唐苗,費(fèi)偉東,劉云西,鄭彩虹*
(1. 浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院,浙江 杭州 310014;2. 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院藥劑科,浙江 杭州 310006)
2020年全球女性所有癌癥新發(fā)病例約為920萬,其中婦科惡性腫瘤近140萬[1]?;熓菋D科惡性腫瘤的重要治療手段,但由于小分子化療藥物靶組織特異性分布能力弱,會(huì)引起機(jī)體不同程度的毒副作用[2],導(dǎo)致許多婦科惡性腫瘤患者因不良反應(yīng)而停藥[3]。另外,在婦科腫瘤的治療過程中,化療所產(chǎn)生的耐藥性以及癌癥轉(zhuǎn)移常常導(dǎo)致治療失敗[4]。
納米技術(shù)的進(jìn)步為許多疾病的診治帶來了契機(jī)。納米遞藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)可在降低藥物毒副作用的同時(shí),增強(qiáng)藥物的抗腫瘤作用[5]。另外,因?yàn)榧{米藥物的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)途徑與小分子化療藥物不同,納米藥物能夠延緩腫瘤耐藥的發(fā)生與發(fā)展[6]。臨床上已有多種抗腫瘤納米制劑運(yùn)用于婦科惡性腫瘤的治療,如鹽酸多柔比星脂質(zhì)體與白蛋白紫杉醇(PTX)等[7]。近年來也有多種新型納米遞藥系統(tǒng)被研發(fā)用于婦科惡性腫瘤的治療,如靶向納米遞藥系統(tǒng)、腫瘤微環(huán)境特異性釋藥系統(tǒng)等。本文綜述了婦科惡性腫瘤治療領(lǐng)域的新型納米遞藥系統(tǒng)研究,包括基于納米載體的藥物遞送方式與婦科惡性腫瘤治療策略2個(gè)部分,對(duì)婦科惡性腫瘤新型納米遞藥系統(tǒng)的應(yīng)用進(jìn)行了總結(jié)與展望,以期推動(dòng)治療婦科惡性腫瘤納米藥物的研發(fā)與臨床轉(zhuǎn)化。
常見婦科惡性腫瘤有宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(GTN)等,主要發(fā)生在卵巢、子宮頸、子宮腔、子宮肌層和輸卵管等女性生殖系統(tǒng)中。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展,人們生活方式和飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,婦科惡性腫瘤呈現(xiàn)出年輕化的趨勢(shì)。同時(shí)隨著價(jià)值醫(yī)學(xué)理念的不斷發(fā)展和腫瘤人性化治療的不斷深入,保留婦科腫瘤患者的生育功能已成為腫瘤治療的重要組成部分和臨床工作的重要關(guān)注點(diǎn)。
目前,隨著宮頸癌預(yù)防、篩查與診斷技術(shù)的不斷普及,宮頸癌的發(fā)病率和病死率已大幅度下降,但其發(fā)病率依舊位居?jì)D科惡性腫瘤的首位?,F(xiàn)階段,全球范圍內(nèi)宮頸癌的發(fā)病率具有明顯的地域差異性,約90%的宮頸癌發(fā)生在低收入和中等收入國(guó)家,這是因?yàn)檫@些國(guó)家缺乏有組織的篩查和人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗接種計(jì)劃[8]。HPV感染是引起宮頸癌的主要發(fā)病機(jī)制,其中16型和18型HPV最易誘發(fā)宮頸癌[8]。此外,免疫抑制、口服避孕藥、吸煙等因素也會(huì)增加宮頸癌的發(fā)病率。宮頸癌治療的主要手段有手術(shù)治療和放療,化療主要應(yīng)用于與手術(shù)、放療配合的綜合治療和晚期復(fù)發(fā)性宮頸癌的治療。對(duì)于希望保留生育力的早期宮頸癌患者,可選擇錐切術(shù)或根治性宮頸切除術(shù)[9]。
卵巢癌是致死率最高的婦科惡性腫瘤,5年生存率僅30% ~ 50%[10]。由于卵巢位于盆腔深部,卵巢癌早期通常沒有典型的臨床癥狀,大多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期,癌細(xì)胞已在腹腔內(nèi)擴(kuò)散[10]。手術(shù)應(yīng)盡最大努力切除所有盆腔、腹部和腹膜后腫瘤病灶,以達(dá)到滿意減瘤術(shù)。卵巢癌術(shù)后初始化療一般選擇以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療,但大多數(shù)患者會(huì)在2 ~ 3年內(nèi)復(fù)發(fā),而且?guī)缀跛袕?fù)發(fā)性卵巢癌對(duì)再次化療產(chǎn)生了耐藥。卵巢癌的耐藥與轉(zhuǎn)移是患者治療失敗和死亡的重要原因。2018年有研究顯示,我國(guó)近15年的卵巢癌患者5年生存率依然維持在42%左右,與1995—1999年基本持平[10]。因此,卵巢癌的治療依舊是一個(gè)值得探索的研究領(lǐng)域。
子宮內(nèi)膜癌的高危因素包括月經(jīng)初潮提前、絕經(jīng)期延遲、肥胖、無排卵月經(jīng)、他莫昔芬等藥物長(zhǎng)期使用以及未生育等[11]。子宮內(nèi)膜癌發(fā)病主體為平均年齡60歲的絕經(jīng)后婦女,其發(fā)病率也呈現(xiàn)明顯的地域差異性。與宮頸癌不同的是,子宮內(nèi)膜癌在發(fā)達(dá)國(guó)家(西歐和北美)發(fā)病率較高,人口老齡化加劇以及代謝疾病(如糖尿?。┌l(fā)病率的提高是最可能的原因[12]。子宮內(nèi)膜癌患者通常會(huì)出現(xiàn)異常子宮出血,如果病情進(jìn)展,可能會(huì)出現(xiàn)腹部和盆腔疼痛[13]。全子宮切除+雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)是子宮內(nèi)膜癌最常見的手術(shù)治療方式[12]。對(duì)于子宮內(nèi)膜癌高危患者,則采用手術(shù)聯(lián)合輔助放療和(或)化療,如順鉑、卡鉑、阿霉素(DOX)和環(huán)磷酰胺,雖具有一定療效,但預(yù)后普遍較差[14]。
GTN包括惡性侵襲性葡萄胎、絨毛膜癌、胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤和上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤,臨床表現(xiàn)多為陰道異常出血、子宮增大、卵巢黃素囊腫等[15]。超聲和血清人絨毛膜促性腺激素檢查可以幫助患者診斷GTN的類型和疾病分期[16]。GTN通常根據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)的評(píng)分和分期標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施分層治療,其治療以化療為主,手術(shù)和放療為輔。GTN是迄今預(yù)后最好的婦科惡性腫瘤,其中高危型GTN治愈率達(dá)80% ~ 90%[17],但仍有部分高危型患者因耐藥、復(fù)發(fā)及特殊部位的轉(zhuǎn)移而治療無效致死。因此,復(fù)發(fā)、耐藥和侵襲轉(zhuǎn)移仍是目前GTN治療的難點(diǎn)。
被動(dòng)靶向制劑是指利用特定組織、器官的生理結(jié)構(gòu)特點(diǎn),使藥物在體內(nèi)能夠產(chǎn)生自然的分布差異,從而實(shí)現(xiàn)靶向效應(yīng)。婦科惡性腫瘤與其他實(shí)體瘤組織類似,常具有廣泛的新生血管,其血管結(jié)構(gòu)多有缺陷并伴隨淋巴引流系統(tǒng)受損[18]。腫瘤血管網(wǎng)絡(luò)對(duì)循環(huán)體系中納米粒的滲透性增加,而淋巴系統(tǒng)對(duì)納米粒的內(nèi)化作用降低,這使得納米尺寸的微粒在腫瘤間質(zhì)空間中積累[19]。這種所謂的增強(qiáng)滲透和保留(EPR)效應(yīng)能夠?qū)崿F(xiàn)納米藥物顆粒在腫瘤組織中的特異性聚集[20]。Lu等[21]構(gòu)建了一種載雙氫青蒿素(DHA)的聚(乙二醇)甲基醚-聚(ε-己內(nèi)酯)自組裝納米膠束(DHA/MPEG-PCL),并將其應(yīng)用于宮頸癌的治療;與DHA溶液相比,DHA/MPEG-PCL因具有EPR效應(yīng)而顯示出更好的宮頸癌治療效果和更低的毒性,并延長(zhǎng)了荷瘤裸鼠的生存期。Ebeid等[22]研究報(bào)道,負(fù)載PTX的乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)納米粒(NPs)通過EPR效應(yīng)聚集到子宮內(nèi)膜癌組織,顯示出較PTX溶液組更好的腫瘤抑制作用。
與小分子藥物溶液相比,納米藥物顆粒在腫瘤部位的特異性聚集能夠增強(qiáng)抗腫瘤藥物的療效。然而,由于不同物種以及不同類型腫瘤之間存在異質(zhì)性,腫瘤組織的生理病理學(xué)特性,包括組織的纖維化程度以及血管系統(tǒng)的密度和結(jié)構(gòu)完整性也不盡相同,許多實(shí)體瘤組織對(duì)納米體系的EPR效應(yīng)并不顯著。有研究表明,納米遞藥系統(tǒng)更多地是通過轉(zhuǎn)胞吞作用聚集到實(shí)體瘤組織中[23]。因此,有必要進(jìn)一步深入探究納米體系治療不同類型婦科惡性腫瘤的藥物遞送機(jī)制。
主動(dòng)靶向是利用納米遞藥系統(tǒng)與靶組織或靶細(xì)胞之間的配體-受體、抗原-抗體或其他形式的分子相互識(shí)別,將藥物輸送到特定的位置,與被動(dòng)靶向作用相比,可進(jìn)一步提高腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的攝取,增強(qiáng)藥物的治療效果并顯著降低機(jī)體副作用[24]?;诖耍琙hang等[25]構(gòu)建了一種環(huán)狀A(yù)rg-Gly-Asp(cRGD)修飾的腫瘤靶向PLGA納米遞藥系統(tǒng)(NPs-cRGD)用于治療耐藥性卵巢癌,cRGD與癌細(xì)胞中高度表達(dá)的αvβ3整合素特異性結(jié)合以實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向;通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),與非靶向納米制劑相比,NPs-cRGD能更好地治療耐藥性卵巢癌。Zhao等[26]設(shè)計(jì)了胎盤樣硫酸軟骨素A結(jié)合多肽(plCSA-BP)修飾的樹突狀多聚-L-賴氨酸(DGL)納米粒(DGL/CSA-PNPs)用于遞送HDZK-BYSB107-靈菌紅素,plCSA-BP能夠特異性結(jié)合在胎盤滋養(yǎng)層中高度表達(dá)的胎盤樣硫酸軟骨素A上,使DGL/CSA-PNPs富集于絨毛膜癌組織中,進(jìn)而取得了理想的抑瘤效果。
大多數(shù)納米藥物的主動(dòng)靶向功能主要是通過載體外表面修飾靶向多肽而實(shí)現(xiàn)。近年來一些新型腫瘤靶向策略的研發(fā)取得了很大進(jìn)展。例如在基于內(nèi)源性細(xì)胞的藥物遞送策略中,中性粒細(xì)胞可以被腫瘤組織產(chǎn)生的炎癥因子募集,進(jìn)而靶向聚集至腫瘤部位。Wang等[27]研究發(fā)現(xiàn),中性粒細(xì)胞膜包裹的載PTX的PLGA納米體系展現(xiàn)出優(yōu)越的腫瘤內(nèi)化作用與卵巢癌治療作用??贵w-藥物偶聯(lián)物(ADC)是一類新型癌癥靶向治療藥物,利用單克隆抗體導(dǎo)向的特異性,可與細(xì)胞毒性藥物高效結(jié)合,以提高藥物遞送特異性并降低全身毒性。然而,臨床上使用的ADC僅限于毒素類藥物,存在藥物含量低、抗體使用過多、成本過高等問題[28]。迄今為止,已有9種ADC制劑被批準(zhǔn)用于癌癥治療[29]。在婦科惡性腫瘤領(lǐng)域,雖然還沒有ADC制劑被批準(zhǔn)用于臨床,但也有臨床研究正在進(jìn)行中,如mirvetuximab soravtansine(MIRV)[29]。為了解決 ADC 制劑藥物荷載能力低等問題,Ding等[28]構(gòu)建了曲妥珠單抗修飾的聚合物囊泡用于靶向遞送鹽酸表柔比星至HER2陽(yáng)性卵巢腫瘤中,結(jié)果證實(shí)該抗體-納米藥物偶聯(lián)體系能夠發(fā)揮優(yōu)異的卵巢腫瘤生長(zhǎng)抑制作用。
雖然主動(dòng)靶向遞藥體系具有眾多優(yōu)點(diǎn),但由于受體表達(dá)的高度異質(zhì)性,主動(dòng)靶向納米制劑在不同個(gè)體間的靶向效應(yīng)差異較大。同時(shí),大分子配體具有較強(qiáng)的免疫原性和空間位阻,導(dǎo)致主動(dòng)靶向納米制劑從體內(nèi)清除速度加快,靶向效率降低[30]。此外,腫瘤細(xì)胞上的不同受體表達(dá)量常上調(diào),耐藥性通常與受體表達(dá)量上調(diào)以及2種受體之間的通路轉(zhuǎn)換有關(guān),如表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體之間的通路轉(zhuǎn)換影響吉非替尼對(duì)乳腺癌的治療效果[31]。這些因素均會(huì)影響主動(dòng)靶向納米藥物的遞送效率。因此,明確相關(guān)受體、抗體或其他結(jié)合蛋白在婦科惡性腫瘤患者中的表達(dá)情況是保證主動(dòng)靶向納米制劑療效的有效方法。
腫瘤的發(fā)展與腫瘤微環(huán)境的生理狀態(tài)高度相關(guān),由于腫瘤微環(huán)境與周圍正常組織環(huán)境[包括pH值、谷胱甘肽(GSH)濃度以及酶的表達(dá)等]具有較大差異,因此,構(gòu)建腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性釋藥體系是提高婦科惡性腫瘤治療療效以及安全性的常用手段。腫瘤細(xì)胞內(nèi)GSH的濃度比細(xì)胞外高2 ~ 3個(gè)數(shù)量級(jí)[32]?;诖耍琙ou等[33]通過二硫鍵將PTX和四甲基吡嗪(TMP)連接,構(gòu)建了一個(gè)氧化還原敏感的納米膠束(PTX-ss-TMP-NPs)以治療卵巢癌,PTX-ss-TMP-NPs在腫瘤細(xì)胞內(nèi)高濃度GSH的作用下,二硫鍵斷裂,隨后納米體系迅速解聚,釋放出PTX;PTX-ss-TMP-NPs在荷瘤小鼠中顯示出優(yōu)越的腫瘤特異性積聚和抗腫瘤作用。Ding等[34]則借助腫瘤酸性微環(huán)境治療子宮內(nèi)膜癌,該研究首先合成了pH敏感的兩親性共聚物聚乙二醇-聚(二異丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯(mPEG-PDPA),然后在mPEG-PDPA自組裝形成納米囊泡的過程中將疏水性抗凋亡B淋巴細(xì)胞瘤-2基因抑制劑navitoclax和親水性化療藥物DOX分別封裝到該囊泡的膜和腔中;實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,酸性微環(huán)境觸發(fā)下釋藥以及DOX和navitoclax聯(lián)合遞送使納米藥物在子宮內(nèi)膜癌治療中顯示出優(yōu)越的抗癌功效和更低的毒副作用。
在該領(lǐng)域的研究中,婦科惡性腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的藥物釋放系統(tǒng)構(gòu)建需依賴于各種響應(yīng)材料的研發(fā),包括有機(jī)聚合物[35]、無機(jī)納米材料[36]以及藥物-聚合物偶聯(lián)分子[37]等?,F(xiàn)有的研究主要考察了各種響應(yīng)材料的藥物遞送效率以及對(duì)腫瘤的治療效果,但事實(shí)上,其安全性以及體內(nèi)代謝情況也應(yīng)予以充分考察,以推動(dòng)其臨床轉(zhuǎn)化。
與口服和注射途徑相比,基于納米載體的新型給藥系統(tǒng)還可通過局部給藥增強(qiáng)藥物的吸收,以有效降低藥物的毒副作用,提高治療效果。腹膜癌(PC)和宮頸癌是婦科惡性腫瘤中最常采用局部給藥的2種疾病。PC通常在卵巢癌晚期(Ⅲ期和Ⅳ期)出現(xiàn),其特征是在腹膜上形成播散性腫瘤結(jié)節(jié)。目前,對(duì)PC的治療除了全身化療以外,還有專門針對(duì)腹腔的藥物遞送方法,即局部腹腔化療,可以顯著提高患者存活率[38]。Shariati等[39]設(shè)計(jì)了一種負(fù)載鉑的聚精氨酸-透明質(zhì)酸納米粒,然后在腹腔鏡手術(shù)期間,利用加壓腹腔內(nèi)氣霧劑化療(PIPAC)技術(shù),使治療藥物作為加壓氣霧輸送到封閉和腫脹的腹腔中,與注射游離鉑相比,通過腹腔內(nèi)加壓氣霧給藥可進(jìn)一步提高納米粒在腹膜腫瘤結(jié)節(jié)中的累積和滲透水平;結(jié)果表明,靶向納米藥物與PIPAC技術(shù)聯(lián)合用于PC的局部治療展現(xiàn)出了理想的腫瘤治療作用。
宮頸癌好發(fā)于宮頸上皮移行帶,即原始鱗柱上皮交界和新的鱗柱上皮交界之間的區(qū)域。陰道給藥除了發(fā)揮一定的局部作用,還具有陰道表面積較大、血供豐富、可避免肝臟首過效應(yīng)以及治療相關(guān)的毒副作用較少等優(yōu)點(diǎn)。然而,由于陰道黏膜組織的自清潔作用,導(dǎo)致常規(guī)陰道給藥藥物滯留時(shí)間短、吸收差,往往需要頻繁給藥才能保證足夠的治療劑量[40]。為此,Victorelli等[41]開發(fā)了負(fù)載姜黃素(CUR)的聚乙烯亞胺(PEI)和殼聚糖聚合物的黏膜黏附液晶系統(tǒng)治療宮頸癌,并在其中添加人工陰道黏液以提高黏膜黏附力,增加了藥物與陰道環(huán)境的接觸時(shí)間,提高了治療藥物的生物利用度。
局部給藥時(shí),雖然黏膜的黏附作用使納米粒獲得較高內(nèi)吞效率并延長(zhǎng)了顆粒在黏液中的停留時(shí)間,但同時(shí)也存在難以穿透黏液層到達(dá)目標(biāo)區(qū)域的缺點(diǎn)。因此,下一步研究的重點(diǎn)是設(shè)計(jì)能夠穿透黏液層并具有強(qiáng)大內(nèi)吞能力的納米遞藥體系,尤其是含有環(huán)境敏感鍵的黏液穿透顆粒,如含pH敏感鍵的黏液穿透顆粒,黏液穿透顆粒可以快速穿透黏液層,而pH敏感鍵在陰道酸性環(huán)境中斷裂,并暴露帶正電荷的表面,然后與帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜相互作用,從而獲得更高的細(xì)胞內(nèi)化效率[40]。
外部能量協(xié)助藥物釋放的腫瘤治療策略是常規(guī)療法的一種有效助推方式,利用功能性納米材料在光、超聲、磁場(chǎng)、微波或電場(chǎng)等外源刺激下的響應(yīng)效應(yīng),如光熱轉(zhuǎn)換效應(yīng)、空化效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)、光電效應(yīng)等,精準(zhǔn)控制藥物釋放,提高腫瘤抑制率的同時(shí)增強(qiáng)治療安全性[42]。超聲具有非侵入性和高組織穿透能力的特點(diǎn),可以通過納米粒介導(dǎo)的能量轉(zhuǎn)換引起空化效應(yīng)、熱效應(yīng)與機(jī)械效應(yīng)。Chen等[43]使用雙乳化方法構(gòu)建了一種由攜帶氧氣的全氟戊烷(PFP)液體內(nèi)核和負(fù)載PTX/吲哚菁綠(ICG)的PLGA外殼組成的納米粒用于卵巢癌治療,ICG處理的細(xì)胞暴露于近紅外光或超聲下產(chǎn)生活性氧(ROS),從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,同時(shí)造成PFP液滴氣化,PFP氣化過程中進(jìn)一步產(chǎn)生作用力導(dǎo)致納米粒解體并釋放PTX和氧氣;體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,該納米粒聯(lián)合激光和超聲有助于控制PTX的釋放和ROS的產(chǎn)生,進(jìn)而顯著誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡并抑制荷瘤小鼠的腫瘤生長(zhǎng),有效降低耐藥性和藥物的副作用。Wang等[44]通過交變磁場(chǎng)產(chǎn)生的磁熱作用控制負(fù)載坦螺旋霉素和磁性Fe3O4脂質(zhì)體的藥物釋放,實(shí)現(xiàn)了磁熱-化療聯(lián)合治療卵巢癌的目的。
除了常用的超聲和磁場(chǎng),激光和射線也可以實(shí)現(xiàn)藥物特異性釋放。Zhao等[45]設(shè)計(jì)了裝載DOX、造影劑硫化鉍(Bi2S3)和PFP的葉酸(FA)靶向多功能納米粒(FBPD NPs)以治療卵巢癌,F(xiàn)BPD NPs的溫度在激光照射后迅速升高,誘導(dǎo)PFP的液氣轉(zhuǎn)化,并促進(jìn)DOX的釋放;體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明,激光照射后的FBPD NPs可以有效抑制卵巢癌的生長(zhǎng)。Geng等[46]則利用X射線作為外部觸發(fā)器在腫瘤部位精確有效地激活DOX前藥治療宮頸癌,實(shí)現(xiàn)了藥物的可控釋放,在降低藥物全身毒性的同時(shí)增強(qiáng)了腫瘤抑制作用。
相比于常規(guī)療法,外部能量協(xié)助的藥物遞送策略有以下幾點(diǎn)優(yōu)勢(shì):增強(qiáng)組織穿透深度,提高深部腫瘤的治療效果[42];具有非侵入性、高選擇性和生物安全性,可以精確聚集于腫瘤區(qū)域控制藥物釋放,而對(duì)周圍正常組織不產(chǎn)生影響[47]。更重要的是,可以將多種成像方法和治療方式整合到一個(gè)納米平臺(tái)中,以實(shí)現(xiàn)“診-療”一體化??偟膩碚f,外部能量介導(dǎo)的藥物釋放在婦科惡性腫瘤的治療中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),是一個(gè)值得深入研究的領(lǐng)域。
隨著腫瘤藥理學(xué)的迅速發(fā)展,化療經(jīng)歷了從傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物向小分子靶向藥物乃至大分子免疫治療藥物的轉(zhuǎn)變??鼓[瘤藥物研究者一直致力于增加化療藥物靶向性,降低其不良反應(yīng),但是嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)和多藥耐藥仍有發(fā)生,限制了化療藥的臨床應(yīng)用。新型納米遞藥技術(shù)的不斷進(jìn)步為化療藥高效且安全的應(yīng)用提供了契機(jī)。通過載體遞送,將藥物特異性富集于腫瘤部位,進(jìn)而在實(shí)現(xiàn)提高化療效果的同時(shí)有效降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。筆者所在課題組基于GTN細(xì)胞中人平衡核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體1(ENT1)過表達(dá)的現(xiàn)象,通過將阿糖胞苷(Cy,ENT1的底物)接枝于脂質(zhì)體(Cy-lipo)表面而構(gòu)建了轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的靶向遞送甲氨喋呤(MTX)的納米藥物(Cy-Lipo@MTX)[48];ENT1對(duì) Cy-Lipo高親和性有助于介導(dǎo)納米藥物進(jìn)入GTN細(xì)胞,而絨毛膜癌是GTN中最常見的一種類型;研究結(jié)果顯示,Cy-Lipo@MTX在體內(nèi)外均發(fā)揮顯著的抗絨毛膜癌作用,Cy-Lipo@MTX組體內(nèi)腫瘤抑制率為93.66%,是MTX溶液組的2倍,中位生存期為45 d,明顯長(zhǎng)于MTX溶液組(28 d);MTX溶液組有明顯腎毒性、體質(zhì)量下降等不良反應(yīng),Cy-Lipo@MTX組內(nèi)小鼠無重要器官損傷,也無明顯體質(zhì)量下降現(xiàn)象。
在婦科惡性腫瘤的治療中,能夠改善腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性是納米遞藥系統(tǒng)最主要的優(yōu)勢(shì)之一。納米遞藥系統(tǒng)改善耐藥主要通過2種機(jī)制:增加藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的濃度和抑制耐藥相關(guān)蛋白的功能。筆者所在課題組設(shè)計(jì)了一種以PEI和硬脂酸(SA)接枝物為核,以修飾PEI-SA的透明質(zhì)酸(HA)為殼的“核-殼”型聚合物納米體系[(PEI-SA)HA/PC]用于遞送PTX和CUR(見圖1)[49];納米載體因HA特異性靶向卵巢癌細(xì)胞膜上的CD44受體,使得腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的攝取增加;(PEI-SA)HA/PC在體外可顯著抑制人卵巢癌細(xì)胞和多藥耐藥變異體細(xì)胞的增殖和侵襲,在荷瘤小鼠中也顯示出良好的抗腫瘤作用,抑制了腫瘤細(xì)胞的遷移。在耐藥宮頸癌的治療中,Qian等[50]以聚丙烯酸為骨架,以β-環(huán)糊精和PTX之間的相互作用力為交聯(lián)點(diǎn)構(gòu)建了一種黏膜黏附納米凝膠;在原位宮頸癌模型中,納米凝膠因其優(yōu)異的黏膜黏附性延長(zhǎng)了藥物在陰道中的滯留時(shí)間,有效地抑制了腫瘤的生長(zhǎng),且沒有表現(xiàn)出明顯的副作用。除了增加耐藥細(xì)胞對(duì)藥物的攝取外,構(gòu)建化療藥聯(lián)合多藥耐藥蛋白沉默基因[51]或抑制劑(如冰片[52])的納米遞藥系統(tǒng)是另一種克服婦科惡性腫瘤耐藥的方式。
圖1 (PEI-SA)HA/PC的制備流程(A)及治療卵巢癌機(jī)制(B)示意圖Figure 1 Schematic illustration for preparation (A) and therapeutic mechanism in ovarian cancer (B) of(PEISA)HA/PC
由于腫瘤自身會(huì)形成一種高度免疫抑制的微環(huán)境,腫瘤細(xì)胞易從免疫系統(tǒng)中逃逸并影響常規(guī)化療的療效,使用免疫療法旨在增強(qiáng)免疫系統(tǒng)識(shí)別和清除腫瘤細(xì)胞的能力。Cheng等[53]通過細(xì)胞膜涂層納米技術(shù)開發(fā)了一種源自樹突細(xì)胞(DC)的仿生納米疫苗(mini DC)用于卵巢癌的免疫治療(見圖2):從卵巢癌細(xì)胞裂解物引發(fā)的DC中提取的細(xì)胞膜涂覆到負(fù)載白細(xì)胞介素2(IL-2)的PLGA納米粒上,這種合成的DC模擬物從源細(xì)胞中繼承了關(guān)鍵的膜蛋白,可以通過它們之間的特異性作用呈遞抗原并以旁分泌方式釋放IL-2,從而激活T細(xì)胞,并在遷移和抗原呈遞過程中不受免疫抑制性腫瘤相關(guān)微環(huán)境和生理屏障的影響,最終激發(fā)強(qiáng)大的免疫抗腫瘤反應(yīng);在卵巢癌小鼠模型中,與DC疫苗相比,mini DC對(duì)卵巢癌表現(xiàn)出優(yōu)越的治療和預(yù)防作用,包括延遲腫瘤生長(zhǎng)和減少腫瘤轉(zhuǎn)移;同時(shí),它還可以克服DC疫苗保質(zhì)期短和易受不利的免疫抑制條件影響的缺點(diǎn),具備更好的臨床可操作性。
圖2 mini DC的制備流程(A)及治療卵巢癌機(jī)制(B)示意圖Figure 2 Schematic illustration for preparation (A) and therapeutic mechanism in ovarian cancer (B) of mini DC
免疫反應(yīng)的產(chǎn)生依賴于效應(yīng)細(xì)胞,尤其是對(duì)色氨酸水平敏感的T細(xì)胞[54]。在腫瘤細(xì)胞存在的情況下,色氨酸被吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)降解為犬尿氨酸[55]。色氨酸代謝物或色氨酸不足將導(dǎo)致T細(xì)胞無反應(yīng)性,使腫瘤細(xì)胞易從免疫系統(tǒng)中逃逸[56]。近年來研究發(fā)現(xiàn),一些小分子IDO抑制劑可以通過恢復(fù)T細(xì)胞作用實(shí)現(xiàn)腫瘤的免疫治療,同時(shí)以IDO抑制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療能夠發(fā)揮優(yōu)越的抗腫瘤作用[57]。Wang等[58]構(gòu)建了一種將IDO抑制劑和順鉑前藥共載于層狀雙氫氧化物的納米體系,用于治療宮頸癌;在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,與單獨(dú)使用順鉑相比,納米體系處理組對(duì)宮頸癌的抑制作用更為顯著。在臨床上,免疫與化療藥物聯(lián)合治療的模式被逐漸運(yùn)用到婦科惡性腫瘤的治療中。聯(lián)合治療時(shí)采用新型納米藥物遞送系統(tǒng)具有克服耐藥性、增加藥物灌注、增強(qiáng)宿主免疫反應(yīng)和減少副作用等優(yōu)勢(shì)[59]。因此,研究聯(lián)合免疫治療的多模式納米遞藥系統(tǒng)具有重要意義。
鐵死亡是一種以脂質(zhì)過氧化物積累為特征的鐵依賴性程序性細(xì)胞死亡,在形態(tài)學(xué)、生物學(xué)和遺傳學(xué)上與細(xì)胞凋亡、壞死性凋亡和自噬均不相同[60]。在過去10年中,鐵死亡誘導(dǎo)型納米藥物在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用引起廣泛關(guān)注,其中鐵過載與破壞腫瘤細(xì)胞的還原體系是2種有效的腫瘤鐵死亡誘導(dǎo)策略[61]。
基于鐵過載的鐵死亡誘導(dǎo)策略在婦科惡性腫瘤的治療中,Huang等[62]研究證實(shí),人卵巢腫瘤干細(xì)胞(HuOCSCs)在攝入一定量超順磁性氧化鐵納米粒(SPIONs)后會(huì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡;在體外實(shí)驗(yàn)中,SPIONs中的鐵離子能夠作為芬頓催化劑催化HuOCSCs中的H2O2生成羥基自由基并誘導(dǎo)氧化應(yīng)激,SPIONs能夠誘導(dǎo)HuOCSCs鐵死亡,并對(duì)HuOCSCs的體外增殖、侵襲和耐藥活性均有顯著抑制作用。
破壞細(xì)胞內(nèi)還原體系實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞鐵死亡的應(yīng)用比較廣泛,比如谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)是腫瘤細(xì)胞內(nèi)能夠還原脂質(zhì)過氧化物的脂質(zhì)修復(fù)酶,抑制GPX4的活性或表達(dá)能夠引發(fā)腫瘤細(xì)胞鐵死亡。Gao等[63]構(gòu)建了ROS響應(yīng)的聚合物膠束遞送鐵離子誘導(dǎo)劑(RSL3)至耐多柔比星人卵巢癌(NAR)細(xì)胞中以觸發(fā)卵巢癌細(xì)胞鐵死亡,RSL3能夠通過靶向GPX4,從而逆轉(zhuǎn)抗腫瘤治療中的多藥耐藥性;在NAR細(xì)胞中,RSL3膠束的毒性比未包裹RSL3的膠束高30倍,并通過荷瘤小鼠的存活時(shí)間、腫瘤生長(zhǎng)抑制以及GPX4抑制作用等方面進(jìn)一步證實(shí)RSL3膠束具有強(qiáng)大的卵巢癌抗耐藥性作用。由此說明,這種與鐵死亡相關(guān)的協(xié)同治療策略可以作為一種潛在的治療模式應(yīng)用于婦科惡性腫瘤的治療。
基因治療一般通過敲除或改變細(xì)胞中基因來達(dá)到治療目的,是一種具有前景的癌癥治療方法,對(duì)婦科惡性腫瘤(如宮頸癌和卵巢癌)已展現(xiàn)出理想的治療作用。在婦科惡性腫瘤的基因療法中,調(diào)控抑癌基因、自殺基因、抗血管生成基因、免疫增強(qiáng)基因、多藥耐藥基因等是常見的治療策略[64]。遞送基因藥物時(shí)借助納米技術(shù)可以提高腫瘤靶向性,并最大限度地降低對(duì)正常組織的毒性。Cui等[65]將PTX和微小核糖核酸-7(microRNA-7,miR-7)封裝于mPEG-PLGA-PLL三嵌段共聚合物中,從而制備成雙載藥納米遞送體系(P/MNPs)用于卵巢癌的治療:miR-7通過抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路使腫瘤細(xì)胞對(duì)PTX敏感性提高,從而克服PTX的耐藥性;P/MNPs能夠保護(hù)miR-7不被降解,提高其轉(zhuǎn)染效率,同時(shí)具備控制藥物釋放、增加細(xì)胞攝取和增強(qiáng)細(xì)胞殺傷作用等特點(diǎn);體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,化療和基因治療聯(lián)合后可克服腫瘤耐藥性,增強(qiáng)對(duì)卵巢癌的抑制作用。
由于核酸的負(fù)電荷和親水性會(huì)阻礙其跨質(zhì)膜的被動(dòng)擴(kuò)散,陽(yáng)離子脂質(zhì)體常用作核酸載體以保護(hù)它們免于酶降解并將其遞送至靶細(xì)胞以提高有效攝取。陽(yáng)離子脂質(zhì)體與其他遞藥系統(tǒng)相比更具優(yōu)勢(shì),它們制備更簡(jiǎn)單,免疫原性更小,有效載荷更大,并可以多劑量設(shè)計(jì)。Dong等[66]構(gòu)建了EGFR適配體偶聯(lián)的陽(yáng)離子脂質(zhì)體-DNA復(fù)合物(EGFR-LPDS)靶向遞送沉默富含AT的特殊序列結(jié)合蛋白1(special AT-rich sequence binding protein1,SATB1)基因的小干擾RNA(small interfering RNA,siRNA)用于治療絨毛膜癌:SATB1蛋白可以促進(jìn)癌癥進(jìn)展和侵襲,在絨毛膜癌細(xì)胞中過度表達(dá);EGFR-LPDS能特異性靶向絨毛膜癌細(xì)胞,在體內(nèi)外顯著抑制SATB1的表達(dá),抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;與未載有SATB1 siRNA的納米粒處理組相比,EGFR-LPDS對(duì)荷瘤小鼠的治療效果更佳,腫瘤重量抑制率達(dá)到81.4%,展現(xiàn)了納米載體介導(dǎo)的基因療法的優(yōu)越性。
3.5.1 聲動(dòng)力治療 聲動(dòng)力療法的基本機(jī)制是聯(lián)合超聲輻射和聲敏劑以產(chǎn)生ROS,根據(jù)氧化還原狀態(tài)的改變誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。聲動(dòng)力療法不僅沿襲了超聲的高組織滲透深度,而且還可以提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性[67]。目前,包括有機(jī)和無機(jī)分子在內(nèi)的多種聲敏劑已被用于聲動(dòng)力治療,但諸如化學(xué)/生物穩(wěn)定性低、腫瘤靶向性差、生物可降解程度低等問題限制了其向臨床轉(zhuǎn)化[68]。納米遞藥系統(tǒng)負(fù)載聲敏劑用于聲動(dòng)力治療,可提高聲敏劑的穩(wěn)定性、聲動(dòng)力治療的靶向性及其療效。
納米遞藥系統(tǒng)介導(dǎo)的聲動(dòng)力療法在卵巢癌的治療研究中比較廣泛。Lee等[69]構(gòu)建了PEG和聲敏劑二氫卟酚(Ce6)修飾的石墨烯納米帶,用于轉(zhuǎn)移性卵巢癌的治療:納米帶通過吸附于卵巢癌細(xì)胞表面,形成物理屏障以阻止間皮細(xì)胞黏附,同時(shí)延遲腫瘤細(xì)胞的解離與擴(kuò)散,最終抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移;在超聲作用下,納米帶通過聲動(dòng)力作用殺傷腹腔內(nèi)殘余卵巢癌細(xì)胞;此外,納米帶還可增強(qiáng)化療藥順鉑或PTX的敏感性,增強(qiáng)其化療作用。
3.5.2 光療 光療包括光動(dòng)力療法和光熱療法,其原理是將適當(dāng)波長(zhǎng)的光與光敏劑結(jié)合起來,通過誘導(dǎo)ROS的生成或光熱作用對(duì)目標(biāo)組織造成選擇性損傷[70-71],但現(xiàn)有光敏劑不穩(wěn)定、易淬滅、體內(nèi)靶向性差等缺點(diǎn)限制了光療向臨床轉(zhuǎn)化[72]。將納米材料應(yīng)用于光療/化療聯(lián)合,不僅能夠克服光敏劑的缺點(diǎn),而且可以增加藥物在腫瘤組織中的積累,增強(qiáng)化療敏感性,提高治療效果[73]。
光熱材料將光能轉(zhuǎn)化為熱能,會(huì)導(dǎo)致局部溫度升高。研究顯示,腫瘤細(xì)胞的光熱損傷通常在局部溫度達(dá)到41 ℃時(shí)開始[71]。基于化療藥的明顯不良反應(yīng)和多藥耐藥問題,近年來,研究者嘗試將化療/光熱療法聯(lián)用,以增加化療敏感性。Long等[74]將PEG修飾的二硫化鎢納米片作為負(fù)載DOX和ICG的納米載體支架,再采用FA分子修飾的紅細(xì)胞膜包裹納米片,開發(fā)出了一種新型仿生遞送系統(tǒng)用于宮頸癌的靶向治療:該系統(tǒng)具有較高的生物相容性和顯著的近紅外光熱功能;體外實(shí)驗(yàn)表明,ICG在近紅外光照射下產(chǎn)生的光熱效應(yīng)不僅增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)納米藥物的攝取,而且提高了對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效率;新型仿生遞送系統(tǒng)在宮頸癌組織上靶向積累DOX的同時(shí),協(xié)同化療/光熱治療作用,最終可使體內(nèi)腫瘤抑制率達(dá)到95.5%,而對(duì)正常組織基本無副作用。
Yan等[75]將光敏劑Ce6聚合物與EGFR抗體偶聯(lián),構(gòu)建了一種靶向EGFR的pH敏感納米系統(tǒng)協(xié)同沙利度胺用于卵巢癌治療(見圖3):首先,沙利度胺治療促進(jìn)腫瘤血管正?;?,顯著增加納米粒在腫瘤部位的聚集;其次,在近紅外光照射下,負(fù)載的光敏劑Ce6產(chǎn)生光動(dòng)力作用消融血管周圍基質(zhì)細(xì)胞,納米??筛嗟鼐奂谀[瘤細(xì)胞,并產(chǎn)生單線態(tài)氧以殺死腫瘤細(xì)胞;研究結(jié)果顯示,沙利度胺和光動(dòng)力治療先后調(diào)控腫瘤微環(huán)境,實(shí)現(xiàn)了抗體修飾的納米系統(tǒng)在腫瘤組織中的聚集與滲透,在體內(nèi)外均展現(xiàn)出優(yōu)越的抗腫瘤作用。此類依靠近紅外光的定位輻射和納米材料高效光熱轉(zhuǎn)換能力的治療策略為婦科惡性腫瘤的治療帶來了巨大的希望。
圖3 沙利度胺調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境后酸激活的EGFR靶向納米光敏劑治療腫瘤機(jī)制示意圖Figure 3 Schematic illustrations for antitumor mechanism of acid-activatable EGFR-targeted nanophotosensitizer after modulation of tumor microenvironment by thalidomide
3.5.3 放療 放療是以放射線照射為基礎(chǔ)的臨床治療方法。高能輻射在局部照射腫瘤組織時(shí)可消滅腫瘤細(xì)胞,但與此同時(shí)不可避免地會(huì)對(duì)正常組織造成損害,導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng),如胃腸功能障礙和骨髓損傷。近年來,隨著納米技術(shù)迅速發(fā)展,納米給藥系統(tǒng)在腫瘤放療中的應(yīng)用研究越來越多,可以顯著提高放療的靶向性,減少藥物不良反應(yīng)[76]。因此,通過放療聯(lián)合納米技術(shù)開發(fā)具有高效性、安全性的靶向納米遞藥系統(tǒng)對(duì)于婦科惡性腫瘤的治療十分有意義。
Li等[77]構(gòu)建了FA偶聯(lián)的腫瘤靶向奧拉帕尼納米遞藥系統(tǒng)(ATO),將其與放療聯(lián)合應(yīng)用于宮頸癌裸鼠的治療:與奧拉帕尼組相比,ATO聯(lián)合放療組荷瘤小鼠腫瘤生長(zhǎng)明顯延緩,且中位生存時(shí)間明顯延長(zhǎng),這主要是因?yàn)镕A能夠介導(dǎo)納米藥物靶向腫瘤組織,腫瘤細(xì)胞對(duì)納米藥物攝取增加;納米藥物聯(lián)合放療協(xié)同抑制腫瘤細(xì)胞增殖以及DNA損傷修復(fù),并增強(qiáng)了化療藥的敏感性。
近年來,放射醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn),含有高原子序數(shù)金屬(包括鉍、金、鎢、鉭和鉿等)的納米材料可以通過促進(jìn)X射線能量的沉積以及二次電子的發(fā)射作用,造成直接或間接(誘導(dǎo)ROS的生成)的DNA損傷[78]。鑒于高原子序數(shù)金屬優(yōu)越的輔助腫瘤治療作用,已經(jīng)有許多含有高原子序數(shù)元素的納米藥物進(jìn)入臨床[79]。在婦科惡性腫瘤的治療嘗試中,研究顯示,鎢酸鉍(Bi2WO6)半導(dǎo)體納米片以及組氨酸封端的金納米團(tuán)簇均能夠發(fā)揮優(yōu)越的放療增敏作用,大大提升宮頸癌的治療效果[80-81]。
納米遞藥系統(tǒng)介導(dǎo)的外部能量協(xié)同婦科惡性腫瘤治療可增加化療藥物靶向遞送與定位釋放能力[74]。此外,這些治療方法通過外部條件控制光敏劑、聲敏劑以及放射性標(biāo)記物,可局部、定向控制對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[69]??偟膩碚f,外部能量協(xié)同的治療方法具有微創(chuàng)乃至無創(chuàng)、靶向性高以及低毒的優(yōu)點(diǎn),缺點(diǎn)在于外部能量會(huì)對(duì)輻射部位產(chǎn)生一定的副作用,包括燒灼感、疼痛和水腫等[82]。因此,尋找更加安全有效的光敏劑、聲敏劑、放射性標(biāo)記物是該領(lǐng)域研究的難點(diǎn),也是力爭(zhēng)突破的瓶頸。
納米遞藥系統(tǒng)的體內(nèi)過程(包括吸收、分布、代謝及排泄)決定著納米藥物的安全性與療效。納米醫(yī)學(xué)與影像學(xué)技術(shù)的結(jié)合為納米藥物體內(nèi)過程的研究提供了新平臺(tái)。其中,“診-療”一體化納米體系是能夠?qū)⒓膊〉脑\斷或監(jiān)測(cè)與治療有機(jī)結(jié)合的新型生物醫(yī)學(xué)平臺(tái)。近年來,一系列能夠?qū)崿F(xiàn)癌癥“診-療”一體化的納米藥物被開發(fā),其能實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)納米藥物治療過程與反饋納米藥物的治療效果。
Liu等[83]研發(fā)了一種負(fù)載抗細(xì)胞程序性死亡-配體1的抗體(PD-L1 Ab)和miR-34a基因的微泡(PD-L1 Ab/miR-34a-MBs),擬通過超聲成像技術(shù)實(shí)現(xiàn)宮頸癌的診斷與治療:首先,PD-L1 Ab/miR-34a-MBs通過PD-L1抗體主動(dòng)靶向腫瘤細(xì)胞,阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路,從而激活機(jī)體免疫系統(tǒng),促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖;其次,在超聲輻射下,微泡中的液態(tài)空化劑(三氟乙烷)迅速氣化,形成較強(qiáng)的對(duì)比增強(qiáng)超聲信號(hào),實(shí)現(xiàn)腫瘤成像,與此同時(shí),超聲介導(dǎo)的微泡在特定部位破裂不僅實(shí)現(xiàn)了藥物的可控釋放,而且增加了腫瘤組織和內(nèi)皮細(xì)胞的通透性,因此,宮頸癌細(xì)胞對(duì)藥物的攝取增加;體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,通過超聲介導(dǎo)的免疫療法和基因療法的組合對(duì)宮頸癌具有更好的靶向性和協(xié)同抑制作用。在普通的納米藥物中,起治療作用的通常是化療藥物,這些藥物直接作用于腫瘤細(xì)胞,不需要外界刺激激活,而對(duì)于一些“診-療”一體化納米體系,成像劑可以通過響應(yīng)外部能量參與到婦科惡性腫瘤的治療中,這能夠直接避免小分子化療藥物的毒副作用,如光動(dòng)力療法和光熱療法中,光敏劑在外界激發(fā)光的照射下,分別產(chǎn)生具有細(xì)胞殺傷效果的ROS或熱效應(yīng),從而可控地殺滅腫瘤細(xì)胞。
除了上述在治療方面的優(yōu)勢(shì),“診-療”一體化納米體系還能夠及時(shí)反饋納米藥物的治療效果,以實(shí)現(xiàn)根據(jù)最新的病情發(fā)展及時(shí)調(diào)整治療方案。在現(xiàn)有的研究中,對(duì)納米藥物治療效果的評(píng)價(jià),通常是通過測(cè)量動(dòng)物模型中腫瘤組織的質(zhì)量或體積。然而,這樣的反饋手段,在婦科惡性腫瘤的臨床治療中并不適用,因?yàn)榇蠖鄶?shù)腫瘤位于組織深處或內(nèi)臟器官。因此,開發(fā)能夠及時(shí)反饋納米藥物治療效果的新型手段尤為重要。腫瘤組織微環(huán)境中的許多生理病理特性異于正常組織,包括較低的pH值和乏氧環(huán)境等,構(gòu)建能夠反映腫瘤生理病理學(xué)指標(biāo)變化的納米藥物就能夠?qū)崟r(shí)了解納米藥物的治療效果。如構(gòu)建含有pH值指示分子或氧含量指示分子的納米遞送體系,有望及時(shí)反饋納米藥物的治療效果[84-85]。總之,婦科惡性腫瘤“診-療”一體化納米體系的研究尚不充分,但這是一個(gè)值得深入研究的領(lǐng)域。
與其他腫瘤一樣,婦科惡性腫瘤的治療在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí),需要避免對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生影響,尤其需要保護(hù)重要臟器,以免造成嚴(yán)重?fù)p害。與其他腫瘤不同的是,婦科惡性腫瘤的治療還要盡可能地降低對(duì)患者生育力或腹中胎兒的影響。目前,國(guó)內(nèi)外對(duì)于婦科惡性腫瘤的治療方法主要是化療、手術(shù)治療和手術(shù)-化療聯(lián)合治療。PTX、多柔比星、MTX和鉑類等是治療婦科惡性腫瘤的常用藥物。這些藥物通常表現(xiàn)出明顯的胃腸道系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)以及生殖系統(tǒng)毒性,許多婦科惡性腫瘤患者因不能承受藥物的不良反應(yīng)而停藥。此外,停藥后很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi),不建議婦女進(jìn)行生育以避免藥物所致的胎兒畸形。與抗腫瘤藥物相比,納米遞藥系統(tǒng)能夠通過EPR效應(yīng)聚集到腫瘤部位。隨著納米醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步,近年來所研發(fā)的主動(dòng)靶向、腫瘤微環(huán)境敏感釋藥與外部能量響應(yīng)釋藥的納米遞藥系統(tǒng)進(jìn)一步增強(qiáng)了其在婦科惡性腫瘤部位的聚集效應(yīng),在增強(qiáng)抗腫瘤藥物療效的同時(shí)降低其副作用。耐藥和轉(zhuǎn)移是造成卵巢癌等婦科惡性腫瘤高病死率的主要原因,而納米藥物因其結(jié)構(gòu)特征以及多靶點(diǎn)的作用模式在延緩耐藥和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移方面具有無可比擬的優(yōu)勢(shì)。此外,在過去20年中,通過對(duì)宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和GTN發(fā)生與發(fā)展機(jī)制的不斷探究,納米藥物介導(dǎo)的免疫療法、基因療法以及鐵死亡療法等新型治療方式不斷豐富婦科惡性腫瘤治療策略的同時(shí),進(jìn)一步延緩了耐藥的發(fā)生。納米遞藥系統(tǒng)因其可定制的特點(diǎn)以及特殊的尺寸效應(yīng),能夠吸收或響應(yīng)光能、超聲以及磁能等外部能量從而獲得強(qiáng)大的腫瘤抑制效果。對(duì)于一些特殊的婦科惡性腫瘤,如晚期卵巢癌、PC以及宮頸癌,局部給藥的納米制劑能夠通過避免肝臟首過效應(yīng),提高腫瘤局部的藥物濃度而發(fā)揮令人滿意的腫瘤抑制作用。
納米藥物的合理設(shè)計(jì)不僅應(yīng)考慮其本身的理化性質(zhì)、腫瘤異質(zhì)性和體內(nèi)代謝,還應(yīng)考慮工業(yè)生產(chǎn)的可行性以及臨床應(yīng)用的便利性。雖然新型納米遞藥系統(tǒng)在婦科惡性腫瘤的治療中具有眾多優(yōu)勢(shì),但納米藥物在臨床應(yīng)用中仍面臨著許多挑戰(zhàn):1)相關(guān)納米藥物研究集中在動(dòng)物層面,實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)主要來源于大小鼠。然而,人體和大小鼠存在種屬異質(zhì)性,比如EPR效應(yīng)在人體中不明顯,因此,納米藥物的腫瘤被動(dòng)靶向效應(yīng)有待進(jìn)一步驗(yàn)證;2)相關(guān)研究主要關(guān)注納米藥物治療婦科惡性腫瘤的療效,而納米藥物對(duì)正常組織以及生殖器官損傷的評(píng)價(jià)有待加強(qiáng),也鮮有研究考察納米藥物給藥后對(duì)雌性動(dòng)物生殖能力以及子代健康的影響;3)婦科惡性腫瘤的治療經(jīng)歷了使用“細(xì)胞毒藥物”和“靶向藥物”2個(gè)階段,現(xiàn)在已經(jīng)逐漸步入個(gè)體化給藥階段。如卵巢癌患者對(duì)化療藥物的敏感程度和耐受性不一樣,歸一化的給藥方式不但無法提高部分患者的無進(jìn)展生存期,并且還容易造成嚴(yán)重的毒副作用。在個(gè)體化給藥實(shí)施中,卵巢癌BRCA1/2基因突變陽(yáng)性患者可以從聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]抑制藥物治療中獲益,而載PARP抑制劑納米遞藥系統(tǒng)能夠進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)減毒增效作用[86];4)具有協(xié)同抗腫瘤作用的納米藥物的研發(fā)是未來發(fā)展的趨勢(shì),但是也應(yīng)考慮納米遞藥系統(tǒng)的工業(yè)生產(chǎn)可行性,過于復(fù)雜的納米遞藥系統(tǒng)不僅不利于生產(chǎn),而且將會(huì)影響其體內(nèi)過程,包括在體循環(huán)時(shí)間、藥物釋放以及體內(nèi)清除等。
綜上所述,納米技術(shù)在婦科惡性腫瘤的治療領(lǐng)域具有巨大的潛力,隨著納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究者的不斷努力,納米藥物必將在未來婦科惡性腫瘤的治療中發(fā)揮舉足輕重的作用。