dǎo)致抽動(dòng)等多種神經(jīng)癥狀[15]。但過(guò)量的銅可能與銅介導(dǎo)的神經(jīng)毒性銅-多巴胺受體復(fù)合物有關(guān)，該復(fù)合物可使多巴胺氧化，并與抑郁癥和其他精神問(wèn)題如精神分裂癥、學(xué)習(xí)障礙、多動(dòng)癥等有關(guān)[26]。由此可見(jiàn)，體內(nèi)銅含量失衡(過(guò)少或過(guò)量)與抽動(dòng)障礙的發(fā)生密切相關(guān)。

3 微量元素與抽動(dòng)障礙預(yù)后的關(guān)系

隨著年齡增長(zhǎng)大腦逐漸發(fā)育完善，抽動(dòng)障礙兒童的發(fā)作次數(shù)可減少或消失，大多數(shù)患兒的預(yù)后相對(duì)較好，在成年后可勝任其從事的工作[27]，但約有30%兒童存在預(yù)后不良[28]。抽動(dòng)障礙患兒預(yù)后與抽動(dòng)嚴(yán)重程度相關(guān)，當(dāng)癥狀輕微時(shí)社交及學(xué)習(xí)能力不受影響，不依賴藥物可自愈；但癥狀嚴(yán)重時(shí)不僅需要常規(guī)服用藥物，還需結(jié)合其他治療。有研究顯示，給予補(bǔ)充微量元素如鋅、鐵及適宜維生素，糾正其不良飲食習(xí)慣后，可改善抽動(dòng)障礙兒童的預(yù)后，降低感染風(fēng)險(xiǎn)，提高免疫力[29]。但目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)補(bǔ)充微量元素對(duì)抽動(dòng)障礙患兒預(yù)后影響的研究報(bào)告相對(duì)較少，還有待進(jìn)一步隨訪觀察。

4 總 結(jié)

抽動(dòng)障礙作為一種心理行為疾病，不僅影響兒童的行為及心理，還會(huì)加重家庭及社會(huì)的負(fù)擔(dān)，因此，緩解抽動(dòng)障礙患兒癥狀、減少其發(fā)作次數(shù)十分重要。抽動(dòng)障礙的發(fā)生或進(jìn)展與鋅、鐵等元素降低，鉛元素升高，銅含量失衡相關(guān)?？赏ㄟ^(guò)補(bǔ)充鋅和鐵，避免鉛元素暴露，來(lái)減少或預(yù)防患兒抽動(dòng)障礙的發(fā)作，以提高其生活質(zhì)量。然而，自1885年以來(lái)，對(duì)抽動(dòng)障礙的認(rèn)識(shí)和研究已經(jīng)有130多年的歷史，但抽動(dòng)的病因及病理生理機(jī)制仍未完全明確[30]，未來(lái)仍需要進(jìn)一步研究探索，以早期識(shí)別及盡早治療，從而減少抽動(dòng)障礙對(duì)患兒生活學(xué)習(xí)及心理造成的影響。