黃永焯

（1. 中國科學(xué)院上海藥物研究所，上海 201203；2. 中科中山藥物創(chuàng)新研究院，廣東 中山 528437）

“（科學(xué)）研究的進(jìn)展如此之迅速，每一個學(xué)科的曲折變化如此令人驚奇，以至于我們無法提前10年預(yù)測任何學(xué)科日后的科技革新。這種革新至少會在21世紀(jì)的大部分時間里持續(xù)下去，并在這期間使人類社會發(fā)生與今天迥異的變化。傳統(tǒng)的研究學(xué)科將會演變成以現(xiàn)在的標(biāo)準(zhǔn)幾乎無法辨認(rèn)的形式?！薄猍美]愛德華·威爾遜

在過去30年里藥劑學(xué)與不同學(xué)科發(fā)生交叉與融合，藥劑學(xué)研究的疆域不斷拓展，尤其是以靶向遞藥新技術(shù)和新方法為代表的基礎(chǔ)藥劑研究領(lǐng)域，隨著分子生物學(xué)、納米醫(yī)學(xué)、藥用材料、先進(jìn)制造等科學(xué)與技術(shù)領(lǐng)域的發(fā)展，靶向遞藥的研究內(nèi)容及模式均發(fā)生了顯著的改變，研究焦點(diǎn)從原來的遞藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)及合成，拓展至遞藥系統(tǒng)的體內(nèi)行為、與機(jī)體的互作、遞藥機(jī)制等。以3D打印及微流控為代表的先進(jìn)制造技術(shù)在新型制劑研發(fā)上也取得了巨大的成功。近期重大進(jìn)展之一是基于微流控及陽離子脂質(zhì)納米遞藥平臺技術(shù)。同時，先進(jìn)遞藥技術(shù)與化學(xué)生物學(xué)、藥化、分子藥理學(xué)、生物物理學(xué)、人工智能（AI）等領(lǐng)域交叉融合，將會進(jìn)一步拓展領(lǐng)域。例如，采用AI技術(shù)預(yù)測藥物分子與輔料的相互作用及藥物從載體的釋放行為等。

盡管藥劑學(xué)各分支均獲得了顯著的進(jìn)步，但從基礎(chǔ)研究領(lǐng)域來看，各個方向的發(fā)展并不均衡，以國家自然科學(xué)基金（NSFC）藥劑學(xué)學(xué)科近20年獲批項(xiàng)目為例，2000—2019年共有418項(xiàng)藥劑學(xué)面上項(xiàng)目獲得資助，據(jù)概略統(tǒng)計(jì)，在大多數(shù)年份里，納米相關(guān)項(xiàng)目占總項(xiàng)目數(shù)的比例均超過50%，并主要集中于腫瘤治療領(lǐng)域（見圖1）。新型載體材料的應(yīng)用極大地促進(jìn)了靶向遞藥技術(shù)的發(fā)展，為針對不同目的的靶向設(shè)計(jì)提供了實(shí)施的可能性。但也出現(xiàn)了“重設(shè)計(jì)、輕機(jī)制”的趨勢，簡單地將遞藥系統(tǒng)的多功能化和復(fù)雜化與創(chuàng)新性掛鉤。在很多情況下，遞藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)的繁復(fù)性與臨床可轉(zhuǎn)化性是背道而馳的。近幾年來，NSFC申請指南內(nèi)針對藥劑學(xué)的申請，提出了指導(dǎo)性的建議，例如：“藥劑學(xué)項(xiàng)目中多功能遞釋系統(tǒng)研究應(yīng)關(guān)注組合設(shè)計(jì)的合理性和成藥性研究。”（2018、2019年）“納米遞藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)要注重其成藥性，并應(yīng)拓展其在不同疾病領(lǐng)域及給藥途徑的探索。”（2021、2022年）

圖1 2000—2019年國家自然科學(xué)基金藥劑學(xué)面上項(xiàng)目類型的概略分析Figure 1 Analysis of National Natural Science Foundation of China projects for pharmaceutics(2000—2019)

相信在未來較長的一段時間內(nèi)，納米藥物研究熱點(diǎn)仍將會持續(xù)。近年來對納米遞藥系統(tǒng)在組織及細(xì)胞水平的行為特征及遞藥機(jī)制的理解日益深入。納米藥物在病理組織內(nèi)的動力學(xué)過程一般被簡化為：擴(kuò)散-入胞-釋藥-與靶點(diǎn)作用。但實(shí)際過程遠(yuǎn)較此復(fù)雜，納米藥物還存在著“入胞-出胞”的細(xì)胞間再分布；通過調(diào)控藥物在細(xì)胞內(nèi)的釋放動力學(xué)或改變游離藥物在細(xì)胞器的分布動力學(xué)均可對藥效產(chǎn)生顯著的影響：如細(xì)胞內(nèi)快速釋藥及細(xì)胞核靶向輸送可克服腫瘤細(xì)胞耐藥。納米藥物基礎(chǔ)研究正在向更加多樣化的方向發(fā)展，例如基于藥劑學(xué)方法提高成藥性的基礎(chǔ)理論研究、遞藥過程的亞細(xì)胞或分子機(jī)制、生物藥/疫苗新劑型與新技術(shù)、基于遞藥技術(shù)探索新的生理機(jī)制或治療策略、應(yīng)用遞藥技術(shù)探索罕見病的治療方案等。相關(guān)基礎(chǔ)研究的進(jìn)步推動了納米藥物的研發(fā)，2021年國家藥品監(jiān)督管理局藥審中心發(fā)布了納米藥物3個技術(shù)指導(dǎo)原則（試行），為納米藥物研究與評價(jià)提供了可參考的技術(shù)規(guī)范。

本期專題惠蒙多位專家賜稿，內(nèi)容既包括了目前熱議度較高的研究話題（如mRNA疫苗、細(xì)胞外囊泡），也有在轉(zhuǎn)化領(lǐng)域廣受關(guān)注的技術(shù)（如微針及納米晶），還有臨床藥學(xué)專家針對婦科腫瘤這一特定領(lǐng)域的新型遞藥系統(tǒng)綜述，研究各具特色：

復(fù)旦大學(xué)陸偉教授團(tuán)隊(duì)綜述了mRNA疫苗的非病毒載體遞送研究進(jìn)展。與傳統(tǒng)疫苗相比，mRNA疫苗生產(chǎn)為純化學(xué)合成，無需生物基質(zhì)，具有快捷、簡單、低成本的優(yōu)勢，例如在奧密克戎新冠病毒變異株出現(xiàn)后僅2個月余，莫德納和輝瑞就已啟動針對奧密克戎疫苗的臨床試驗(yàn)。mRNA疫苗的這些獨(dú)特優(yōu)勢令其成為了未來疫苗發(fā)展的重要方向。非病毒載體在mRNA疫苗的成功應(yīng)用，提示了基于非病毒載體的基因治療具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

中科院上海藥物所邱宏教授團(tuán)隊(duì)對細(xì)胞外囊泡的腫瘤治療作用及遞藥應(yīng)用進(jìn)行了綜述。細(xì)胞外囊泡是細(xì)胞間信息通訊及物質(zhì)交流的“信使”，參與了機(jī)體生理和病理過程的調(diào)控。細(xì)胞外泌體本身具有顯著的生理活性功能，并可作為治療物質(zhì)發(fā)揮藥物作用。該文對不同種屬來源的囊泡（包括哺乳動物細(xì)胞外囊泡、細(xì)菌囊泡和植物囊泡）的治療功能進(jìn)行了概述，并對細(xì)胞外囊泡作為藥物載體的應(yīng)用進(jìn)行了介紹。值得一提的是，基因工程技術(shù)的應(yīng)用極大地拓展了細(xì)胞外囊泡的功能，通過工程化改造可賦予其新的活性作用與治療功能。

藥物晶體是影響藥物成藥性及療效的重要因素，藥物納米晶是傳統(tǒng)晶體工程與納米技術(shù)的交叉研究領(lǐng)域。中國藥科大學(xué)蔡挺教授團(tuán)隊(duì)對藥物納米晶的制備工藝及納米晶在腫瘤診療方面的應(yīng)用進(jìn)行了綜述，還介紹了藥物納米晶體內(nèi)過程研究的現(xiàn)狀。改善成晶技術(shù)、晶體穩(wěn)定性及生產(chǎn)工藝效率是提高納米晶成藥性的幾個要素；而對于注射劑型納米晶，研究其體內(nèi)命運(yùn)，闡明納米晶與腫瘤組織/細(xì)胞的相互作用，解析從納米晶向游離藥物轉(zhuǎn)化的時空過程，是揭示納米晶藥物有效性和安全性機(jī)制的關(guān)鍵。

微針技術(shù)是一種極微創(chuàng)型皮內(nèi)遞藥系統(tǒng)，通過采用微米級微針陣列將藥物遞送到表皮層，具有可自我用藥、便捷、高效、安全等特點(diǎn)，并可適用于不同種類的藥物（如小分子、核酸或蛋白藥物）。中山大學(xué)徐月紅教授團(tuán)隊(duì)綜述了微針的不同制備方法，并介紹了不同種類的微針載藥及應(yīng)用特性；皮膚癌是一種淺表性惡性腫瘤，基于微針的化療、光熱/光動力療法、基因治療和免疫治療在皮膚癌治療中具有較好的應(yīng)用潛力，該文重點(diǎn)介紹了其近5年的研究進(jìn)展及臨床轉(zhuǎn)化的前景。

婦科惡性腫瘤具有年輕化的趨勢，嚴(yán)重威脅婦女的生殖健康甚至生命安全。納米技術(shù)的發(fā)展顯著地改善了婦科腫瘤的治療，例如阿霉素脂質(zhì)體Doxil?與白蛋白結(jié)合型紫杉醇Abraxane?在乳腺癌治療中的成功應(yīng)用。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院鄭彩虹主任藥師團(tuán)隊(duì)對基于納米遞藥系統(tǒng)的婦科惡性腫瘤治療策略進(jìn)行了綜述，系統(tǒng)地介紹了納米技術(shù)在化療、免疫治療、鐵死亡協(xié)同治療、基因治療、外部能量協(xié)同治療（聲動力治療、光療、放療）和“診-療”一體化等方面的應(yīng)用。概述了婦科惡性腫瘤的納米診療進(jìn)展，并分析了現(xiàn)階段納米藥物在臨床轉(zhuǎn)化過程中面臨的問題。

致謝：

感謝中國科學(xué)院上海藥物研究所趙鵬飛博士和何陽博士協(xié)助收集與統(tǒng)計(jì)NSFC項(xiàng)目數(shù)據(jù)！