陳文俊，胡雪陽(yáng)，姚森邦，程懷東#

1安徽省胸科醫(yī)院腫瘤科，合肥 23000

2安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，合肥 23000

3安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，合肥 23000

惡性腫瘤已成為嚴(yán)重威脅人類生命健康的主要疾病，受到全球衛(wèi)生健康部門(mén)的重視，2020年癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，肺癌發(fā)病率低于乳腺癌，居全球惡性腫瘤第二位[1]。肺癌早期無(wú)明顯癥狀，確診時(shí)多已處于中晚期，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療，需根據(jù)患者的具體情況選擇對(duì)應(yīng)的治療方法，包括放療、化療、靶向治療等。目前臨床多關(guān)注肺癌治療療效的評(píng)估，忽視了情緒對(duì)晚期患者治療效果的影響。本文對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者的抑郁情況及診療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 EGFR 突變晚期肺癌患者的治療及抑郁情況

1.1 EGFR突變晚期肺癌患者的治療策略

隨著基因檢測(cè)和分子檢測(cè)的發(fā)展，晚期肺癌患者的治療選擇逐漸增多。既往臨床并未對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者的EGFR狀態(tài)進(jìn)行檢測(cè)，一線治療首選以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案治療，患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）較短，疾病進(jìn)展較快[2]。隨著越來(lái)越多的非小細(xì)胞肺癌患者接受了EGFR檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)超過(guò)30%的非小細(xì)胞肺癌存在EGFR突變[3]。EGFR基因突變已經(jīng)成為一種重要的肺癌治療靶點(diǎn)。隨著酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）逐漸應(yīng)用于臨床，一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放Ⅲ期WJTOG3405試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受吉非替尼治療的EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者的中位PFS為9.2個(gè)月，明顯長(zhǎng)于順鉑聯(lián)合多西他賽治療患者的6.3個(gè)月[4]。OPTIMAL試驗(yàn)結(jié)果顯示，與單純化療相比，厄洛替尼一線治療EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者的生存獲益更大，厄洛替尼可作為EGFR突變患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療[5]。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)、開(kāi)放IPASS試驗(yàn)結(jié)果顯示，吉非替尼治療EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者的中位PFS為10.8個(gè)月，明顯長(zhǎng)于卡鉑聯(lián)合紫杉醇患者的5.4個(gè)月[6]。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)、開(kāi)放ENSURE試驗(yàn)結(jié)果顯示，EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者一線接受厄洛替尼治療的中位PFS為11.0個(gè)月，明顯長(zhǎng)于吉西他濱聯(lián)合順鉑治療患者的5.5個(gè)月[7]。Noronha等[8]研究顯示，與吉非替尼單藥相比，吉非替尼聯(lián)合化療可明顯延長(zhǎng)EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者的PFS和總生存期（overall survival，OS）。2021年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦，EGFR突變患者的一線治療推薦奧西替尼、厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、達(dá)克替尼等靶向藥物[9]。

1.2 EGFR 突變晚期肺癌患者的抑郁情況

肺癌抑郁的總發(fā)病率為43.4%，高于其他惡性腫瘤，肺癌患者抑郁發(fā)病率也高于其他腫瘤患者?；颊呖杀憩F(xiàn)為情緒低落、身體機(jī)能下降、社交和家庭互動(dòng)減少、情感冷漠和缺失，也可表現(xiàn)為心理、社會(huì)、生物學(xué)特性上的情感支持缺失[10]。一項(xiàng)對(duì)晚期肺癌患者的調(diào)查顯示，抑郁影響了患者的生活質(zhì)量和治療效果，沒(méi)有情緒障礙患者的治療效果更好。嘔吐、呼吸困難、失眠、食欲不振、腹瀉、經(jīng)濟(jì)困難、咳嗽、吞咽困難和胸痛對(duì)沒(méi)有抑郁的晚期肺癌患者的影響較小[11]。靶向藥物治療EGFR突變晚期肺癌時(shí)，這些小分子抑制劑可損傷甲狀腺，也可以穿過(guò)血腦屏障治療腦損傷。靶向藥物治療可能會(huì)引起或加重患者的抑郁程度，但與化療相比，靶向藥物導(dǎo)致抑郁程度更輕微[12]。

2 EGFR 突變晚期患者的抑郁評(píng)估方法

隨著肺癌治療手段的多樣化，晚期肺癌患者的OS和PFS也得到了明顯延長(zhǎng)。越來(lái)越多的臨床醫(yī)師開(kāi)始關(guān)注肺癌患者的情緒狀態(tài)，目前臨床常用于評(píng)估晚期肺癌患者情緒狀態(tài)的方法包括醫(yī)院焦慮和抑郁量表（hospital anxiety and depression scale，HADS）[12]、抑郁自評(píng)量表（self-rating depression scale，SDS）[13]、結(jié)構(gòu)性連接彌散張量成像研究[14]。

2.1 HADS

HADS量表可評(píng)估患者的焦慮和抑郁嚴(yán)重程度，并已在肺癌患者中得到驗(yàn)證[15-16]。HADS量表包括14個(gè)條目，用于評(píng)估患者的焦慮和抑郁狀況[15]。與多數(shù)癥狀評(píng)分量表不同，由于疾病對(duì)睡眠、食欲障礙和疲勞等癥狀存在潛在的混雜影響，身體癥狀被排除在HADS外。HADS量表分為焦慮分量表（HADS-A）和抑郁分量表（HADS-D），各條目評(píng)分均為0～3分，HADS-A和HADS-D的總分為0～21分。在HADS-A和HADS-D分量表中，8分為臨界值，最常用來(lái)識(shí)別臨床焦慮癥和抑郁癥，其平均靈敏度和特異度均為0.8[15,17]。

2.2 SDS

SDS由20個(gè)條目組成，每個(gè)條目單獨(dú)計(jì)1～4分，原始計(jì)分為20～80分。標(biāo)準(zhǔn)分為原始分乘以1.25，因此，標(biāo)準(zhǔn)總分為25～100分。SDS評(píng)分25～49分為無(wú)抑郁，50～59分為輕度抑郁，60～69分為中度抑郁，70～100分為重度抑郁[13]。

2.3 結(jié)構(gòu)性連接彌散張量成像研究

結(jié)構(gòu)性連接彌散張量成像研究使用3.0T MRI掃描儀進(jìn)行掃描，T1加權(quán)圖像：重復(fù)時(shí)間（repetition time，TR）為9 ms，回波時(shí)間（echo time，TE）為2.48 ms，層厚1 mm，進(jìn)行圖像后處理。還可使用彌散工具對(duì)白質(zhì)進(jìn)行血管造影，采用連續(xù)跟蹤光纖分配算法進(jìn)行流線傳播。此外，通過(guò)自動(dòng)解剖標(biāo)記模板（automated anatomical labeling，AAL）可將全腦分成90個(gè)皮層和皮層下區(qū)域[18]，這些區(qū)域被定義為大腦網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)[14]，區(qū)域之間的解剖連接構(gòu)成了圖的邊緣，運(yùn)用圖論分析法檢驗(yàn)?zāi)X網(wǎng)絡(luò)的性質(zhì)，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括小世界度、聚類系數(shù)和最短路徑長(zhǎng)度。上述技術(shù)研究可以反映腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)特征，反映出某些與情緒相關(guān)的功能區(qū)域的變化，從而間接評(píng)估患者的抑郁程度[19-20]。

3 EGFR 突變晚期肺癌患者抑郁的影響因素

3.1 EGFR 突變對(duì)抑郁的影響

在非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)的第1個(gè)靶向突變就是EGFR突變[21]。EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)EGFR-TKI反應(yīng)良好，如奧西替尼、吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼等，比化療和無(wú)EGFR突變患者的預(yù)后更好[22]。EGFR突變Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者的抑郁情況少于無(wú)EGFR突變患者，即使在基因分型結(jié)果已知之前就測(cè)量了抑郁。Jacobs等[23]的研究顯示，EGFR突變患者的患者健康問(wèn)卷抑郁量表（patient health questionnaire-9，PHQ-9）評(píng)分低于無(wú)EGFR突變患者。不同EGFR基因型患者分泌的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGF）是有差異的。其中TGF-α是EGFR的配體，在乳腺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌和肺癌等多種腫瘤中均可檢測(cè)到，能刺激EGFR基因表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。TGF-α還可以與下丘腦視交叉上核中的EGFR受體結(jié)合，破壞晝夜節(jié)律。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，給予外源性TGF-α?xí)茐南虑鹉X的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)中樞，從而引起類似的抑郁行為[24]。表明EGFR突變與抑郁相關(guān)，但較無(wú)EGFR突變患者的抑郁程度更低，不會(huì)引起嚴(yán)重的抑郁。

3.2 炎癥因子對(duì)EGFR 突變晚期肺癌患者抑郁的影響

抑郁在非小細(xì)胞肺癌患者中非常普遍，McFarland等[25]的研究通過(guò)檢測(cè)C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平，可以反映EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者的抑郁情況。CRP是肝臟對(duì)多種促炎細(xì)胞因子，特別是白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6產(chǎn)生的一種急性期反應(yīng)產(chǎn)物和生物標(biāo)志物。在健康者和慢性疾病患者中，CRP與抑郁和其他心理困擾有關(guān)[26]。與其他抑郁標(biāo)志物相比，CRP與促炎細(xì)胞因子、TNF-α、IL-6和IL-1β的關(guān)系更為密切[27]，其水平升高也與抑郁癥的嚴(yán)重程度相關(guān)。值得注意的是，外周血CRP與腦脊液CRP呈正相關(guān)，而腦脊液中的CRP可反映抑郁癥患者的炎癥反應(yīng)情況[28]。CRP水平升高與轉(zhuǎn)移性肺癌患者的抑郁情況有關(guān)，可作為肺癌患者炎癥性抑郁的生物標(biāo)志物，并有助于預(yù)測(cè)炎癥或其下游大腦介質(zhì)對(duì)治療的反應(yīng)[29]。對(duì)于EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者來(lái)講，CRP可作為中介影響EGFR突變患者的抑郁情緒，EGFR突變狀態(tài)與抑郁間的關(guān)系部分是由炎癥反應(yīng)標(biāo)志物CRP介導(dǎo)的[25]。

4 TKI 影響抑郁的機(jī)制

4.1 TKI治療后可能引起抑郁

TKI治療后常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括肝毒性、甲溝炎、腹瀉、口腔炎、黏膜炎及皮膚不良事件[30]，但關(guān)于其對(duì)心理不良反應(yīng)方面的報(bào)道較少見(jiàn)。部分接受EGFR-TKI治療的非小細(xì)胞肺癌患者出現(xiàn)了心理障礙，且患者并無(wú)腦轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移、無(wú)相關(guān)精神疾病病史，表明TKI可能引起相關(guān)心理障礙，通常表現(xiàn)為抑郁[31]。TKI與許多信號(hào)蛋白結(jié)合，可激活多種信號(hào)通路，主要包括大鼠肉瘤癌基因（rat sarcoma oncogene，RAS）/迅速加速纖維肉瘤（rapidly accelerated fibrosarcoma，RAF）/促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路、磷脂 酰 肌 醇 -3-激 酶（phosphoinositide 3-kinases，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）通路、JAK/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transduction and activator of transcription，STAT）通路。這些通路可刺激細(xì)胞有絲分裂，促進(jìn)細(xì)胞增殖并抑制細(xì)胞凋亡，在細(xì)胞生長(zhǎng)中至關(guān)重要[32]。EGFR信號(hào)通路還可影響多種與皮質(zhì)發(fā)生有關(guān)的細(xì)胞事件，包括神經(jīng)細(xì)胞存活、增殖、分化和遷移[33]。EGFR-TKI可能在阻斷EGFR通路的過(guò)程中影響神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)，從而引起接受EGFR-TKI治療的患者出現(xiàn)抑郁，但仍需要進(jìn)一步的研究證實(shí)，因此，TKI對(duì)情緒的影響尚需要進(jìn)一步研究闡述。

4.2 TKI 通過(guò)延長(zhǎng)生存期間接促進(jìn)抑郁

TKI可以特異性結(jié)合致癌部位誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞特異性死亡。靶向藥物的抗腫瘤效果優(yōu)于化療，且不良反應(yīng)更少，臨床應(yīng)用價(jià)值更高。TKI是作用于腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的小分子物質(zhì)，通過(guò)阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[34]。2004年，ISEL研究共納入1692例晚期非小細(xì)胞肺癌患者的初步結(jié)果顯示，吉非替尼延長(zhǎng)了患者的PFS[35]。此后，中國(guó)、日本、新加坡等國(guó)家進(jìn)行的Ⅲ期IPASSI研究結(jié)果顯示，靶向藥物治療肺癌患者的PFS、客觀緩解率均明顯高于化療藥物[36-37]。第二代EGFR-TKI藥物——阿法替尼、第三代EGFR-TKI藥物——奧西替尼治療肺癌的療效均優(yōu)于傳統(tǒng)化療藥物，特別是第三代EGFR-TKI藥物的生存獲益更明顯，PFS明顯更長(zhǎng)、客觀緩解率達(dá)71%[34]。因此，對(duì)于EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者接受EGFR-TKI藥物治療，具有較長(zhǎng)的生存期、較少的不良反應(yīng)和較好的可耐受性，生活質(zhì)量得到明顯提高。同時(shí)，EGFR-TKI藥物可減輕EGFR突變患者對(duì)死亡的恐懼，抑郁發(fā)生率也隨之降低，因此，對(duì)于EGFR突變且能耐受TKI治療的患者，由于治療效果的優(yōu)勢(shì)間接影響了抑郁的產(chǎn)生。

5 不同EGFR 突變患者的抑郁情況

EGFR經(jīng)典的突變類型為19del和L858R點(diǎn)突變，并被明確定義為EGFR-TKI良好臨床反應(yīng)的強(qiáng)大預(yù)測(cè)因子。EGFR低頻突變包括點(diǎn)突變、缺失、插入，并重復(fù)發(fā)生在非小細(xì)胞肺癌EGFR基因外顯子的18～25，與對(duì)EGFR的反應(yīng)較差有關(guān)。目前，臨床對(duì)這些罕見(jiàn)的低頻突變的研究較少，靶向藥物治療多處于臨床試驗(yàn)階段[38]。肺癌的發(fā)病率較高，每年約3萬(wàn)例確診患者中，EGFR罕見(jiàn)突變約占EGFR突變的15%，因此抑郁相關(guān)因素較少有文獻(xiàn)報(bào)道[39]。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)主要關(guān)注EGFR野生型和突變型患者抑郁情緒的差異或常見(jiàn)EGFR突變對(duì)情緒的影響。Pirl等[40]的研究表明，與EGFR野生型相比，EGFR突變型與生存率顯著相關(guān)，對(duì)抑郁的影響較弱。在轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌中，抑郁與較差的生存率相關(guān)，這種關(guān)系可能通過(guò)EGFR基因突變解釋。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)僅針對(duì)19del和L858R點(diǎn)突變患者給予厄洛替尼一線治療，結(jié)果顯示，上述兩種常見(jiàn)突變患者表現(xiàn)出較良好的情緒和生活質(zhì)量[41]。這可能預(yù)示上述兩種常見(jiàn)突變具有較低的抑郁發(fā)生率。但對(duì)于EGFR各突變類型與抑郁間的關(guān)系，沒(méi)有相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)一步細(xì)化闡述。因此，未來(lái)可以評(píng)估不同EGFR突變類型與抑郁的關(guān)系，及對(duì)生存期和治療療效的影響，特別是對(duì)罕見(jiàn)突變患者的治療和抑郁的評(píng)估，從而實(shí)現(xiàn)真正的個(gè)體化綜合治療。

6 EGFR 突變晚期肺癌患者抑郁的治療

目前，臨床對(duì)EGFR突變晚期肺癌患者的治療效果較好，生存期較長(zhǎng)，更應(yīng)該關(guān)注這類患者的心理變化，特別是抑郁情況，臨床醫(yī)師應(yīng)該關(guān)注抑郁的干預(yù)及治療方法，可以依據(jù)社會(huì)支持、專注于積極的想法、避免痛苦的刺激、學(xué)會(huì)接受自己正確面對(duì)疾病等方面來(lái)制訂。診斷后及時(shí)的支持性干預(yù)、腫瘤的治療教育、身體苦惱訓(xùn)練中的自我管理技能、持續(xù)的心理咨詢可能對(duì)EGFR突變晚期肺癌患者有幫助[42-43]。建議臨床醫(yī)師持續(xù)監(jiān)測(cè)和管理那些影響患者行動(dòng)能力、功能和身體形象的癥狀。早期給予溝通困難的患者針對(duì)性的溝通技能培訓(xùn)，有助于預(yù)防抑郁。臨床護(hù)理方面提倡支持護(hù)理干預(yù)，可根據(jù)抑郁癥狀的主要原因制訂個(gè)性化的支持護(hù)理干預(yù)措施。心理治療與心理教育相結(jié)合可以對(duì)肺癌引起的身體痛苦和心理創(chuàng)傷等抑郁癥狀的原因進(jìn)行干預(yù)。呼吸功能受損的肺癌患者的抑郁癥狀可以通過(guò)呼吸運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練有效改善[44]。因此，對(duì)于EGFR突變晚期的肺癌患者，需要臨床醫(yī)師、護(hù)理團(tuán)隊(duì)、社會(huì)多方面的治療和干預(yù)，避免出現(xiàn)抑郁或減輕抑郁癥狀。

7 小結(jié)與展望

隨著肺癌發(fā)病率的不斷升高、基因檢測(cè)的普及，針對(duì)EGFR突變患者的規(guī)范化治療延長(zhǎng)了晚期肺癌患者的生存期，越來(lái)越多的臨床醫(yī)師開(kāi)始關(guān)注患者的心理變化。抑郁直接影響了患者的生存質(zhì)量，間接影響生存期，因此，及時(shí)發(fā)現(xiàn)，給予相應(yīng)的治療及干預(yù)措施，可為此類患者帶來(lái)生存獲益。