李楊，閆艷菊，陳貢斌，周倩宇

商丘市第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 商丘 476100

肺癌是中國(guó)發(fā)病率和病死率均較高的惡性腫瘤之一，對(duì)患者的生命健康造成嚴(yán)重威脅[1]。臨床將肺癌分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），超過(guò)80%的肺癌為NSCLC，NSCLC病灶極易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，具有較高的病死率[2]。早期NSCLC患者基本無(wú)癥狀，大多數(shù)患者確診時(shí)已為晚期，錯(cuò)過(guò)了最佳治療時(shí)機(jī)[3]。臨床中多采用化療治療晚期肺癌患者，可顯著緩解臨床癥狀，延長(zhǎng)患者生存期。培美曲塞/多西他賽/吉西他濱/長(zhǎng)春瑞濱+卡鉑/順鉑/奈達(dá)鉑為臨床常用的肺癌化療方案，治療效果確切，但其不良反應(yīng)較大，部分患者耐受性差，導(dǎo)致治療總有效率較低，患者生存期較短，不利于患者預(yù)后[4]。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤特異性免疫檢查點(diǎn)抑制劑類(lèi)藥物可有效延長(zhǎng)NSCLC患者的生存期[5]。程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱(chēng)PD-1）是免疫細(xì)胞的一種共抑制分子，是T細(xì)胞常見(jiàn)的免疫檢查點(diǎn)，PD-1抑制劑單獨(dú)使用效果較差，僅有20%～40%的患者獲益[6]。甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌器官，化療藥物可引起內(nèi)分泌異常，PD-1抑制劑聯(lián)合化療對(duì)患者甲狀腺功能減退是否具有協(xié)同作用目前尚無(wú)統(tǒng)一定論。本研究探討了PD-1抑制劑聯(lián)合化療治療晚期NSCLC患者的臨床療效及對(duì)甲狀腺功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年6月至2021年10月商丘市第一人民醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理組織穿刺活檢、影像學(xué)檢查確診為NSCLC；②臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期；③具有完整的病史及肺部影像學(xué)檢查資料；④化療為首選治療方案；⑤卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分≥60分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位惡性腫瘤；②不符合化療適應(yīng)證；③對(duì)治療藥物不耐受。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入56例NSCLC患者。按照治療方法不同將患者分為對(duì)照組（n=30，采取常規(guī)化療方案）和聯(lián)合組（n=26，采取PD-1抑制劑聯(lián)合化療）。兩組患者的年齡、性別、病理類(lèi)型、臨床分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

對(duì)照組患者采取常規(guī)化療方案，靜脈滴注培美曲塞500 mg/m2或吉西他濱1000 mg/m2或多西他賽75 mg/m2，聯(lián)合順鉑75 mg/m2或卡鉑血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積（area under the curve，AUC）=5或奈達(dá)鉑75 mg/m2，21天為一個(gè)周期。聯(lián)合組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上采用卡瑞利珠單抗治療，每次200 mg，靜脈滴注30～60 min，每3周1次，當(dāng)患者出現(xiàn)病情進(jìn)展、藥物不良反應(yīng)不可耐受時(shí)停止治療，3周為一個(gè)周期。治療過(guò)程中密切關(guān)注患者病情、藥物耐受情況，并酌情調(diào)整用藥。兩組患者均治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[7]評(píng)價(jià)兩組患者的臨床療效。完全緩解（complete response，CR）：腫瘤病灶完全消失，至少持續(xù)1個(gè)月；部分緩解（partial response，PR）：基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%，至少持續(xù)1個(gè)月；病情穩(wěn)定（stable disease，SD）：基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和縮?。?0%或增大＜20%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和增大≥20%或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）（%）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②采集患者治療前1天、治療2個(gè)周期后第3周的清晨空腹靜脈血5 ml，3000 r/min離心15 min后，取上清液冷凍保存待檢。采用放射免疫分析法測(cè)定甲狀腺功能指標(biāo)，包括促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、總?cè)饧谞钕僭彼幔╰otal triiodothyronine，TT3）、總甲狀腺素（total thyroxine，TT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）水平，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測(cè)定自身免疫性甲狀腺炎診斷指標(biāo)，包括抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroglobulin antibody，anti-TGAb）、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶自身抗 體（anti-thyroid peroxidase autoantibody，anti-TPOAb）水平，所有操作均嚴(yán)格按照配套anti-TGAb、anti-TPOAb定量測(cè)定試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。③根據(jù)不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）4.0版[4]評(píng)估兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括骨髓抑制、皮疹、腹痛腹瀉、惡心嘔吐、肝腎功能不全、治療相關(guān)性肺炎，不良反應(yīng)分為0～4級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布且方差齊性的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

聯(lián)合組患者的ORR和DCR分別為42.31%（11/26）和80.77%（21/26），與對(duì)照組患者的26.67%（8/30）和70.00%（21/30）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.520、0.862，P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 甲狀腺功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的TSH、TT3、TT4、FT3、FT4水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的TSH水平均高于本組治療前，TT3、TT4、FT3、FT4水平均低于本組治療前，且聯(lián)合組患者的 TSH水平高于對(duì)照組，TT3、TT4、FT3、FT4水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者甲狀腺功能指標(biāo)的比較

2.3 anti-TGAb、anti-TPOAb水平的比較

治療前，兩組患者的anti-TGAb、anti-TPOAb水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的anti-TGAb、anti-TPOAb水平均高于本組治療前，且聯(lián)合組患者的anti-TGAb、anti-TPOAb水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者anti-TGAb、anti-TPOAb水平的比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者的不良反應(yīng)以2級(jí)及以下為主，經(jīng)過(guò)升高白細(xì)胞、升高血小板、抗過(guò)敏、止吐、保肝、護(hù)胃等對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)，不良反應(yīng)較嚴(yán)重的患者通過(guò)調(diào)整PD-1抑制劑和化療藥物用量后均可耐受。兩組患者骨髓抑制、皮疹、惡心嘔吐、肝腎功能不全及治療相關(guān)性肺炎的發(fā)生情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合組患者腹痛腹瀉情況輕于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=7.223，P=0.027）。（表 5）

表5 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

肺癌具有發(fā)病率高、病死率高的特點(diǎn)，確診后需及時(shí)采取手術(shù)、放療、化療等治療[8]。早期NSCLC診斷困難，30%～40%的患者確診時(shí)已發(fā)展至晚期，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除治療，針對(duì)此類(lèi)患者，主要采用化療、靶向治療等治療方法[9]。臨床常采用培美曲塞/多西他賽/吉西他濱/長(zhǎng)春瑞濱+卡鉑/順鉑/奈達(dá)鉑全身化療對(duì)肺癌進(jìn)行治療。研究表明，培美曲塞/多西他賽/吉西他濱/長(zhǎng)春瑞濱+卡鉑/順鉑/奈達(dá)鉑全身化療對(duì)NSCLC患者的治療效果較為理想，但幾乎所有化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)損傷正常細(xì)胞，且當(dāng)腫瘤已經(jīng)擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移時(shí)，化療將失去作用，需采用其他方式輔助治療[10]。近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療已成為研究熱點(diǎn)，研究顯示，PD-1抑制劑治療晚期NSCLC的療效確切，能夠延長(zhǎng)患者的生存期，且耐受性良好[11-12]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者的ORR和DCR分別為42.31%和80.77%，分別高于對(duì)照組患者的26.67%、70.00%，表明PD-1抑制劑聯(lián)合化療治療晚期NSCLC患者可取得較好的近期療效，但兩組患者的ORR和DCR比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這與既往研究結(jié)果不一致[13]，可能是由于本研究納入的樣本量較少，后續(xù)應(yīng)加大樣本量進(jìn)行研究。

本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組患者的TSH水平明顯高于對(duì)照組，TT3、TT4、FT3、FT4水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。表明PD-1抑制劑聯(lián)合化療治療NSCLC可導(dǎo)致患者甲狀腺功能減退。可能是因?yàn)榛煂?dǎo)致患者的甲狀腺組織產(chǎn)生繼發(fā)性免疫反應(yīng)，抑制患者甲狀腺組織的代償性，從而導(dǎo)致甲狀腺功能減退。本研究進(jìn)一步比較治療前后兩組患者的自身免疫性甲狀腺炎診斷指標(biāo)anti-TGAb和anti-TPOAb，結(jié)果顯示，治療后兩組患者的血清anti-TGAb、anti-TPOAb水平均高于本組治療前，且聯(lián)合組患者的血清anti-TGAb、anti-TPOAb水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明甲狀腺自身抗體可能參與了PD-1抑制劑導(dǎo)致的甲狀腺炎的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，這與Delivanis等[14]研究認(rèn)為PD-1抑制劑影響T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞相關(guān)通路，而與自身抗體無(wú)關(guān)不一致。另有研究報(bào)道，PD-1可導(dǎo)致甲狀腺功能出現(xiàn)一定的異常，但不會(huì)成為患者的治療障礙[15-16]。因此，后續(xù)應(yīng)加大樣本量，延長(zhǎng)anti-TGAb、anti-TPOAb水平的監(jiān)測(cè)時(shí)間。兩組患者骨髓抑制、皮疹、惡心嘔吐、肝腎功能不全及治療相關(guān)性肺炎的發(fā)生情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合組患者腹痛腹瀉情況輕于對(duì)照組（P＜0.05）；所有患者經(jīng)過(guò)升高白細(xì)胞、升高血小板、抗過(guò)敏、止吐、保肝、護(hù)胃等對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)，不良反應(yīng)較嚴(yán)重的患者通過(guò)調(diào)整PD-1抑制劑和化療藥物用量后均可耐受。表明PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的不良反應(yīng)可耐受。

綜上所述，PD-1抑制劑聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的療效顯著，且不良反應(yīng)可耐受，但其可能導(dǎo)致甲狀腺功能減退和自身甲狀腺相關(guān)抗體水平增加。因此在治療過(guò)程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者甲狀腺激素水平，避免產(chǎn)生全身性代謝異常綜合征，從而最大程度地提高患者的遠(yuǎn)期生存率。