桑蝶，王依盟，顧子凡，范善民，張育榮

北京市朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院腫瘤內科，北京 100122

乳腺癌的發(fā)病率居全球女性惡性腫瘤第一位，極大地威脅女性的身心健康[1]。盡管約90%的乳腺癌患者接受了根治性手術及綜合治療，但仍有30%～40%的患者出現(xiàn)復發(fā)轉移，轉移性乳腺癌患者的中位生存期為2～3年[2]。然而針對紫杉類、蒽環(huán)類、長春瑞濱、吉西他濱、卡培他濱及鉑類等藥物已經產生耐藥的乳腺癌患者，如何選擇治療方案仍是臨床醫(yī)師面臨的一大挑戰(zhàn)。艾立布林是非紫杉烷類微管抑制劑，用于已經接受過蒽環(huán)類及紫杉類藥物治療的轉移性乳腺癌[3]。近些年來免疫檢查點抑制劑程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）單抗在實體瘤治療中取得了突破性進展[4]，但在中國乳腺癌的免疫治療中應用仍較少。特瑞普利單抗是中國首個上市的國產PD-1單抗，本研究總結艾立布林聯(lián)合特瑞普利單抗治療多線化療失敗的晚期乳腺癌的療效和安全性，以期為臨床選擇治療方案提供一定參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020年1月至2021年1月于北京市朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院接受艾立布林聯(lián)合特瑞普利單抗治療的多線化療失敗的晚期乳腺癌患者的病歷資料。納入標準：①經病理檢查和影像學檢查確診為晚期乳腺癌，經多線化療失?。虎谌鏅z查提示發(fā)生遠處轉移，至少有1個可測量病灶；③美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評分≤2分；④生存期＞3個月；⑤接受艾立布林聯(lián)合特瑞普利單抗治療；⑥重要臟器功能正常，化療前血象、肝腎功能、心電圖基本正常，無化療禁忌證。排除標準：①腦轉移灶未控制；②臨床資料不全；③雙原發(fā)惡性腫瘤。依據納入和排除標準，本研究共納入9例患者，病理類型均為浸潤性導管癌；年齡為30～74歲，中位年齡為55歲，年齡＞50歲7例，年齡≤50歲2例；Luminal型乳腺癌4例，三陰性乳腺癌5例；轉移臟器或組織包括肝、肺、骨、腦、胸膜、淋巴結、盆腔、皮膚等，有內臟轉移6例，無內臟轉移3例；艾立布林聯(lián)合特瑞普利單抗治療線數(shù)：三線3例，四至九線6例；ECOG體力狀況評分：0分5例，1分2例，2分2例。本研究經醫(yī)院倫理委員會審核通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

艾立布林1.4 mg/m2，第1天和第8天靜脈滴注；特瑞普利單抗240 mg，第2天靜脈滴注，21天為1個周期。每2個周期治療后采用CT或MRI復查原發(fā)灶和轉移灶，評價療效，監(jiān)測乳腺癌標志物變化；每3周復查甲狀腺功能、肝腎功能及心電圖，每周復查血常規(guī)1～2次，評估不良反應，直至腫瘤進展或患者不能耐受不良反應。

1.3 觀察指標及評價標準

①臨床療效。依據實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版[5]進行療效評估。完全緩解（complete response，CR）：所有靶病灶及非靶病灶均消失；部分緩解（partial response，PR）：靶病灶最大長徑之和減少30%以上且非靶病灶未進展；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：靶病灶最大長徑之和減少不超過30%或增加不超過20%且非靶病灶未進展；疾病進展（progressive disease，PD）：靶病灶最大長徑之和增加20%以上或出現(xiàn)新病灶，非靶病灶進展。客觀緩解率（objective response rate，ORR）（%）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）（%）=（CR+PR+SD）例 數(shù)/總 例 數(shù) ×100%。②不良反應發(fā)生情況。依據美國國立癌癥研究所常見不良反應事件評價標準（National Cancer Institute-common toxicity criteria，NCI-CTC）4.0版[6]評估患者的不良反應。③生存情況。采用電話、門診隨訪的方式對9例患者進行隨訪，隨訪截止時間為2021年9月1日，記錄9例患者的疾病轉歸及生存情況。無進展生存期（progression-free survival，PFS）定義為從接受艾立布林聯(lián)合特瑞普利單抗治療開始至首次出現(xiàn)疾病進展或患者死亡時間?？偵嫫冢╫verall survival，OS）定義為從接受艾立布林聯(lián)合特瑞普利單抗治療開始至患者死亡或隨訪截止時間。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0軟件對數(shù)據進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

9例患者的中位治療周期為4個周期，PR 2例，SD 5例，PD 2例，ORR為22.2%，CBR為77.8%。亞組分析結果顯示：三線接受艾立布林聯(lián)合特瑞普利單抗治療3例，PR 1例，SD 1例，PD 1例，ORR為33.3%，CBR為66.7%；四至九線接受艾立布林聯(lián)合特瑞普利單抗治療6例，PR 1例，SD 4例，PD 1例，ORR為16.7%，CBR為83.3%，其中1例三陰性乳腺癌患者第九線接受艾立布林聯(lián)合特瑞普利單抗治療，至末次隨訪時間2021年9月1日，已完成23個周期治療，最佳療效為PR，已緩解16個月。Luminal型乳腺癌患者4例，其中PR 1例，SD 2例，PD 1例，ORR為25.0%，CBR為75.0%；三陰性乳腺癌患者5例，其中PR 1例，SD 3例，PD 1例，ORR為20.0%，CBR為80.0%。存在內臟轉移的乳腺癌患者6例，PR 1例，SD 4例，PD 1例，ORR為16.7%，CBR為83.3%；無內臟轉移的乳腺癌患者3例，PR 1例，SD 1例，PD 1例，ORR為33.3%，CBR為66.7%。

2.2 不良反應分析

主要不良反應為中性粒細胞減少，發(fā)生率為66.7%，其中3～4級中性粒細胞減少發(fā)生率為33.3%；惡心嘔吐發(fā)生率為33.3%，其中3～4級惡心嘔吐發(fā)生率為11.1%；手足麻木發(fā)生率為22.2%，均為1～2級；甲狀腺功能減退發(fā)生率為22.2%，均為1～2級。經對癥處理后患者均恢復正常，未影響治療。（表 1）

表1 艾立布林聯(lián)合特瑞普利單抗治療9例晚期乳腺癌患者的不良反應[n（%）]

2.3 生存分析

截至2021年9月1日，所有患者均未失訪，隨訪率為100%，中位隨訪時間為7個月，患者的中位PFS為4個月，中位OS未達到。（圖1、圖2）

圖1 9例接受艾立布林聯(lián)合特瑞普利單抗治療的晚期乳腺癌患者的PFS曲線

圖2 9例接受艾立布林聯(lián)合特瑞普利單抗治療的晚期乳腺癌患者的OS曲線

3 討論

晚期乳腺癌的治療目標是延長患者的總生存期并改善生活質量。多項Ⅲ期臨床研究證實艾立布林在乳腺癌治療中具有兼顧療效和安全性的優(yōu)勢[7-9]。因此，美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）、中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）等權威指南一致推薦艾立布林作為晚期乳腺癌新的化療選擇。近年來的臨床研究顯示，免疫治療聯(lián)合化療治療乳腺癌獲得了較好的療效[10-11]。KEYNOTE-355研究共納入847例未經治療的轉移性三陰性乳腺癌患者，結果發(fā)現(xiàn)，在PD-L1聯(lián)合陽性分數(shù)（combined positive score，CPS）≥10亞組中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組與單純化療組患者的中位PFS分別為9.7個月和5.6個月（HR=0.65，95%CI：0.49～0.86），ORR分別為53.2%和39.8%，疾病控制率（disease control rate，DCR）分別為65.0%和54.4%，該研究證實帕博利珠單抗聯(lián)合化療可改善轉移性三陰性乳腺癌患者的PFS，PD-L1表達水平較高的患者ORR、DCR更高[12]。IMpassion130研究共納入902例未經治療的轉移性三陰性乳腺癌患者，按1∶1隨機分為阿特利珠單抗+白蛋白紫杉醇組和安慰劑+白蛋白紫杉醇組，分層因素中包括PD-L1表達陽性和PD-L1表達陰性，結果顯示，PD-L1陽性組患者的中位OS為25個月，而PD-L1陰性組患者的中位OS為18個月，PD-L1陽性組患者的中位OS延長7個月，死亡風險降低33%，不良反應事件相似且可控[13]。I-SPY2研究針對Ⅱ/Ⅲ期高危人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性乳腺癌患者進行新輔助治療，結果發(fā)現(xiàn)，免疫治療聯(lián)合化療相比單純化療可以提高早期HER2陰性乳腺癌患者的病理學完全緩解率（34.1%vs19.9%），亞組分析提示激素受體（hormone receptor，HR）陰性和HR陽性患者的病理學完全緩解率分別為43.7%和25.9%[14]。本研究中晚期乳腺癌多線治療失敗再接受免疫治療聯(lián)合化療，其中2例患者PD-L1表達＞1%，其余7例患者由于條件所限未能檢測PD-1或PD-L1的表達情況。結果顯示，Luminal型乳腺癌患者接受艾立布林聯(lián)合特瑞普利單抗治療后ORR為25.0%，CBR為75.0%，三陰性乳腺癌患者接受艾立布林聯(lián)合特瑞普利單抗治療后ORR為20.0%，CBR為80.0%，在兩種分子亞型中均具有一定療效，其ORR和PFS低于KEYNOTE-355和IMPassion130的結果，分析原因為本研究納入的均為三線及以上治療的患者，治療的線數(shù)較晚，而KEYNOTE-355和IMPassion130研究納入的均為一線治療的患者。本研究中，三線接受艾立布林聯(lián)合特瑞普利單抗治療的患者3例，PR 1例，SD 1例，PD 1例，ORR為33.3%，CBR為66.7%，四至九線接受艾立布林聯(lián)合特瑞普利單抗治療的患者6例，PR 1例，SD 4例，PD 1例，ORR為16.7%，CBR為83.3%，提示三線選擇艾立布林聯(lián)合特瑞普利單抗治療在ORR上較后線治療有更優(yōu)的趨勢。本研究中1例三陰性乳腺癌患者在第九線接受艾立布林聯(lián)合特瑞普利單抗治療，至隨訪截止時間，已完成23個周期治療，最佳療效為PR，已緩解16個月，治療中出現(xiàn)1級甲狀腺功能減退。本研究結果顯示，存在內臟轉移的患者6例，PR 1例，SD 4例，PD 1例，ORR為16.7%，CBR為83.3%；無內臟轉移的患者3例，PR 1例，SD 1例，PD 1例，ORR為33.3%，CBR為66.7%。

安全性分析，艾立布林聯(lián)合特瑞普利單抗治療的不良反應發(fā)生率：1～2級中性粒細胞減少為33.3%，3～4級中性粒細胞減少為33.3%，1～2級手足麻木為22.2%，1～2級惡心嘔吐為22.2%，3～4級惡心嘔吐為11.1%，1～2級甲狀腺功能減退為22.2%。不良反應均可控可管理。Kim等[15]研究對比了吉西他濱+艾立布林與紫杉醇+吉西他濱治療晚期HER2陰性乳腺癌的療效和安全性，該研究共納入118例患者，結果顯示，兩組患者的療效相似，但艾立布林可延遲并減少神經毒性，其中30%的患者出現(xiàn)神經病變，而紫杉醇導致90%的患者出現(xiàn)神經病變。本研究神經毒性為1～2級，未影響治療?；熕幬锛懊庖咧委熞鸸撬枰种啤⑾婪磻凹谞钕俟δ墚惓Ｅc文獻報道相似[16-17]。

綜上，艾立布林聯(lián)合特瑞普利單抗治療多線化療失敗的Luminal型和三陰性乳腺癌具有一定療效，且不良反應可控，具有一定的應用前景。但是在精準治療時代，需要擴大樣本量探索化療聯(lián)合免疫治療的最佳人群，從而提高療效，減輕不良反應。