劉東婷，哈達(dá)，溫兆贏，張楠，劉家祎

心肌橋(myocardial bridge,MB)是最常見的先天性冠狀動(dòng)脈變異[1]，指冠狀動(dòng)脈在胚胎發(fā)育過程中原始冠脈小梁網(wǎng)動(dòng)脈未能被外化，類似于“隧道”樣穿過心肌的心外膜側(cè)，將這一段被心肌包繞的冠狀動(dòng)脈稱為壁冠狀動(dòng)脈(mural coronary artery,MCA)[2]，其表面覆蓋的心肌則稱為心肌橋。心肌橋可通過對(duì)MCA的直接壓迫，引起其遠(yuǎn)端心肌血流儲(chǔ)備減少，有效灌注減少，導(dǎo)致心肌缺血，缺血程度與MCA的狹窄長(zhǎng)度及程度相關(guān)。同時(shí)心肌橋還與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率的增加相關(guān)，能促進(jìn)患者心肌橋近段冠脈管腔內(nèi)斑塊的發(fā)生和發(fā)展，從而可誘發(fā)嚴(yán)重不良心血管事件[3-4]。近年來隨著檢查技術(shù)的提高，已逐步認(rèn)識(shí)到MB對(duì)MCA的形態(tài)學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)有一定影響。

臨床上MB患者均因不同程度的胸痛或胸悶被臨床疑診為冠心病而接受冠狀動(dòng)脈CT血管成像(coronary computed tomography angiography,CCTA)或侵入性冠狀動(dòng)脈造影(invasive coronary angiography,ICA)檢查[5]。CCTA能直觀地顯示冠狀動(dòng)脈的走行而明確診斷MB，不易受其它因素的影響。ICA診斷心肌橋的典型征象為“擠奶效應(yīng)”，即在收縮期管腔受壓迫而在舒張期恢復(fù)正常，但這是一種間接征象，可能導(dǎo)致漏診[6-7]。如果CCTA和超聲檢查能準(zhǔn)確評(píng)估心肌橋所在血管近段狹窄程度及MCA狹窄程度，對(duì)臨床治療方案的制訂有重要意義，而且可避免不必要的ICA檢查。本研究基于臨床和影像的16個(gè)特征，構(gòu)建傳統(tǒng)邏輯回歸預(yù)測(cè)模型和11種機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)模型(共12種)，預(yù)測(cè)心肌橋所在血管近段狹窄程度，以ICA診斷結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，比較這些模型的預(yù)測(cè)效能，并評(píng)價(jià)其在冠心病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的可行性及臨床應(yīng)用價(jià)值。

材料與方法

1.研究對(duì)象

研究對(duì)象為2019年10月-2021年5月在本院接受CCTA及ICA檢查并確診存在MB的152例患者，對(duì)其影像及臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②影像檢查圖像質(zhì)量良好；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①圖像質(zhì)量未達(dá)到診斷要求；②既往行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)者。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

2.檢查方法

冠狀動(dòng)脈CTA檢查使用Siemens Somatom Definition FLASH雙源CT機(jī)和回顧性心電門控。所有檢查者無(wú)心率限制，并且在CCTA檢查前未服用降低心率的藥物。掃描參數(shù)：120～135 kV，350～450 mA，層厚0.5 mm，0.28 s/r，準(zhǔn)直器寬度128i×0.6 mm，根據(jù)心率自動(dòng)調(diào)節(jié)螺距，掃描范圍自氣管分叉下1 cm處至膈下1 cm處。使用雙通道高壓注射器經(jīng)肘前靜脈推注濃度非離子型等滲對(duì)比劑碘克沙醇注射液(320 mg I/mL)，注射流率5.0～5.5 mL/s，劑量0.9 mL/kg，隨后以相同流率注射0.9%生理鹽水30 mL。使用后處理軟件Vitrea Workstation對(duì)原始掃描數(shù)據(jù)進(jìn)行后處理及分析，采用容積再現(xiàn)(VR)、多平面重組(MPR)及曲面重組(CPR)等方法對(duì)收縮期圖像進(jìn)行圖像重組。由兩位工作經(jīng)驗(yàn)豐富的副主任醫(yī)師在未知ICA結(jié)果的情況下對(duì)CTA圖像進(jìn)行分析和診斷。

ICA檢查使用GE IGS740數(shù)字減影血管造影機(jī)，經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈途徑插入多功能造影導(dǎo)管，按標(biāo)準(zhǔn)Judkins法進(jìn)行冠脈造影，多體位投照充分顯示不同程度的冠脈病變。采用荷蘭Pie Medical Imaging公司冠脈造影定量分析(QCA)軟件對(duì)造影圖像進(jìn)行分析。在收縮期觀察壁冠狀動(dòng)脈受壓及狹窄程度，在心臟收縮期某段冠狀動(dòng)脈在兩個(gè)以上投照角度均顯示為狹窄而在心臟舒張期該段冠狀動(dòng)脈血流恢復(fù)正常，即表現(xiàn)為 “擠奶效應(yīng)”，是診斷心肌橋的依據(jù)。心肌橋所在血管近段狹窄為固有狹窄，其狹窄程度在收縮期和舒張期不變，以顯示直徑最狹窄的投照角度作為狹窄程度判斷的依據(jù)。采用國(guó)際通用的目測(cè)直徑法進(jìn)行狹窄程度分級(jí)。由兩位從事介入工作10年以上的放射科醫(yī)師共同進(jìn)行分析和診斷，經(jīng)討論達(dá)成共識(shí)后記錄檢查結(jié)果。

3.模型訓(xùn)練

將16個(gè)臨床和影像特征用于訓(xùn)練模型，其中8個(gè)為CTA特征，包括肌橋位置、肌橋深度、肌橋長(zhǎng)度、肌橋近段冠脈管腔CT值、肌橋遠(yuǎn)端冠脈管腔CT值(指標(biāo)A)、MCA狹窄程度、肌橋所在血管近段冠脈內(nèi)斑塊類型及肌橋所在血管近段冠脈狹窄程度(記錄為征象B)。冠狀動(dòng)脈狹窄程度按照SCCT指南進(jìn)行分級(jí)評(píng)估：無(wú)狹窄為正常(0級(jí))，管徑狹窄率< 25%為輕微狹窄(1級(jí))，管徑狹窄率25%～49%為輕度狹窄(2級(jí))，管徑狹窄率50%～69%為中度狹窄(3級(jí))，管徑狹窄率70%～99%為重度狹窄(4級(jí))，管徑狹窄率100%即血管閉塞(5級(jí))[8]；其中，0～2級(jí)為輕度組，3～5級(jí)為中重度組。將斑塊類型分為4類：P0為無(wú)斑塊，P1為非鈣化斑塊，P2為混合斑塊，P3為鈣化斑塊。模型中還納入了2個(gè)超聲特征(左室大小和左室射血分?jǐn)?shù))和6個(gè)臨床特征(性別、年齡、血壓、吸煙史、糖尿病和高血脂癥)。預(yù)測(cè)指標(biāo)為心肌橋所在血管近段狹窄程度(造影檢查結(jié)果)。

模型訓(xùn)練和測(cè)試使用依圖醫(yī)療公司的YITU AI Enabler機(jī)器學(xué)習(xí)平臺(tái)。模型訓(xùn)練和測(cè)試過程如下：首先，通過z-score公式將患者16個(gè)特征的值進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，隨后將152例患者隨機(jī)分為訓(xùn)練集(n=107，包括輕度組55例和重度組52 例)和驗(yàn)證集(n=45，包括輕度組23例和重度組22例)。使用基于傳統(tǒng)邏輯回歸方法和11種機(jī)器學(xué)習(xí)方法的12種分類算法分別構(gòu)建了12個(gè)預(yù)測(cè)模型，構(gòu)建模型過程中使用10倍交叉驗(yàn)證，并且使用網(wǎng)格搜尋法進(jìn)行參數(shù)優(yōu)化。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SAS9.4和R3.5.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。將檢查者基本情況進(jìn)行一般描述性統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，計(jì)數(shù)資料以率(%)表示。計(jì)量資料的組間差異分析采用t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間差異性分析采用Fisher確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用受試者工作特征(ROC)曲線評(píng)估12個(gè)模型的預(yù)測(cè)效能進(jìn)行評(píng)估，計(jì)算 ROC曲線下面積 (AUC)、閾值及相應(yīng)的診斷符合率、敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值；以AUC最大的模型作為最終模型，計(jì)算此模型中各特征的重要度。

結(jié) 果

1.患者一般資料

152例患者中，男111例，女41例；年齡29～79歲，平均(51±8)歲。DSA和CTA檢查顯示心肌橋位于前降支138例(90.79%)，其中94.21%位于中段，5.79%位于遠(yuǎn)段；位于左旋支10例(6.57%)；位于右冠狀動(dòng)脈4例(2.64%)。

2.模型的診斷效能

將ICA檢查結(jié)果建立的二分類變量(0～2級(jí)為輕度，3～5級(jí)為中重度)作為輸出結(jié)果，16個(gè)臨床和影像指標(biāo)作為輸入變量，基于訓(xùn)練集的樣本數(shù)據(jù)，分別采用傳統(tǒng)的邏輯回歸分析和基于不同分類算法的機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建了12個(gè)預(yù)測(cè)模型，各模型在驗(yàn)證集中的預(yù)測(cè)效能指標(biāo)值見表1。12個(gè)模型的預(yù)測(cè)效能均較好，AUC介于0.7至0.9之間。其中，以支持向量機(jī)模型的AUC最小，傳統(tǒng)邏輯回歸模型的AUC最大(圖1)，其在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的AUC分別為 0.9230和0.8720，在驗(yàn)證集中的敏感度和特異度分別為0.8235和0.9048。此外，高斯過程分類模型也表現(xiàn)出較高的診斷效能，其在驗(yàn)證集中的AUC為0.8601，敏感度和特異度分別為0.7647和0.9524。傳統(tǒng)邏輯回歸算法最優(yōu)模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率(accuracy，ACC)為0.844，計(jì)算公式為ACC=38/45=0.844。

表1 12種機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)模型在驗(yàn)證集中的診斷效能指標(biāo)值

圖1 傳統(tǒng)邏輯回歸模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的ROC曲線。 圖2 邏輯回歸模型中16個(gè)臨床和影像指標(biāo)對(duì)模型的重要度排序示意圖(degree_CTA：肌橋所在血管近段冠脈狹窄程度；Distal_CT：肌橋以遠(yuǎn)冠脈管腔CT值；Plaque：肌橋所在血管近段冠脈內(nèi)斑塊類型；Proximal_CT：肌橋近段冠脈管腔CT值；LV_size：超聲所示左室大??；HLP：高血脂癥；Age：年齡；DM：糖尿??；degree：MCA狹窄程度；EF：超聲檢查測(cè)量的左室射血分?jǐn)?shù)；Sex：性別；Position：肌橋位置；Sbp：收縮壓；Smoke：吸煙史；Depth：肌橋深度；Length：肌橋長(zhǎng)度；Dbp：舒張壓；shadowMax/shadowMean/shadowMin表示重要度的高位/中位/低位水平)。

3.最優(yōu)模型中特征重要度排序

在傳統(tǒng)邏輯回歸模型中，16個(gè)變量對(duì)模型的重要度排序見圖2。重要度取值為0～1，值越靠近于1，表明特征越重要。CTA圖像上心肌橋所在血管近段狹窄程度、心肌橋所在血管近段冠脈內(nèi)斑塊類型及心肌橋以遠(yuǎn)冠脈管腔CT值是最重要的3個(gè)特征，其中以CTA圖像上心肌橋所在血管近段狹窄程度的權(quán)重最大。在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中這3個(gè)特征在輕度組與中重度組之間的比較結(jié)果見表2。本研究結(jié)果顯示，CTA圖像上心肌橋所在血管近段狹窄程度及心肌橋遠(yuǎn)端冠脈管腔CT值在中重度組與輕度組之間的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中，中重度組的CTA圖像上心肌橋所在血管近段狹窄程度顯著高于輕度組，表明CTA圖像上心肌橋所在血管近段狹窄程度越大，提示ICA檢查時(shí)患者心肌橋近端冠脈狹窄程度可能也越嚴(yán)重。輕度組的心肌橋遠(yuǎn)端冠脈管腔CT值高于中重度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在訓(xùn)練集中心肌橋所在血管近段冠脈內(nèi)斑塊類型在輕度組與中重度組之間的差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中兩組間最重要3個(gè)特征的比較

4.傳統(tǒng)邏輯回歸預(yù)測(cè)模型與人工CTA醫(yī)師閱片的比較

基于驗(yàn)證集中患者的數(shù)據(jù)，以ICA診斷結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，由兩位具有6～8年診斷經(jīng)驗(yàn)的高年資醫(yī)師基于CTA圖像對(duì)MB所在血管近段冠脈狹窄程度進(jìn)行二分類判別(輕度和中重度)，并與預(yù)測(cè)效能最優(yōu)的傳統(tǒng)邏輯回歸模型進(jìn)行比較。兩位醫(yī)師的判別符合率分別為0.800(36/45)和0.756(34/45)，略低于傳統(tǒng)邏輯回歸模型的符合率(0.844=38/45)。通過驗(yàn)證集數(shù)據(jù)顯示了傳統(tǒng)邏輯回歸模型納入16個(gè)臨床和影像指標(biāo)對(duì)心肌橋所在血管近段冠脈狹窄程度的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性高。圖3是1例驗(yàn)證集中的患者圖像，最優(yōu)預(yù)測(cè)模型的結(jié)果與作為金標(biāo)準(zhǔn)的ICA結(jié)果的一致性較好，模型判別結(jié)果是正確的。

圖3 MB患者。a)CCTA VR圖像，顯示前降支中段心肌橋(黃箭)，前降支近段可見混合斑塊、管腔中度狹窄(黑箭)；b)CCTA MPR圖像顯示前降支中段心肌橋(白箭)，前降支近段可見混合斑塊、管腔中度狹窄(黃箭)；c)舒張期ICA顯示前降支近端管腔中度狹窄(黃箭)，前降支中段無(wú)明顯狹窄(白箭)；d)收縮期ICA顯示因心肌壓迫所致的(肌橋段)冠脈中段管腔狹窄(白箭)，呈現(xiàn)“擠奶效應(yīng)”，前降支近段管腔中度狹窄(黃箭)。

討 論

心肌橋的發(fā)病率近年來呈升高趨勢(shì)，大多數(shù)受試者的MB屬于良性解剖異常，臨床預(yù)后較為理想，但臨床上因MB導(dǎo)致各種心血管事件的患者也較多[9]。在心肌橋近端的冠狀動(dòng)脈節(jié)段中可以出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)和結(jié)構(gòu)的變化，如血流紊亂、心肌灌注異常、管壁脂質(zhì)和粘多糖沉積和彈性損傷等。所有這些變化都傾向于在局部冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜處形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[10]。Mookadam等[11]認(rèn)為，心肌橋近端血管動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的高發(fā)病率是這些患者出現(xiàn)心肌缺血的主要原因。Teragawa等[12]提出了MB誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈疾病的可能機(jī)制，其中包括由于收縮期MB“擠奶效應(yīng)”引起遠(yuǎn)端冠脈血流中斷，促使動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展和內(nèi)皮功能障礙，從而出現(xiàn)MB誘發(fā)的冠狀動(dòng)脈疾病，表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈痙攣、斑塊破裂和直接的心肌缺血等[13]。心臟收縮時(shí)MB擠壓MCA，MCA縮窄甚至閉塞，其遠(yuǎn)端血流受限[14]。大部分心肌橋發(fā)生于前降支中段，尸檢及相關(guān)病理研究發(fā)現(xiàn)心肌橋所在血管近段冠脈節(jié)段的動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率高達(dá)86%[15]，而MB內(nèi)及遠(yuǎn)段冠脈粥樣硬化的發(fā)生率卻極低。心肌橋所在血管近段冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展以及肌橋收縮期血流逆行導(dǎo)致近端冠脈管腔內(nèi)血流紊亂，誘發(fā)血管內(nèi)皮損傷和斑塊破裂，促使局部血栓形成，最終導(dǎo)致心肌梗死的發(fā)生[16]。

CCTA檢查能較準(zhǔn)確的多維度觀察和評(píng)估MB，并可以直接觀察MB與MCA的關(guān)系，較準(zhǔn)確測(cè)量MB的長(zhǎng)度、厚度及MCA的狹窄程度[17]。冠狀動(dòng)脈造影術(shù)是診斷冠狀動(dòng)脈狹窄的金標(biāo)準(zhǔn)，也可以通過收縮和舒張期的變化診斷MB，但它是一種有創(chuàng)檢查，對(duì)比劑用量及射線量均較多，費(fèi)用高，限制了其成為MB的臨床常規(guī)篩查方法[18]。CCTA對(duì)MB的檢出率明顯高于冠狀動(dòng)脈造影術(shù)。MB在合并傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素如高血壓、高血脂和高血糖等時(shí)，心血管不良事件的發(fā)生率更高[19]。因此本研究中基于多種臨床特征，利用人工智能技術(shù)構(gòu)建模型來預(yù)測(cè)MB所在血管近段造影狹窄程度，研究結(jié)果顯示CTA圖像上顯示的MB所在血管近段狹窄程度、MB所在血管近段冠脈內(nèi)斑塊類型及MB以遠(yuǎn)冠脈管腔CT值是預(yù)測(cè)心肌橋所在血管近段造影狹窄程度最重要的3個(gè)特征，這也與前文提到的MB導(dǎo)致心血管不良事件發(fā)生機(jī)制相符[10-12]。表明AI模型可以很好地預(yù)測(cè)心肌橋近端血管狹窄程度，表明通過分析MB患者的CCTA、超聲和相關(guān)臨床特征，可推測(cè)MB所在血管近段造影狹窄程度，可指導(dǎo)臨床的治療決策，避免一些不必要的介入等有創(chuàng)性檢查。

在模型驗(yàn)證方面，本研究結(jié)果顯示傳統(tǒng)邏輯回歸模型具有良好的預(yù)測(cè)效能，表明本研究中基于傳統(tǒng)邏輯回歸方法和采用11種機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型對(duì)評(píng)估MB所在血管近段造影狹窄嚴(yán)重程度是可行的。其臨床意義在于早期發(fā)現(xiàn)引起心血管不良事件的重度狹窄，及時(shí)進(jìn)行干預(yù)治療，預(yù)防患者出現(xiàn)惡性臨床事件。

本研究存在一些局限性。首先，本研究為單中心研究，樣本量有限，模型的驗(yàn)證還不夠充分，后續(xù)可納入多中心數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證；其次，下一步要進(jìn)行心肌橋相關(guān)基于CCTA影像的冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve,FFR)的評(píng)估，從而能更好地指導(dǎo)臨床診斷和治療；此外，通過深度學(xué)習(xí)方法提取更多的圖像特征，可能對(duì)模型效能有進(jìn)一步的提升，這也是今后研究的方向。

綜上所述，我們應(yīng)重視冠狀動(dòng)脈心肌橋的檢出，提高對(duì)心肌橋患者心臟不良事件發(fā)生的警惕，基于傳統(tǒng)邏輯回歸方法和機(jī)器學(xué)習(xí)方法構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型對(duì)評(píng)估心肌橋所在血管近段冠脈狹窄嚴(yán)重程度有重要價(jià)值，有利于早期發(fā)現(xiàn)心肌橋所導(dǎo)致的鄰近冠脈病變，更快速精準(zhǔn)地做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，有效預(yù)防和降低心肌梗死和心源性猝死的發(fā)生率，也為心肌橋患者動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防提供新的思路。