張 月 吳 多 陳梓焜 莫雪妮

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，南寧市 530200，電子郵箱：1127053443@qq.com；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病科，南寧市 530023)

【提要】 神經(jīng)血管耦合(NVC)作為調(diào)節(jié)腦血流重要的機制，可根據(jù)腦活動需求及時輸送氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)以維持大腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。腦小血管在大腦的自動調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，其主要依賴于NVC的正常運行。NVC機制受損，可導(dǎo)致位于腦微循環(huán)終末端的小血管缺血缺氧，局部腦血流無法響應(yīng)神經(jīng)元信號傳導(dǎo)，引起或加重腦小血管疾病甚至認知功能障礙、癡呆等。近年來，NVC因其在大腦腦血流的自動調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用而受到廣泛關(guān)注。因此，了解NVC在腦小血管病中的調(diào)節(jié)機制，對于阻止腦小血管病的進一步發(fā)展，改善腦缺血及認知功能障礙等方面具有重要意義，現(xiàn)就NVC在腦小血管病中作用的研究進展進行綜述。

大腦的重量雖只占人體體重的2%，但其能量消耗卻占機體的20%[1]。大腦不僅能維持呼吸活動、心血管、內(nèi)分泌等生理活動，而且還承載記憶、學(xué)習(xí)、決策、情感等一系列高級認知功能[2]。腦細胞能量儲備有限，當無法滿足因活動代謝所需要的氧氣及營養(yǎng)物質(zhì)時，腦血流量將會中斷，腦血流量中斷幾秒后腦功能停止，幾分鐘內(nèi)則可發(fā)生不可逆的神經(jīng)元損傷[3]。因此，腦血流的自動調(diào)節(jié)顯得尤為重要。大腦的正常功能活動高度依賴神經(jīng)血管耦合(neurovascular coupling,NVC)，即神經(jīng)活動調(diào)控局部血流以滿足腦能量需求的瞬時變化，從而維持大腦功能與結(jié)構(gòu)的完整性[4]。NVC機制是大腦微循環(huán)固有的調(diào)節(jié)機制[5]，而在腦小血管病(cerebral small vascular disease,CSVD)或神經(jīng)退行性疾病早期就已經(jīng)出現(xiàn)NVC受損[6]。研究表明，CSVD是引起認知功能障礙的主要原因之一，年齡衰老會削弱NVC的調(diào)節(jié)作用，減少腦血流量，導(dǎo)致氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的輸送供不應(yīng)求，局部腦組織缺血缺氧，最終引起認知功能下降[7]。近年來，NVC因其在大腦腦血流的自動調(diào)節(jié)以及CSVD的病理生理機制中起關(guān)鍵作用而受到廣泛關(guān)注，現(xiàn)就NVC在CSVD中作用的研究進展進行綜述。

1 腦微循環(huán)NVC的調(diào)控機制

NVC的調(diào)控取決于腦神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞、腦小動脈內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞之間的協(xié)同作用[8]。神經(jīng)元產(chǎn)生的信號可以直接或間接作用于局部血管以擴張小動脈，最終調(diào)節(jié)腦血流量[9]。神經(jīng)元與突觸活動的激活，增加了局部神經(jīng)元與星形膠質(zhì)細胞的能量消耗，在這個過程中，為保證局部神經(jīng)活動具備與之相匹配的腦血流量及能量，神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞釋放谷氨酸作用于小動脈平滑肌細胞[10]。谷氨酸激活了神經(jīng)元上的N-甲基-D-天冬氨酸受體并與之結(jié)合，從而能有效增加鈣離子內(nèi)流；谷氨酸受體又可通過激活級聯(lián)途徑，產(chǎn)生花生四烯酸，繼而催化產(chǎn)生環(huán)氧二十碳三烯酸和前列腺素E2引起小動脈擴張[11-12]。星形膠質(zhì)細胞通過三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)及其代謝物與其他細胞相互通信，而ATP屬于內(nèi)皮細胞P2Y受體激動劑，故星形膠質(zhì)細胞的ATP也可能作用于內(nèi)皮細胞P2Y受體，從而促進內(nèi)皮細胞中一氧化氮的產(chǎn)生以舒張血管[13-14]。最新的研究顯示，不同于中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他血管節(jié)段的內(nèi)皮細胞，腦微循環(huán)小動脈內(nèi)皮細胞具有豐富的小窩，其功能獨立于一氧化氮合酶介導(dǎo)的一氧化氮合酶/一氧化氮途徑，可通過小窩蛋白依賴性途徑主動將信號從中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞給平滑肌細胞，從而使血管擴張[15]。由上可知，在腦微循環(huán)中NVC調(diào)節(jié)機制主要包括兩個方面，一是星形膠質(zhì)細胞介導(dǎo)鈣離子內(nèi)流釋放一氧化氮、環(huán)氧二十碳三烯酸、前列腺素E2等血管舒張因子作用于平滑肌細胞以擴張小動脈；二是內(nèi)皮細胞通過一氧化氮合酶/一氧化氮途徑或小窩蛋白依賴性途徑舒張血管。因此，NVC的調(diào)控機制在維持腦微循環(huán)動態(tài)平衡中起關(guān)鍵作用。

2 腦小血管微循環(huán)網(wǎng)絡(luò)的破壞與重建

在腦小血管微循環(huán)網(wǎng)絡(luò)中，微血管內(nèi)皮細胞參與血腦屏障的構(gòu)成；內(nèi)皮細胞功能障礙和血腦屏障完整性被破壞會引起血腦屏障通透性增加，引起血漿及可溶性大分子物質(zhì)滲入血管壁和周圍實質(zhì)，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[16]。影像學(xué)研究表明，血腦屏障滲透性的增加使腦白質(zhì)高信號的總負擔加重[17]，導(dǎo)致血管壁增厚、血管周圍空間增大、血管密度降低等病理改變[18]。此外，高血壓、神經(jīng)退行性變或散發(fā)性腦淀粉樣血管病可引起腦深部或腦表面直徑2～10 mm的微小出血，也可引起小血管病變。雖然CSVD主要累及大腦遠端小血管及神經(jīng)元，卻也可以破壞腦小血管微循環(huán)網(wǎng)絡(luò)中的結(jié)構(gòu)連接，從而影響整個大腦功能。由腦小血管微循環(huán)障礙所致的CSVD是引起認知功能障礙與癡呆的重要因素[19]。研究表明，CSVD占癡呆病例的45%，占腦卒中病例的25%，且患病率隨著年齡的增長而增加，影響了大約5%的50歲以上人群，甚至影響了幾乎100%的90歲以上人群[20]。因此，在CSVD中重建腦小血管微循環(huán)對于維持腦穩(wěn)態(tài)及阻斷CSVD進展為認知功能障礙具有重要意義。

腦微循環(huán)血管周圍的細胞之間的相互作用發(fā)生改變時，細胞間的營養(yǎng)耦合被破壞，從而引起腦損傷，但腦損傷后細胞間的可塑機制維持了神經(jīng)血管的動態(tài)平衡[21]。已有研究證實CSVD的病理變化是導(dǎo)致缺血性和出血性腦損傷的重要因素，細胞間的可塑機制可促進腦損傷修復(fù)，阻止CSVD的進一步發(fā)展[22]。腦神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)產(chǎn)生血管生長因子(如血管內(nèi)皮生長因子和血管生成素1)，可為血管生成提供營養(yǎng)支持[23]。血管生長因子的釋放，激活了存在于內(nèi)皮細胞上的受體，調(diào)控新血管的生成和分化[24]；這些新生血管作為血腦屏障重塑的重要組成部分，不僅可以幫助重新建立灌注不足區(qū)域的血液供應(yīng)、促進細胞存活、增強對細胞碎片的清除能力，還可以促進腦小血管微循環(huán)的重建，拮抗缺血后的腦損傷[25]。

3 NVC與解耦合動態(tài)平衡在腦小血管微循環(huán)中的作用

大腦能量的產(chǎn)生幾乎完全取決于氧化代謝，神經(jīng)元的能量儲備很小，因此，大腦功能正常的標志之一是大腦血流與神經(jīng)元活動之間的緊密結(jié)合與相互協(xié)調(diào)[26]。在血流動力學(xué)中，大腦微循環(huán)NVC主要通過內(nèi)皮細胞與星形膠質(zhì)細胞共同作用釋放血管活性物質(zhì)作用于平滑肌細胞并引起血管舒張，使局部組織灌注與需氧量相匹配。微血管位于循環(huán)末端，易受灌注不足的影響，其功能與結(jié)構(gòu)的維持主要依靠腦血流量的自動調(diào)節(jié)。腦小血管微循環(huán)功能障礙或處于病理狀態(tài)可引發(fā)神經(jīng)血管解耦合，導(dǎo)致平滑肌細胞收縮、血管腔直徑減小，影響腦血流量與神經(jīng)活動[27]。鈣離子參與平滑肌細胞的舒張與收縮，星形膠質(zhì)細胞介導(dǎo)鈣離子內(nèi)流減少，導(dǎo)致平滑肌細胞收縮，引起小動脈收縮，限制了腦血流量的供應(yīng)。這種神經(jīng)血管解耦合不僅無法將血液、氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)及時輸送到相應(yīng)區(qū)域，還會造成病理產(chǎn)物的局部堆積，引起神經(jīng)組織功能障礙，包括血腦屏障破壞、腦微出血、神經(jīng)炎性與神經(jīng)退行性病變，最終可能影響整個大腦的生理功能。NVC與神經(jīng)血管解耦合之間存在可逆性關(guān)系，即NVC在一定條件下可以解耦合，而神經(jīng)血管解耦合后可通過某種途徑再次耦合，恢復(fù)腦血流量與神經(jīng)元相適應(yīng)的調(diào)節(jié)機制。腦小血管內(nèi)皮細胞與平滑肌細胞之間形成間隙連接，通過轉(zhuǎn)運肌醇三磷酸調(diào)節(jié)鈣離子活性，引起血管舒縮，以此來維持NVC與神經(jīng)血管解耦合的動態(tài)平衡[28]。當腦小血管微循環(huán)功能障礙引起神經(jīng)血管解耦合，可通過增加內(nèi)皮細胞表面P2Y受體激動劑使肌醇三磷酸進入內(nèi)皮細胞，經(jīng)間隙連接將肌醇三磷酸轉(zhuǎn)運至平滑肌細胞，誘導(dǎo)鈣離子增多，引起平滑肌細胞松弛和小動脈舒張，使神經(jīng)血管再次耦合[29-30]，從而恢復(fù)了局部組織氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的供給與輸送，以及代謝產(chǎn)物的及時清除，維持了腦微循環(huán)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。

4 NVC功能受損與CSVD

研究顯示，腦小血管在腦血流量自動調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用，由于動脈硬化引起的腦灌注改變是CSVD的主要因素之一[31]，提示CSVD與NVC的關(guān)系密切。腦微血管損傷的增多及數(shù)量的減少可引起血管舒張儲備下降，導(dǎo)致NVC功能受損，而這與認知功能下降相關(guān)[32]，認知功能的下降可引起腦血流量反應(yīng)性下降，同時在CSVD的動物模型中也觀察到神經(jīng)血管功能障礙[33]。CSVD的一系列病理學(xué)改變包括腦微血管內(nèi)皮細胞損害、血腦屏障通透性增強、微血管氧化應(yīng)激作用增強、一氧化氮合酶/一氧化氮信號通路受損等，均可引起NVC受損[34]。

越來越多的證據(jù)表明，在許多CSVD中都存在NVC受損。例如阿爾茨海默病的病理特征是腦血管和神經(jīng)元功能障礙，導(dǎo)致認知功能逐漸下降[35]，這是由于神經(jīng)血管紊亂引起的血流反應(yīng)減弱，導(dǎo)致神經(jīng)活動與提供氧氣和葡萄糖的代謝需求之間不匹配[36]。在阿爾茨海默病中，β-淀粉樣蛋白的積累對腦循環(huán)產(chǎn)生巨大影響，并損害內(nèi)皮細胞的結(jié)構(gòu)和功能，使內(nèi)皮細胞NVC介導(dǎo)的腦血流量調(diào)節(jié)機制受損[37]。研究證明，阿爾茨海默病動物模型中存在星形膠質(zhì)細胞末端破壞，星形膠質(zhì)細胞末端是維持體內(nèi)離子通道和神經(jīng)遞質(zhì)平衡與調(diào)節(jié)腦血流量的重要部位，能夠感知突觸的活性并協(xié)調(diào)氧和葡萄糖的輸送與神經(jīng)代謝的需要；當阿爾茨海默病引起星形膠質(zhì)細胞末端受損時，其突觸釋放谷氨酸能力下降，代謝型谷氨酸受體的激活也隨之減少，導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣離子減少，環(huán)氧二十碳三烯酸、前列腺素E2等血管舒張物質(zhì)生成不足，NVC自動調(diào)節(jié)功能受損[38]。此外，在阿爾茨海默病中與β-淀粉樣蛋白相關(guān)的星形膠質(zhì)細胞變性可直接引起星形膠質(zhì)細胞功能障礙，從而導(dǎo)致NVC損傷[39]。還有研究表明，微血管中的神經(jīng)細胞保護因子胰島素樣生長因子 1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)缺乏會增加阿爾茨海默病中β-淀粉樣蛋白肽的毒性蛋白聚集體和高磷酸化tau組成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)[40]，而NVC調(diào)節(jié)機制與IGF-1密切相關(guān)[41]。因此，在內(nèi)皮細胞中，IGF-1缺乏可增加活性氧的產(chǎn)生和線粒體的氧化應(yīng)激，使一氧化氮的生物利用度降低；在星形膠質(zhì)細胞中，IGF-1缺乏可導(dǎo)致星形膠質(zhì)細胞功能障礙，從而引起鈣離子信號傳導(dǎo)機制受損，導(dǎo)致NVC功能障礙。總之，由于NVC對腦小血管的調(diào)節(jié)作用是維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常的基礎(chǔ)，故在CSVD中也常伴隨著NVC損傷。

5 NVC重構(gòu)對CSVD的影響

CSVD發(fā)病早期就已存在NVC損傷，而NVC功能障礙又可促進CSVD的發(fā)展。腦小血管微循環(huán)內(nèi)皮細胞功能障礙與氧化應(yīng)激均能引起神經(jīng)血管解耦合，導(dǎo)致認知功能障礙，因此，通過減輕內(nèi)皮細胞損傷和氧化應(yīng)激，阻止神經(jīng)血管解耦合或誘導(dǎo)NVC重構(gòu)，可減輕神經(jīng)功能損傷，防止CSVD向認知功能障礙發(fā)展。研究表明，白藜蘆醇通過減少老年小鼠腦微血管內(nèi)皮細胞中還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶衍生的活性氧，從而減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)衰老過程中的神經(jīng)血管解耦合，恢復(fù)神經(jīng)元活動與腦血流量需求相匹配的穩(wěn)態(tài)機制，從而改善小鼠認知功能[40]。Wiedenhoeft等[42]研究發(fā)現(xiàn)，一種基于白藜蘆醇的融合脂質(zhì)體可以直接靶向作用于腦微血管內(nèi)皮細胞，增強一氧化氮介導(dǎo)的血管舒張功能，顯著改善NVC反應(yīng)、微血管功能與認知功能。有學(xué)者利用神經(jīng)元直接與微血管內(nèi)皮細胞共培養(yǎng)模型來研究神經(jīng)元和內(nèi)皮細胞之間的相互作用，結(jié)果顯示腦微血管內(nèi)皮細胞可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元的離子通道活性，并減輕神經(jīng)元缺氧、缺血性損傷[43]。以往的大多數(shù)研究將關(guān)注點集中在單一神經(jīng)元或血管保護上，但隨著NVC概念的提出，神經(jīng)血管整體保護成為CSVD治療的熱點。因此，促進NVC重構(gòu)以改善腦小血管微循環(huán)，可能是拮抗CSVD造成的一系列神經(jīng)血管損傷甚至是阻斷CSVD向認知功能障礙發(fā)展的有效措施。