楊宇希 國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心 （北京 100081）

內(nèi)容提要： 國際醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)論壇2020年發(fā)布的《監(jiān)管機(jī)構(gòu)對醫(yī)療器械合格評定機(jī)構(gòu)認(rèn)可要求》協(xié)調(diào)性指南文件，載列了執(zhí)行醫(yī)療器械監(jiān)管審查工作的合格評定機(jī)構(gòu)應(yīng)符合的要求，旨在鼓勵(lì)和支持監(jiān)管體系的國際融合。文章簡要介紹該文件主要內(nèi)容，思考并總結(jié)文件所匯集的國際經(jīng)驗(yàn)和共識，為我國醫(yī)療器械監(jiān)管審查能力進(jìn)一步提升提供參考。

由于醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全、有效關(guān)系到使用者的生命健康和安全，國際各醫(yī)療器械監(jiān)管區(qū)域大多施行市場準(zhǔn)入制度，對擬上市產(chǎn)品的安全性、有效性進(jìn)行審查，對其受益風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行判定[1,2]?！侗O(jiān)管機(jī)構(gòu)對醫(yī)療器械合格評定機(jī)構(gòu)認(rèn)可要求》（Requirements for Regulatory Authority Recognition of Conformity Assessment Bodies Conducting Medical Device Regulatory Reviews）[3]國際協(xié)調(diào)性指南文件（以下簡稱《認(rèn)可要求》）對執(zhí)行醫(yī)療器械（包括體外診斷醫(yī)療器械）監(jiān)管審查職責(zé)的機(jī)構(gòu)（即合格評定機(jī)構(gòu)，Conformity Assessment Bodies，CAB）提出通用要求，以保證該機(jī)構(gòu)能夠勝任醫(yī)療器械上市審查工作。

1.《認(rèn)可要求》文件背景和相關(guān)概念

國際醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)論壇（International Medical Device Regulators Forum，IMDRF）是一個(gè)以世界各國醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)為主導(dǎo)的自愿性協(xié)調(diào)組織[4]。論壇下設(shè)的良好審查規(guī)范工作組（Good Regulatory Review Practice，以下簡稱GRRP工作組）成立于2015年。GRRP工作組成員主要由監(jiān)管機(jī)構(gòu)代表組成，通過制定醫(yī)療器械監(jiān)管審查相關(guān)協(xié)調(diào)性指南文件，促進(jìn)國際醫(yī)療器械監(jiān)管審查流程和要求的統(tǒng)一協(xié)調(diào)、提高醫(yī)療器械監(jiān)管的上市審查的效力和效率（Effectiveness and Efficiency）。

GRRP工作組發(fā)現(xiàn)，ISO/IEC 17065:2012《合格評定 產(chǎn)品、過程和服務(wù)認(rèn)證機(jī)構(gòu)要求》文件作為一個(gè)評審和認(rèn)可執(zhí)行醫(yī)療器械產(chǎn)品監(jiān)管審查（上市審評）認(rèn)證工作的合格評定機(jī)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)過于籠統(tǒng)。為了更好地滿足監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求、規(guī)范合格評定機(jī)構(gòu)行為，工作組于2019年立項(xiàng)，在該標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上、結(jié)合醫(yī)療器械監(jiān)管審查實(shí)際、綜合組內(nèi)各醫(yī)療器械監(jiān)管區(qū)域法律法規(guī)，起草制定適合評審醫(yī)療器械合格評定機(jī)構(gòu)的《認(rèn)可要求》文件，并于2020年發(fā)布該協(xié)調(diào)性指南文件。

需要注意的是，《認(rèn)可要求》文件不是針對執(zhí)行監(jiān)管審查的監(jiān)管機(jī)構(gòu)所制定。文件中的合格評定機(jī)構(gòu)（以下簡稱CAB）特指在醫(yī)療器械監(jiān)管領(lǐng)域，除監(jiān)管機(jī)構(gòu)外的執(zhí)行醫(yī)療器械監(jiān)管審查工作的法人實(shí)體（在國際某些特定監(jiān)管區(qū)域也被稱為公告機(jī)構(gòu)、第三方機(jī)構(gòu)）。此外，作為國際協(xié)調(diào)性指南文件，《認(rèn)可要求》文件在起草過程中考慮和涵蓋了不同監(jiān)管區(qū)域情況，因此在理解《認(rèn)可要求》文件時(shí)，不能完全按照我國醫(yī)療器械監(jiān)管模式去考慮文件中各環(huán)節(jié)、角色、職責(zé)等的用詞稱謂和相互關(guān)系。如《認(rèn)可要求》文件中“監(jiān)管審查”既包括審查資料又包括審評建議和相關(guān)決策過程，各監(jiān)管機(jī)構(gòu)根據(jù)自身監(jiān)管要求決定監(jiān)管審查范圍。為便于理解，本文用上市審查表示監(jiān)管審查，用審評認(rèn)證概括上市審查的多個(gè)環(huán)節(jié)。《認(rèn)可要求》文件架構(gòu)背景見合格評定機(jī)構(gòu)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的角色及職責(zé)示意圖（圖1）。

圖1.《認(rèn)可要求》文件中合格評定機(jī)構(gòu)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的角色及職責(zé)

2.《認(rèn)可要求》文件內(nèi)容簡介

《認(rèn)可要求》文件定義了執(zhí)行醫(yī)療器械（包括體外診斷醫(yī)療器械）上市審查職責(zé)的機(jī)構(gòu)（即合格評定機(jī)構(gòu)，CAB）應(yīng)符合的通用要求，以保證該機(jī)構(gòu)能夠勝任醫(yī)療器械上市審查工作。監(jiān)管機(jī)構(gòu)可以根據(jù)這一通用要求對執(zhí)行醫(yī)療器械上市審查的CAB進(jìn)行認(rèn)可（Recognition）和監(jiān)督（Surveillance）。

《認(rèn)可要求》文件共十個(gè)章節(jié)，其中第四到第十章節(jié)為CAB應(yīng)符合的要求，分別為第四章通用要求、第五章結(jié)構(gòu)要求、第六章資源要求、第七章過程要求、第八章管理體系要求、第九章信息要求、第十章撤銷認(rèn)可。下面重點(diǎn)介紹幾個(gè)章節(jié)：

2.1 關(guān)于第四章通用要求

一是明確法律和合同事項(xiàng)。CAB應(yīng)是一個(gè)獨(dú)立的、或有明確界定的法律實(shí)體，以便該法律實(shí)體能夠?qū)ζ渌袑徳u認(rèn)證活動(dòng)承擔(dān)法律責(zé)任。CAB除履行與申請人之間的認(rèn)證協(xié)議外，應(yīng)對認(rèn)證相關(guān)方案、證書、標(biāo)志等的正確使用負(fù)責(zé)。在醫(yī)療器械監(jiān)管領(lǐng)域，CAB應(yīng)向認(rèn)可其的監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供自身組織結(jié)構(gòu)、所有權(quán)信息，允許監(jiān)管機(jī)構(gòu)人員評審CAB所進(jìn)行的上市審查活動(dòng)，查閱與上市審查和決策過程有關(guān)的申報(bào)資料和審評記錄。

二是公正性管理。審評認(rèn)證活動(dòng)應(yīng)公正地進(jìn)行，不允許有任何來自商業(yè)、財(cái)務(wù)或其他方面的壓力損害公正性。在醫(yī)療器械監(jiān)管領(lǐng)域，CAB應(yīng)獨(dú)立于與認(rèn)證產(chǎn)品有經(jīng)濟(jì)利益關(guān)系的任何其他個(gè)人或團(tuán)體，包括生產(chǎn)商的任何競爭對手、分銷商、授權(quán)代表或進(jìn)口商等；CAB高層管理人員、參與審評人員以及各方配偶、子女不應(yīng)參與任何可能影響上市審查獨(dú)立性或完整性的活動(dòng)或提供咨詢服務(wù)。CAB應(yīng)建立和實(shí)施促進(jìn)其獨(dú)立性、客觀性和公正性的組織結(jié)構(gòu)和工作程序，并有效識別、調(diào)查和解決任何可能的利益沖突情況。

三是責(zé)任和財(cái)力。CAB應(yīng)保持財(cái)務(wù)狀況穩(wěn)定，做好充分的安排（如保險(xiǎn)或儲(chǔ)備金）以承擔(dān)由于其運(yùn)行引發(fā)的責(zé)任。《認(rèn)可要求》文件要求CAB應(yīng)有相關(guān)責(zé)任保險(xiǎn)，保險(xiǎn)的范圍和財(cái)務(wù)價(jià)值應(yīng)根據(jù)CAB的審評認(rèn)證水平、地理范圍以及申報(bào)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)等級等因素來判定。

在非歧視性條件、保密性和可公開獲取的信息方面。CAB運(yùn)行遵循的方針和程序等不應(yīng)設(shè)置限制條件妨礙或阻止申請人申請。CAB應(yīng)有相關(guān)程序文件、設(shè)備和設(shè)施，確保其在上市審查過程中獲得的信息的機(jī)密性。除監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求的信息，不得向未參與審評認(rèn)證過程的人員披露上市審查中的信息。CAB應(yīng)根據(jù)監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求主動(dòng)公開醫(yī)療器械法規(guī)政策、審評認(rèn)證程序、處理投訴的程序等信息。

2.2 關(guān)于第五章結(jié)構(gòu)要求

CAB應(yīng)具有組織能力，包括管理、行政支持和基礎(chǔ)設(shè)施，以承擔(dān)所有審評認(rèn)證活動(dòng)，從結(jié)構(gòu)和管理上保證公正性，形成維護(hù)公正性的機(jī)制。此外，CAB應(yīng)積極識別并應(yīng)用審評認(rèn)證工作適用的最新法規(guī)和指導(dǎo)文件。

2.3 關(guān)于第六章資源要求

CAB應(yīng)聘用或有途徑獲得足夠數(shù)量的人員（包括內(nèi)部和外部資源），以支撐其與審評認(rèn)證方案、適用標(biāo)準(zhǔn)及其他規(guī)范性文件相關(guān)的運(yùn)行。CAB應(yīng)遵守IMDRF《審查員勝任力、培訓(xùn)和行為要求》（Competence, Training, and Conduct Requirements for Regulatory Reviewers）協(xié)調(diào)性指南文件中關(guān)于醫(yī)療器械上市審查人員勝任力的確認(rèn)和維持的具體要求，并確保每一位上市審查人員、技術(shù)專家以及參與上市審查過程的其他人員了解其職務(wù)、職責(zé)和權(quán)限。如果CAB使用外部資源對上市申請進(jìn)行審評，則CAB應(yīng)對確保這些執(zhí)行上市審查工作的人員、技術(shù)專家的能力符合要求。外部人員不能出具審評建議（Recommendation），也不能作出認(rèn)證決定（Certification Decision）。

2.4 關(guān)于第七章過程要求

CAB應(yīng)對各項(xiàng)審評認(rèn)證活動(dòng)制定工作程序。如初步審評（Screening）環(huán)節(jié)，CAB應(yīng)對上市申請材料進(jìn)行初步審評，確定產(chǎn)品上市申報(bào)資料是否充分，根據(jù)產(chǎn)品屬性、分類判斷本機(jī)構(gòu)是否具備相應(yīng)的審評認(rèn)證能力。在評價(jià)（Evaluation）環(huán)節(jié)，CAB應(yīng)制定計(jì)劃，按照認(rèn)可其的監(jiān)管機(jī)構(gòu)規(guī)定要求對上市申請材料進(jìn)行評價(jià)。在審評建議（Recommendation）環(huán)節(jié)，CAB應(yīng)根據(jù)評價(jià)結(jié)果，將其對上市申請認(rèn)證的建議記錄在審評報(bào)告中。在認(rèn)證決定（Certification Decision）環(huán)節(jié)，作出認(rèn)證決定的人員應(yīng)受雇于該CAB。在監(jiān)管機(jī)構(gòu)對醫(yī)療器械上市作出最終決定的監(jiān)管區(qū)域，CAB應(yīng)將上市申請的審評建議提交給認(rèn)可其的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，由其作出最終認(rèn)證決定。

此外，《認(rèn)可要求》文件還對認(rèn)證文件、獲證產(chǎn)品名錄、影響認(rèn)證的變更、認(rèn)證的終止/縮小/暫停/撤銷、記錄、投訴和申訴程序進(jìn)行規(guī)定。CAB出具的認(rèn)證證書和上市申請審評建議應(yīng)當(dāng)符合認(rèn)可其的監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求，并將其認(rèn)證產(chǎn)品目錄提供給認(rèn)可其的監(jiān)管機(jī)構(gòu)。如果審評認(rèn)證過程中發(fā)生CAB建議的終止/縮小/暫停/撤銷認(rèn)證，CAB應(yīng)及時(shí)告知認(rèn)可其的監(jiān)管機(jī)構(gòu)。CAB應(yīng)對收到的投訴和申訴進(jìn)行處理，并將可能涉及公共衛(wèi)生風(fēng)險(xiǎn)的和改變其認(rèn)證決定的投訴和申訴情況告知認(rèn)可其的監(jiān)管機(jī)構(gòu)。上述各項(xiàng)與審評認(rèn)證活動(dòng)有關(guān)的程序均應(yīng)保存記錄。

2.5 關(guān)于第八章管理體系要求

CAB應(yīng)建立、記錄、實(shí)施、保持和運(yùn)行一個(gè)能持續(xù)滿足《認(rèn)可要求》文件的管理體系，該體系應(yīng)與其審評的性質(zhì)、領(lǐng)域和規(guī)模相適應(yīng)，并能支持和證明其始終達(dá)到適用的醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)要求。CAB也可以按照ISO9001標(biāo)準(zhǔn)要求建立和保持管理體系。CAB應(yīng)對其審評認(rèn)證程序進(jìn)行測量（Measuring）、監(jiān)視（Monitoring）和分析（Analysis），以便向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供關(guān)于審評建議一致性、醫(yī)療器械申請人反饋意見等的情況和變化趨勢報(bào)告。

最后，《認(rèn)可要求》文件還提出了信息要求，具體包括CAB與認(rèn)可其的監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間的信息交換情形、時(shí)限等。如果CAB不符合上述《認(rèn)可要求》文件要求，監(jiān)管機(jī)構(gòu)將撤銷對該CAB的認(rèn)可。

3.合格評定模式的國際運(yùn)用情況

由CAB（同公告機(jī)構(gòu)/第三方審評機(jī)構(gòu)）對指定低風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械進(jìn)行上市審查的模式在美國、日本、歐洲等已有運(yùn)用，但具體執(zhí)行各有不同。如歐洲公告機(jī)構(gòu)對按照市場準(zhǔn)入管理的醫(yī)療器械產(chǎn)品進(jìn)行審評認(rèn)證；日本允許第三方審評機(jī)構(gòu)對指定低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品進(jìn)行審評認(rèn)證；美國僅允許第三方審評機(jī)構(gòu)對指定低風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械產(chǎn)品進(jìn)行審評，由監(jiān)管機(jī)構(gòu)作出上市決定[5]。

以美國為例。1996年8月1日，美國食品藥品管理局（以下簡稱FDA）啟動(dòng)了第三方510（k）審評試點(diǎn)項(xiàng)目，試點(diǎn)產(chǎn)品的醫(yī)療器械申請人可以自愿選擇第三方審評機(jī)構(gòu)對申報(bào)資料進(jìn)行審評。1997年11月21日，《美國食品藥品管理局現(xiàn)代化法案》（FDAMA）簽署，正式確認(rèn)并擴(kuò)展該試點(diǎn)項(xiàng)目。允許第三方審評機(jī)構(gòu)對510（k）低至中風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械的上市申請進(jìn)行審評，在確定申報(bào)產(chǎn)品是否符合實(shí)質(zhì)等同后，將審評建議和510(k)申請資料發(fā)送給FDA，由FDA對上市申請作出最終決定。

對于第三方審評的速度和質(zhì)量，美國行業(yè)各界一直有所擔(dān)憂[6]。在2017年簽署的《美國食品藥品管理局再授權(quán)法案》（FDARA）[7]中要求FDA制定并發(fā)布指南，明確FDA在制定允許第三方510（k）審評的醫(yī)療器械產(chǎn)品清單時(shí)所考慮的因素，F(xiàn)DA與第三方510k審評機(jī)構(gòu)之間的審評早期溝通政策，以及FDA對第三方510k審評機(jī)構(gòu)的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。隨后，F(xiàn)DA于2018年9月發(fā)布《510（k）第三方審評項(xiàng)目指南》草案，并于2020年3月發(fā)布正式文件[8]。指南文件除明確了上述內(nèi)容外，在與國際醫(yī)療器械監(jiān)管向相融合方面，明確指南文件對組織機(jī)構(gòu)和審評人員的要求與IMDRF協(xié)調(diào)文件有許多相同要素。符合IMDRF協(xié)調(diào)文件的第三方審評機(jī)構(gòu)在申請F(tuán)DA認(rèn)可時(shí)，可充分利用已有的文檔而無需為申請F(tuán)DA的認(rèn)可另行準(zhǔn)備文檔。

4.對《認(rèn)可要求》文件的理解和思考

在我國，根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》，第二類、第三類醫(yī)療器械實(shí)行產(chǎn)品注冊管理?！夺t(yī)療器械注冊與備案管理辦法》明確醫(yī)療器械注冊是指醫(yī)療器械注冊申請人依照法定程序和要求提出醫(yī)療器械注冊申請，藥品監(jiān)督管理部門依據(jù)法律法規(guī)，基于科學(xué)認(rèn)知，進(jìn)行安全性、有效性和質(zhì)量可控性等審查，決定是否同意其申請的活動(dòng)。

雖然我國醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)設(shè)置、法規(guī)體系與《認(rèn)可要求》文件背景架構(gòu)不同，不宜完全照搬文件中各項(xiàng)規(guī)定和要求。但仍可利用《認(rèn)可要求》文件中具體條款要求來完善我國的上市審查制度。下面從以下幾個(gè)方面分析《認(rèn)可要求》文件特點(diǎn)。

4.1 《認(rèn)可要求》文件制定原則

文件制定過程遵循的原則和方法：一是標(biāo)準(zhǔn)化與特殊化相結(jié)合。借助公認(rèn)的國際標(biāo)準(zhǔn)（如ISO標(biāo)準(zhǔn)）作為協(xié)調(diào)文件的起草框架，以醫(yī)療器械作為特殊商品的監(jiān)管需要為準(zhǔn)繩，增加細(xì)化相應(yīng)具體要求。二是體現(xiàn)協(xié)調(diào)性與融合性。通過充分吸納各成員國監(jiān)管實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和面臨的挑戰(zhàn)，統(tǒng)籌制定符合各監(jiān)管區(qū)域特點(diǎn)的評審認(rèn)可要求。三是注重可操作性與已有經(jīng)驗(yàn)。邀請與評審認(rèn)可模式相類似的IMDRF單一審核程序（MDSAP）工作組人員和潛在被評審機(jī)構(gòu)工作人員加入?yún)f(xié)調(diào)文件制定工作，力求發(fā)布文件既體現(xiàn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)意志，又貼合行業(yè)發(fā)展實(shí)際。

4.2 《認(rèn)可要求》文件核心內(nèi)涵

《認(rèn)可要求》文件是對CAB提出的通用要求，為的是保證該機(jī)構(gòu)能夠勝任醫(yī)療器械上市審查工作，其本質(zhì)是規(guī)范CAB作決策的結(jié)構(gòu)和過程。文件條款旨在幫助監(jiān)管機(jī)構(gòu)從組織結(jié)構(gòu)合法性、權(quán)力劃分合理性、決策運(yùn)行合規(guī)性三個(gè)方面對CAB進(jìn)行評審認(rèn)可。

4.3 《認(rèn)可要求》文件應(yīng)用情況

目前，《認(rèn)可要求》文件條款多為原則性描述，工作組也未開展過對CAB的考核試點(diǎn)工作，文件實(shí)際操作運(yùn)用效果有待觀察。此外，由于世界范圍內(nèi)各醫(yī)療器械監(jiān)管區(qū)域國情、文化和歷史不同，醫(yī)療器械監(jiān)管體系形成了不同的價(jià)值理念和體制結(jié)構(gòu)，《認(rèn)可要求》文件有必要針對不同運(yùn)行機(jī)制的CAB和不同認(rèn)可需求的監(jiān)管機(jī)構(gòu)制定更加細(xì)化和個(gè)性化的要求。

《認(rèn)可要求》文件吸收了國際各醫(yī)療器械監(jiān)管區(qū)域的監(jiān)管政策和經(jīng)驗(yàn)，為監(jiān)管機(jī)構(gòu)評審合格評定機(jī)構(gòu)提供了標(biāo)準(zhǔn)。利用國際協(xié)調(diào)性指南文件中的國際視角、方法、理論和經(jīng)驗(yàn)，從技術(shù)層面擇優(yōu)吸納文件中適宜我國國情的標(biāo)準(zhǔn)要求，對于促進(jìn)我國醫(yī)療器械審評機(jī)構(gòu)高質(zhì)量發(fā)展，提升審評機(jī)構(gòu)和審評人員能力具有參考意義。