鄭平梅，張 莉

[1.貴州醫(yī)科大學臨床學院,貴州 貴陽 550000;2.貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院老年病科(綜合病房),貴州 貴陽 550000]

膠原Ⅲ型腎病，又名膠原纖維性腎小球病(CG)或Ⅲ型膠原腎小球疾病，是一種臨床上罕見的腎小球疾病，該病在1979年由日本學者ARAKAWA等[1]首次報道，后經(jīng)免疫組織化學技術(shù)證實該膠原為Ⅲ型膠原，于1991年被正式命名為Ⅲ型膠原腎小球疾病[2]，1995年世界衛(wèi)生組織在腎小球疾病分類中列入了CG。該病在世界各地均有發(fā)現(xiàn)，但絕大多數(shù)為散發(fā)，偶見家系報道，至今國內(nèi)外病例報道數(shù)仍不足百例，仍屬于世界范圍的一種罕見疾病。

1 臨床資料

患者，女，57歲，因“反復(fù)雙下肢水腫7+年，再發(fā)加重1+個月”入院。既往有8+年“高血壓病”病史，2+年前曾行“子宮息肉切除術(shù)”，有輸血史。入院查體：體溫36.6 ℃，脈搏98次/分，呼吸20次/分，血壓129/84 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，發(fā)育正常,營養(yǎng)中等，精神差，貧血貌，顏面部無水腫，口唇無發(fā)紺，咽稍紅，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音；心界不大，心率98次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音；腹豐軟，全腹無明顯壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未捫及，移動性濁音陰性，腸鳴音3次/分。雙下肢中度凹陷性水腫。血常規(guī)：紅細胞計數(shù) 2.69×1012L-1，血紅蛋白 81.00 g/L，血小板計數(shù) 450.00×109L-1。尿液檢查：24 h尿蛋白定量 2 679.00 mg/24 h；尿常規(guī)：白細胞(沉渣) 12.00個/μL，尿蛋白 3+；尿-微量白蛋白3 222.5 mg/L。生化檢查：尿素 8.9 mmol/L，葡萄糖 6.87 mmol/L，尿酸 512.80 μmol/L，肌酐143.70 μmol/L，清蛋白25.11 g/L，甘油三酯 1.90 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇 0.96 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇 4.45 mmol/L。免疫球蛋白補體：IgG 8.970 g/L，IgM 0.609 g/L；淋巴細胞絕對計數(shù)：CD19 38個/μL；血清鐵、葉酸、維生素B12、網(wǎng)織紅細胞計數(shù)、抗核抗體(ANA)、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)、直接抗人球蛋白實驗、免疫固定電泳、κ輕鏈、乙肝兩對半、輸血前三項均未見異常。腎血管B超：右腎長92 mm，厚41 mm，左腎長94 mm，厚47 mm，輪廓模糊，實質(zhì)回聲增強不均，皮髓質(zhì)分界不清，集合系統(tǒng)回聲紊亂，未見明顯分離及強回聲團。CDFI：血流樹稀疏；雙側(cè)輸尿管未見擴張，提示：(1)符合腎功能衰竭聲像；(2)雙腎各級動脈血流速度減慢，阻力指數(shù)正常。腹部CT：雙側(cè)腎前筋膜稍增厚，右腎周圍見少許條索狀及結(jié)節(jié)狀密度增高影。完善病理學檢查，電鏡檢查：可見12個腎小球，毛細血管內(nèi)皮細胞明顯空泡變形，個別管腔內(nèi)可見紅細胞，無明顯內(nèi)皮細胞增生，毛細血管袢部分受壓；腎小囊壁層增厚、分層，壁層細胞空泡變性，無明顯增生；基底膜節(jié)段性增厚，厚度300～700 nm，節(jié)段性皺縮，臟層上皮細胞足突彌漫融合，系膜區(qū)未見電子致密物沉積，系膜區(qū)及基底膜區(qū)內(nèi)側(cè)可見大量規(guī)律排列有橫紋的Ⅲ型膠原纖維(圖1)，腎間質(zhì)淋巴細胞、單個核細胞浸潤伴膠原纖維增生。

A.毛細血管內(nèi)皮細胞明顯空泡變形，腎小囊壁層增厚、分層，壁層細胞空泡變性，基底膜節(jié)段性增厚、皺縮；B.系膜區(qū)及基底膜區(qū)內(nèi)側(cè)見大量規(guī)律排列有橫紋的Ⅲ型膠原纖維。

光鏡檢查：送檢腎穿刺組織可見12個腎小球，未見腎小球球性硬化及節(jié)段性硬化，其余腎小球系膜細胞和基質(zhì)中-重度增生，呈結(jié)節(jié)性改變，系膜區(qū)無明顯嗜復(fù)紅蛋白沉積，腎小球毛細血管袢分葉狀，毛細血管腔狹窄、閉塞，基底膜增厚，可見節(jié)段性系膜插入及雙軌形成，未見血管瘤樣擴張及“睫毛樣”結(jié)構(gòu)，未見釘突樣結(jié)構(gòu)，壁層上皮細胞無增生，未見新月體形成；腎小管上皮細胞顆粒變性，可見少量蛋白管型，少數(shù)腎小管管腔擴張，刷毛緣消失，灶狀萎縮，腎間質(zhì)灶狀炎癥細胞浸潤伴纖維化，小動脈管壁增厚，內(nèi)膜纖維組織增生，管腔狹窄，未見紅染無結(jié)構(gòu)樣物沉積(圖2)。免疫熒光檢查：12個腎小球，IgG(-)、IgA(-)、IgM(+)、C3(-)、C1q(+/-)、kappa(-)、lambda(-)、AA(-)(圖3)；腎小球彌漫Ⅲ型膠原，強度與間質(zhì)膠原大致相當。

A.腎小球毛細血管袢分葉狀，毛細血管腔狹窄、閉塞，基底膜增厚，可見節(jié)段性系膜插入及雙軌形成(PAS染色，200×)；B.腎間質(zhì)灶狀炎癥細胞浸潤伴纖維化，小動脈管壁增厚，內(nèi)膜纖維組織增生，管腔狹窄(HE染色，100×)。

圖3 免疫熒光石蠟切片 IgM(+)

入院考慮診斷為腎病綜合征、原發(fā)性高血壓。對癥予黃葵膠囊2 g，口服，每天3次；護腎：地黃葉總苷膠囊0.4 g，口服，每天3次；降尿蛋白：非洛地平緩釋片5 mg，口服，每天2次；鹽酸特拉唑嗪片4 mg，口服，每天睡前1次，控制血壓。經(jīng)治療后患者雙下肢水腫情況逐漸緩解，復(fù)查24 h尿蛋白定量：尿總量(24 h) 800.00 mL，尿總蛋白(24 h) 1 874.00 mg/24 h；生化檢查：尿素8.00 mmol/L，尿酸447.00 μmol/L，肌酐(酶法) 150.00 μmol/L；總蛋白53.10 g/L，清蛋白24.50 g/L，估算腎小球濾過率(eGFR)32.997 mL/min；內(nèi)生肌酐清除率28.174 mL/min。

2 討 論

膠原Ⅲ型腎病目前仍是世界范圍內(nèi)的罕見疾病，對于膠原Ⅲ型腎病的病因及發(fā)病機制，在1995年國外就有學者提出部分病例與遺傳性H因子缺乏有關(guān)[3]，后在1999年YASUDA等[4]推測是由位于2號染色體長臂(2q24.3-2q31)的編碼Ⅲ型膠原蛋白α1(COL3α1)基因突變所致，因國外的研究發(fā)現(xiàn)報道病例多為兒童，其中一些有明確家族史，國外大部分學者比較認同膠原Ⅲ型腎病為常染色體隱性遺傳性疾病[5-6]。但在我國，發(fā)病者幾乎均為中年人，罕見家系，且臨床病例中未發(fā)現(xiàn)H因子缺乏導(dǎo)致的相關(guān)實驗室指標變化[7-10]。

膠原Ⅲ型腎病大多表現(xiàn)為腎病綜合征的臨床癥狀，其中以水腫和蛋白尿為最常見的臨床表現(xiàn)，但高血壓也是其突出的臨床表現(xiàn)。蛋白尿可持續(xù)存在,也可間歇性發(fā)生，在膠原Ⅲ型腎病患者中，多數(shù)早期腎功能多正常或僅有輕度血肌酐(SCr)升高,隨著疾病進展,腎功能出現(xiàn)進行性減退,有的患者3年內(nèi)即進展為終末期腎衰[11]。

鑒別診斷：(1)甲-髕綜合征，臨床除存在指甲-髕骨發(fā)育異常外,電子顯微鏡下常見基膜不規(guī)則增厚,伴明顯的透亮區(qū),異常的膠原纖維見于致密層和內(nèi)疏松層,系膜區(qū)少見且無系膜基質(zhì)插入至內(nèi)皮下,相反膠原Ⅲ型腎病患者無指甲-髕骨發(fā)育異常,系膜區(qū)、內(nèi)皮下(內(nèi)疏松層)增寬[12-14],且見膠原纖維。(2)膜增生性腎炎，其特點是高度增生的腎臟固有細胞，系膜區(qū)增寬基質(zhì)增多,并插入至內(nèi)皮下,系膜細胞增生明顯,毛細血管袢內(nèi)皮下較多電子致密物,免疫熒光檢查也有助于鑒別[10]。該病臨床表現(xiàn)及光鏡病理表現(xiàn)多樣，易與其他疾病混淆，確診該病的關(guān)鍵在于電子顯微鏡及免疫組織化學染色的特征性病理改變[15]。

對于膠原Ⅲ型腎病的治療，國內(nèi)外學者曾嘗試過激素、免疫抑制、控制血壓、調(diào)脂等治療，但效果均欠佳[11,16]，患者腎病綜合征癥狀無明顯緩解，僅監(jiān)測腎功能有所好轉(zhuǎn)，但最終均在數(shù)年內(nèi)進展為終末期腎病，目前臨床上尚無特效治療方法。

該例患者為中年女性，病程已有7年余,家族中無類似疾病或其他遺傳性疾病病史，無補體降低，其子女體健，仍不支持遺傳性疾病的推測，但查閱國內(nèi)診斷的32例膠原Ⅲ型腎病病例，其中有一半以上患者在發(fā)現(xiàn)本疾病時便已患有高血壓，或同時發(fā)現(xiàn)高血壓[16]。本次報道的病例在出現(xiàn)下肢水腫前已經(jīng)診斷為高血壓，與以往的發(fā)現(xiàn)相同，可能提示高血壓與膠原Ⅲ型腎病的發(fā)病存在某種共同危險因素，或高血壓狀態(tài)下患者可能患膠原Ⅲ型腎病的風險較血壓正常者升高。患者臨床表現(xiàn)為反復(fù)雙下肢水腫，低蛋白血癥、高脂血癥等腎病綜合征表現(xiàn)，治療后下肢水腫情況無明顯改善，最終經(jīng)送檢腎臟病理學檢查，在電子顯微鏡下可見基底膜內(nèi)疏松層和系膜區(qū)大量彌漫沉積的膠原，呈束狀分布，結(jié)合免疫組織化學染色進行確診。入院后查尿蛋白定量為2 679.00 mg/24 h，肌酐143.70 μmol/L，輕度升高，相較于其他病例，進展較為緩慢，可能與病程早期使用激素及期間使用護腎藥物等治療有關(guān)。目前臨床上對于該病的病因、診斷及治療尚缺乏大量研究。對于腎病綜合征患者或不明原因的蛋白尿、高血壓、進行性腎功能減退的患者，臨床上應(yīng)早期行腎穿刺病理檢查，以便明確診斷，治療中可嘗試加用護腎藥物，以期改善癥狀，延緩病情進展。