楊冬

60多年前，在巴布亞新幾內(nèi)亞的叢林里，流行著一種怪病?；忌线@種怪病的人先是出現(xiàn)走路不穩(wěn)、語言不清的癥狀，隨著病情的發(fā)展，患者將完全失去行走能力和語言能力，有時候還會劇烈顫抖并發(fā)出無法控制的大笑。最終，這種怪病會讓患者痛苦地死去。當?shù)厝朔Q其為庫魯病，在當?shù)氐恼Z言中“庫魯”就是“笑死”的意思，非常直觀地描述了這種疾病的典型癥狀。

奇怪的是，庫魯病只在巴布亞新幾內(nèi)亞的一個名為“Fore”的部落中流行。偶爾也有少數(shù)部落之外的人得病，但是這些病人無一例外都與“Fore”部落有過密切交往?！癋ore”部落的人認為，他們是因為受到了巫師的詛咒或者是惡鬼作祟，才會患上庫魯病。當然，從流行病學(xué)的角度看，這顯然是無稽之談。從庫魯病的發(fā)病規(guī)律來看，它是與“Fore”部落相關(guān)的一種地方病。那么，導(dǎo)致該病的真實原因又是什么呢？

抗擊庫魯病

針對庫魯病的病因科學(xué)家做了很多研究，但是一無所獲，直到一位來自美國的年輕醫(yī)生丹尼爾·蓋杜謝克注意到了“Fore”部落與眾不同的一個特點。蓋杜謝克發(fā)現(xiàn)，“Fore”部落有一種“儀式性食人”的習(xí)俗，即在部落成員去世后，部落會在追悼儀式上將死者的尸體吃掉，這樣可以把死者的“生命力”保留在自己的部落之中。吃掉的部分除了肌肉外，也包括大腦。所以，蓋杜謝克假設(shè)庫魯病其實是一種傳染病，因食用病人的腦組織導(dǎo)致疾病在部落成員之間傳播。這個假設(shè)至少得到了一個事實的支持，即患病者絕大多數(shù)是婦女和兒童，而成年男性很少。在當?shù)夭柯渲?，成年男性較少參加此類追悼儀式，而且即使參加也主要食用肌肉而不食用腦組織。所以，如果疾病確實是通過食人傳播的，就完全可以解釋患病人數(shù)的性別差異了。

不過，科學(xué)理論要獲得廣泛認可，只提出可以解釋某些現(xiàn)象的假設(shè)是不夠的，還需要證據(jù)。如果這是一種通過腦組織傳播的傳染病，那么病人的腦組織中必然有該病的病原體，把其腦組織移植到動物體內(nèi)就有可能使動物發(fā)病。只有證明這一點，這個“食人傳播庫魯病”的假說才能上升為理論，并被科學(xué)界認可。蓋杜謝克從巴布亞新幾內(nèi)亞帶回了一些死于庫魯病的病人的腦組織。在美國，他把這個腦組織植入黑猩猩的腦中，經(jīng)過兩年的等待，黑猩猩也出現(xiàn)了庫魯病的癥狀。可以說，蓋杜謝克的理論被證實了。之后，當?shù)卣沽恕癋ore”部落的食人活動，而庫魯病也隨之不斷減少，到今天已經(jīng)基本絕跡了。

在抗擊一種新型傳染病的戰(zhàn)斗中，蓋杜謝克取得了勝利，他也因此獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。但是，關(guān)于這種傳染病的故事并沒有結(jié)束，因為此時，還沒有人能確定這種疾病的病原體究竟是什么。蓋杜謝克假設(shè)它是一種病毒。然而，從一開始這種“病毒”就不是尋常的病毒，它最大的特點是漫長的潛伏期?；颊弑弧安《尽备腥竞蟛⒉粫R上發(fā)病，“病毒”會潛伏很多年（平均為10年以上，最長可達50年）。在潛伏期中，患者沒有任何癥狀，直到某一天突然出現(xiàn)癥狀。人類已認知的病毒從來沒有出現(xiàn)過這種特點，它到底是什么病毒呢？

發(fā)現(xiàn)朊病毒

1997年，美國加利福尼亞大學(xué)舊金山分校的生物化學(xué)家布魯希納被授予諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。布魯希納研究的疾病被稱為克-雅二氏病，該病是一種罕見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，每年發(fā)病率是百萬分之一。雖然非常罕見，但是這種疾病就在我們身邊，很多國家都有病例，并不局限于某個偏遠的角落?？?雅二氏病一旦發(fā)病，病人會迅速出現(xiàn)癡呆癥狀并喪失活動能力，一般會在半年內(nèi)死亡。雖然絕大多數(shù)克-雅二氏病是散發(fā)性的，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，也有少數(shù)病人因醫(yī)源性傳染導(dǎo)致患病。比如，在基因工程技術(shù)成熟之前，治療侏儒癥的方法是從尸體的腦垂體中提取生長激素，當時有極少數(shù)注射了此類生長激素的病人最終罹患克-雅二氏病。研究發(fā)現(xiàn)，生長激素供體的腦組織（包括垂體）中含有某種未知的病原體，很可能供體就死于此病。除了生長激素外，也有個別患者因被污染的腦外科手術(shù)器械而感染該病。所以，和庫魯病一樣，克-雅二氏病也是一種通過腦組織傳播的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，而且也有很長的潛伏期。

布魯希納的貢獻在于，他發(fā)現(xiàn)克-雅二氏病的病原體并不是病毒，而是一種蛋白質(zhì)。他把這種致命的蛋白質(zhì)命名為蛋白質(zhì)感染因子，即朊病毒（prion）。朊病毒不僅是克-雅二氏病的病原體，也是庫魯病以及其他幾種人類或動物的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病原體。更令人感到驚訝的是，合成朊病毒的基因就在我們每個人的基因組中。也就是說，人們每天都在合成朊病毒蛋白質(zhì)，但是大多數(shù)人為什么不會發(fā)病呢？

朊病毒與阿爾茨海默病

目前的研究表明，在正常情況下，人體合成的朊病毒蛋白質(zhì)屬于“細胞型”（PrPc）。“細胞型”的朊病毒蛋白質(zhì)其實是一種正常的蛋白質(zhì)，發(fā)揮著某種功能（目前其功能不清楚，有研究顯示它可能與長期記憶有一定的關(guān)系）。然而，在某種情況下，它可以轉(zhuǎn)換成“致病型”（PrPsc）。與“細胞型”相比，“致病型”朊病毒蛋白質(zhì)具有不同構(gòu)象，即這兩種蛋白質(zhì)的形狀不同，后者可以形成某種聚集物，而這種聚集物最終可以殺死神經(jīng)細胞，進而使人患病。

為什么朊病毒具有傳染性呢？目前的科研結(jié)果顯示，“致病型”朊病毒蛋白質(zhì)可以改變“細胞型”的構(gòu)象，最終把后者也轉(zhuǎn)變成“致病型”。所以，如果某個人攝入了一定的“致病型”朊病毒蛋白質(zhì)（比如作為“Fore”部落成員參與了食人儀式），這些蛋白質(zhì)會最終進入大腦，并且逐步把大腦中正常的“細胞型”朊病毒蛋白質(zhì)都變成“致病型”。這種轉(zhuǎn)變并不容易，需要漫長的時間，所以朊病毒導(dǎo)致的疾病往往具有很長的潛伏期。

最終合成朊病毒的基因在人類的基因組里，如果某個人沒有朊病毒基因，其體內(nèi)就根本不會有此類蛋白質(zhì)，也就沒有蛋白質(zhì)可以被轉(zhuǎn)變成“致病型”了。那么，這樣的人是不是對朊病毒免疫呢？以小鼠為實驗對象的研究表明，如果敲除了它的朊病毒基因，它確實對外來輸入的朊病毒免疫。即使在這些小鼠的腦內(nèi)植入患病者的腦組織，這些小鼠也不會發(fā)病。

雖然不可能對人類進行基因敲除實驗，但是通過分析不同人的朊病毒基因，可以發(fā)現(xiàn)該基因序列的不同會顯著影響個體對朊病毒的易感性。比如，英國在20世紀90年代出現(xiàn)了感染牛的朊病毒疾病——“瘋牛病”，食用病牛牛肉的人存在患一種新型克-雅二氏病的風(fēng)險（實際患病概率很低）。研究表明，個體對該病的易感性直接與人的朊病毒基因序列有關(guān)。比如，在該基因的129位，如果該位置為甲硫氨酸，會增加人對新型克-雅二氏病的易感性；如果該位置是纈氨酸，則對該疾病有一定的抗性。事實上，幾乎所有患新型克-雅二氏病的病人，其朊病毒基因的129位都是甲硫氨酸。這些發(fā)現(xiàn)說明，在人類群體中，朊病毒疾病的傳播情況也依托于個體攜帶的不同的朊病毒基因。

到目前為止，朊病毒引起的疾病僅局限于幾種罕見病，所以它對大多數(shù)人的影響很小。然而，事實真是如此嗎？雖然朊病毒本身確實只影響很小一部分人，但是朊病毒的致病模式需要更多人警惕。朊病毒的致病模式的特殊性在于，一個人體內(nèi)正常的蛋白質(zhì)由于某種原因獲得了一個不正常的構(gòu)象，不僅導(dǎo)致細胞損傷，而且會把本來構(gòu)象正常的蛋白質(zhì)也變成不正常的構(gòu)象，從而導(dǎo)致患病。這種致病模式很可能在多種常見的疾病中存在，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。

隨著社會老齡化加劇，越來越多的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病（阿爾茨海默病、帕金森病、額顳葉癡呆、路易氏體癡呆等）的發(fā)病率都在增加。這些疾病的共同特點是患者的腦組織中往往存在某種蛋白質(zhì)的積聚物。比如，阿爾茨海默病患者的腦中有β-淀粉樣蛋白和Tau蛋白的積聚，患額顳葉癡呆的病人則主要是Tau蛋白的積聚。帕金森病和路易氏體癡呆病人的腦中會出現(xiàn)α-突觸核蛋白的積聚。有趣的是，這些蛋白質(zhì)的積聚并不是一開始就出現(xiàn)在整個人腦中的，而是伴隨著一定的擴散模式。比如，在阿爾茨海默病患者的腦中，Tau蛋白的積聚最初出現(xiàn)在與近期記憶形成相關(guān)的海馬體附近，而后才逐步向執(zhí)行更高級認知功能的新皮質(zhì)擴散。從阿爾茨海默病的發(fā)展過程來看，Tau蛋白積聚的擴散也可以和病人認知功能障礙的演變聯(lián)系起來。更有意思的是，從結(jié)構(gòu)生物學(xué)角度看，所有這些蛋白質(zhì)的積聚，從朊病毒到β-淀粉樣蛋白，都有非常類似的結(jié)構(gòu)。那么，這些更為常見的神經(jīng)退行性疾病是否也遵循著朊病毒的致病模式呢？

這個問題屬于目前科學(xué)家正在積極研究的領(lǐng)域。這些疾病的相似性很高，而且目前有充分證據(jù)證明，參與阿爾茨海默病的β-淀粉樣蛋白可以通過腦組織（或者被腦組織污染的醫(yī)療器械）在個體之間傳播。但是，從另一方面講，除了朊病毒疾病，其他的神經(jīng)退行性疾病涉及的因素更多，也更加復(fù)雜。所以，似乎也不能簡單地把它們的發(fā)病機制與朊病毒疾病等同起來。

不過，如果能發(fā)現(xiàn)這些疾病的相同之處，就會有深刻的醫(yī)學(xué)意義。首先，這可能意味著阿爾茨海默病、帕金森病等常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病也有一定的傳染性（主要是通過外科器械）；其次，類似的傳播機制很可能意味著某種類似的治療手段，比如可以通過開發(fā)某種藥物（小分子藥物或者抗體）穩(wěn)定“細胞型”朊病毒蛋白質(zhì)，從而使“致病型”無法招募到新的成員。也許，60多年前對叢林中一個小部落的神秘疾病的研究，會使我們大部分人最終受益。