陸祎，陸征海，宋黎濤，候蕊，胡起立，朱景雨

肺癌是癌癥相關(guān)的最主要死因之一[1]，其中肺腺癌是最常見的組織學亞型[2]。肺癌首選治療方法是手術(shù)切除[3]，高質(zhì)量的手術(shù)(陰性切緣，淋巴結(jié)采樣>5枚)能明顯提高生存期[4-5]，但手術(shù)創(chuàng)傷對患者的影響也較大，如應(yīng)激反應(yīng)和并發(fā)癥等[6]。圍手術(shù)期可通過給予支氣管擴張劑等措施優(yōu)化管理來降低術(shù)后并發(fā)癥[7]。但需要注意的是，40%～70%的肺癌患者合并慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)，在接受手術(shù)治療的患者中有20%～40%合并COPD[8-9]。COPD不僅降低肺癌患者的生活質(zhì)量、增加術(shù)中風險，而且在術(shù)后并發(fā)癥、生存期、及腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移等方面也有負面作用，嚴重影響手術(shù)療效[3,7,10]。因此，如何提高合并COPD的肺癌患者的手術(shù)療效及生活質(zhì)量成為研究的重點[11]。但此前研究多集中在合并COPD對肺癌療效的影響，而關(guān)注COPD的異質(zhì)性及其與預(yù)后關(guān)系的研究卻不多。COPD具有異質(zhì)性，主要病理改變分為肺氣腫和小氣道病變兩大類，大多數(shù)患者具有兩種表型的不同成分[12-13]。Galbán等[14]曾提出了一種肺參數(shù)響應(yīng)圖(pulmonary parametric response map，PPRM)的方法，該方法基于吸氣和呼氣胸部CT掃描的圖像配準，可顯示持續(xù)性低密度區(qū)(肺實質(zhì)破壞所致的肺氣腫區(qū))和功能性低密度區(qū)(小氣道疾病所致的功能性氣體潴留區(qū))的分布[15]。本研究旨在利用該技術(shù)分析COPD的異質(zhì)性對肺腺癌患者手術(shù)預(yù)后的影響，旨在更好地指導圍手術(shù)期管理。

材料與方法

1.一般資料

搜集2017年1月-2019年12月在我院行手術(shù)治療的424例肺腺癌患者的病例資料，其中9例無術(shù)前呼氣相CT圖像、11 例術(shù)前已接受化療、8例合并支氣管擴張而未剔除，最終共396例肺癌患者被納入本研究。其中，男222例，女174例，平均年齡61～81歲，平均(66.0±16.8)歲。所有患者術(shù)前按照第八版TNM分期標準均為II期，且由同一位外科醫(yī)師進行手術(shù)，手術(shù)方式為肺葉切除加淋巴結(jié)清掃術(shù)。共198例COPD-肺腺癌和的肺腺癌病例，按照GOLD(The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)指南[16，17]，198例患者合并II～III級COPD，198例未合并COPD。所有檢查及治療方案獲患者和/或家屬知情同意。

搜集患者的基線信息、肺功能和手術(shù)結(jié)局(手術(shù)死亡率、術(shù)后并發(fā)癥和住院時長)等相關(guān)資料?；€臨床資料包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、合并癥、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、白蛋白水平、1 s用力呼氣量占預(yù)計值百分比(percentage of predicted forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1%)、一氧化碳彌散量占預(yù)計值百分比(percentage of predicted diffusing capacity of lung for carbon monoxide，DLco%)。合并癥包括糖尿病、高血壓及其它心腦血管疾病(如心衰、心梗、腦卒中等)。手術(shù)死亡的定義是術(shù)后住院期間或第一次手術(shù)后30天內(nèi)死亡。圍手術(shù)期并發(fā)癥包括手術(shù)后至出院期間發(fā)生的肺炎、持續(xù)性氣胸(>7 d)、其它呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥(急性呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭、支氣管胸膜瘺、肺不張)、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥(心梗、休克、肺動脈栓塞、心功能不全/心力衰竭、心律不齊、深靜脈血栓)、傷口感染和裂開及其它并發(fā)癥(乳糜胸、脂肪液化、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、喉返神經(jīng)損傷及其它未列并發(fā)癥等)。

2.CT檢查方法

所有患者均在術(shù)前一周、肺功能檢查后48 h內(nèi)行雙氣相胸部CT平掃，使用Siemens Somatom Defnition Flash 128排CT機，在用力吸氣末和呼吸末分別行胸部CT容積掃描，掃描范圍自肺尖至肺底，掃描參數(shù)：120 kV，200 mAs，0.5 s/r，螺距1.2，層厚5.0 mm，重建算法卷積核為b31f(軟組織窗)或I70f(肺窗)，重建層厚和重建間隔均為1.0 mm，迭代重建Safire 3，使用快速自適應(yīng)窗寬窗位技術(shù)。

3.數(shù)據(jù)分析方法

將所有圖像傳入GE AW4.7后處理工作站，由一位具有15年以上工作經(jīng)驗的放射科醫(yī)師進行圖像分析和后處理，以b31f重建圖像進行后處理分析。使用Slicer(www.Slicer.org)軟件對肺組織CT圖像進行分隔，利用VIDA 肺工作站2.0(www.vidadiagnostics.com)進行圖像定量分析。該工作站基于 肺組織的CT值，以-950 HU和-856 HU分別作為肺氣腫和氣體潴留的界值，自動將肺組織分為3類。正常肺組織區(qū)：吸氣末CT值大于-950 HU，呼氣末CT值大于-856 HU；功能性低密度區(qū)(氣體潴留區(qū))：吸氣末CT值大于-950 HU，呼氣末CT值小于-856 HU；持續(xù)性低密度區(qū)(肺氣腫區(qū))，吸氣末CT值小于-950 HU，呼氣末CT值小于-856 HU[18-20]。持續(xù)性低密度區(qū)(氣腫區(qū))容積記作LAA-950(LAA，lung attenuation area，肺衰減區(qū))，容積占比記作LAA-950%，功能性低密度區(qū)(氣體潴留區(qū))容積記作LAA-856，容積占比記作LAA-856%[15]。

參考以往肺氣腫評價方法[15]，以LAA-950%和LAA-856%作為COPD的CT分型觀察指標，按功能性氣體潴留率的方法來評價小氣道病變，將功能性氣體潴留區(qū)的占比記作fGT% ，其中持續(xù)性低密度區(qū)(肺氣腫區(qū))占比為6%作為診斷肺氣腫的閾值，fGT%計算公式[15]：

fGT%=LAA-856%-(LAA-950%-6%)

(1)

參考這一方法，利用胸部雙氣相CT平掃可獲得fGT%/LAA-856%這一參數(shù)，以50%為閾值，fGT%/ LAA-856%>50%為小氣道病變?yōu)橹餍停?50%為肺氣腫病變?yōu)橹餍蚚12]。

4.統(tǒng)計方法

結(jié) 果

1.各組間臨床資料的比較

本研究中肺氣腫病變?yōu)橹餍?3例(圖1)，小氣道病變?yōu)橹餍?55例(圖2)，非COPD組198例。三組間基線信息和肺功能指標的比較見表1。性別、年齡、BMI、吸煙史和吸煙年限、飲酒年限及糖尿病、高血壓和其它 心腦血管疾病發(fā)生率在3組間的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，DLco%、FEV1%和血清白蛋白水平在3組間的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

圖1 男性患者，72歲，右肺上葉尖段腺癌。CT示肺透亮度增加，右上肺有一不規(guī)則結(jié)節(jié)灶，可見毛刺、分葉、空泡和胸膜凹陷征，屬于COPD肺氣腫型，F(xiàn)EV1%為71.7，DLco%為68.2。a)吸氣相橫軸面CT圖像；b)與圖a同層面的呼氣相CT圖像；c)吸氣相冠狀面CT圖像；d)與圖c同層面呼氣相CT圖像。 圖2 女性患者，63歲，右肺上葉前段腺癌。CT示右上肺磨玻璃密度灶(箭)，并可見毛刺、暈征、空泡征、血管紋理增粗等征象，屬于COPD小氣道型，F(xiàn)EV1%為77.3、DLco%為71.8。a)吸氣相橫軸面CT圖像；b)與圖a同層面的呼氣相CT圖像；c)吸氣相冠狀面CT圖像；d)與圖c同層面呼氣相CT圖像。

表1 各組患者基線信息和肺功能指標的比較

對組間差異有統(tǒng)計學意義的指標進一步行組間兩兩比較，結(jié)果見表2。血清白蛋白：肺氣腫組明顯小于小氣道組和非COPD組(P<0.01)，小氣道組明顯小于非COPD組(P<0.01)；FEV1%：肺氣腫組明顯小于小氣道組(P<0.05)和非COPD組(P<0.01)，小氣道組與非COPD組之間無明顯差異(P>0.05)；DLco%：各組間兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

表2 有差異指標的組間兩兩比較

2.各組間手術(shù)結(jié)局及并發(fā)癥的比較

各組間手術(shù)結(jié)局及并發(fā)癥的比較結(jié)果見表3。死亡、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥、傷口感染和裂開及其它并發(fā)癥的發(fā)生率在三組之間的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，術(shù)后持續(xù)性氣胸發(fā)生率(P<0.05)、住院時間和肺炎、其它呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率三組間有明顯差異(P<0.01)。

表3 各組患者手術(shù)結(jié)局及并發(fā)癥的比較

對有顯著差異的指標進一步進行組間兩兩比較，結(jié)果見表4。術(shù)后住院時間：各組間兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；肺炎發(fā)生率：肺氣腫組明顯高于小氣道組和非COPD組(P<0.01)、小氣道組與非COPD組之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；持續(xù)性氣胸發(fā)生率：肺氣腫組明顯高于非COPD組(P<0.01)，小氣道組與肺氣腫組和非COPD組之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；其它呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率：非COPD組明顯低于肺氣腫組和小氣道組(P<0.01)，小氣道組明顯低于肺氣腫組(P<0.05)。

表4 預(yù)后差異指標的組間兩兩比較結(jié)果

討 論

COPD以持續(xù)存在的氣流受限并伴隨呼吸系統(tǒng)癥狀為特征，其發(fā)病率和病死率高，相關(guān)致死率居第4位，致殘率居第5位[21]。COPD的病理改變主要是小氣道炎癥導致的管腔狹窄和肺氣腫導致的肺實質(zhì)破壞。臨床工作中通常將肺功能檢測作為診斷COPD的金標準，但這種方法不能發(fā)現(xiàn)COPD早期病理變化，也無法顯示不同病理改變的空間分布，更無法對病變程度進行量化[22]。以-950HU為閾值在CT圖像上確定肺氣腫及其分布，歷經(jīng)對小氣道形態(tài)學測量分析到雙氣相掃描數(shù)據(jù)匹配構(gòu)筑參數(shù)反映圖，隨后利用流體力學模型與人工智能相結(jié)合對COPD進行早期診斷甚至是定量分析已在COPD診斷中發(fā)揮了巨大價值，成為定量評估COPD的理想工具[23]。

據(jù)文獻報道，COPD能夠使肺癌的患病率明顯升高，是吸煙的4～6倍，40%～70%的肺癌患者合并COPD，約半數(shù)為中至重度(根據(jù)2019年GOLD指南，50%≤FEV1%<80%者為中度，30%≤FEV1%<50%者為重度)[9，17]。Mouronte-Roibas等[24]在研究中甚至還發(fā)現(xiàn)COPD未得到及時有效的治療可發(fā)展成肺癌。COPD致癌的機制可能有以下幾點：①黏膜纖毛功能障礙導致有毒物質(zhì)堆積；②氧化劑和抗氧化劑之間功能失調(diào)導致的自由基損害DNA；③慢性炎癥的有絲分裂增加了自發(fā)的DNA損壞，也增加了DNA突變的可能性[25]。COPD增大手術(shù)風險，也減緩術(shù)后恢復[4]。既往對合并COPD肺腺癌患者預(yù)后的相關(guān)研究多集中在是否合并COPD，而COPD自身的異質(zhì)性對手術(shù)預(yù)后的影響研究不多。本研究旨在探討不同COPD表型(功能性小氣道病變和肺氣腫病變)與手術(shù)預(yù)后的關(guān)系。

本研究結(jié)果顯示，肺氣腫導致的肺實質(zhì)破壞導致患者術(shù)后并發(fā)癥增多和圍術(shù)期病死率增加。通過雙氣相胸部CT平掃及其定量技術(shù)可以識別和量化功能性氣體潴留(小氣道病變)和肺氣腫的空間分布，進而確定COPD的病理亞型，可提示臨床患者圍手術(shù)期可能發(fā)生的并發(fā)癥等情況，指導臨床提早予以準備。合并COPD對肺癌的術(shù)后并發(fā)癥、腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移和生存期等方面造成了嚴重的不良影響[7]。

COPD的氣流阻塞是肺實質(zhì)破壞和小氣道疾病共同作用的結(jié)果，小氣道疾病的發(fā)展先于肺實質(zhì)破壞[26]。當總的氣體潴留率≤30%肺容積時，COPD幾乎完全來自于非肺氣腫(小氣道病變)成分[15]。因此我們推測以小氣道病變?yōu)橹鞯幕颊咂鋰中g(shù)期預(yù)后相對較好的原因很可能有以下幾點：①以小氣道病變?yōu)橹鞯幕颊咂浞喂δ芟鄬^好，且氣流阻塞相對可逆。肺氣腫為主的肺實質(zhì)已產(chǎn)生破壞，導致肺過度擴張，所以肺部受損嚴重的患者通常也需要更長的手術(shù)時間，而手術(shù)時長是預(yù)后的獨立預(yù)測指標[27]。本研究中，肺氣腫組患者的FEV1%、Dlco%和白蛋白水平明顯低于其它2組(P<0.05)，手術(shù)并發(fā)癥明顯高于其它2組(P<0.05)，亦支持這一推斷。②COPD是一種全身炎癥性疾病，有大量的肺和肺外表現(xiàn)，對全身多器官的功能造成影響[3]。在本研究當中，肺氣腫組肺炎發(fā)病率明顯高于其它組(P<0.01)，小氣道組肺炎發(fā)病率高于非COPD組(P<0.05)，肺氣腫組白蛋白水平明顯低于其它2組(P<0.01)，都支持這一結(jié)論。同時，既往研究表明[28]，只有當細支氣管結(jié)構(gòu)破壞后，才會發(fā)生肺氣腫，以小氣道病變?yōu)橹鞯幕颊咂銫OPD與肺癌的病程都相對較短，腫瘤與COPD對機體消耗相對較少，營養(yǎng)狀況更好，患者也更能耐受手術(shù)。③客觀上，肺氣腫患者的呼吸肌力受損更嚴重。有研究表明，呼吸肌力受損、橫隔肌質(zhì)量減低和最大限度的自主通氣有關(guān)[27]，所以患者也更易發(fā)呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥。

本研究也存在諸多不足：首先本研究為單中心研究，納入的患者全部為40歲以上患者，主要原因可能是40歲以下肺癌及COPD患病率均較低[29]。其次，影響手術(shù)預(yù)后的因素很多，不同因素間能相互影響，所以在評估預(yù)后時進行多因素分析更為合理，這就有賴于病例數(shù)量的擴大。同時術(shù)區(qū)范圍、淋巴清掃數(shù)目和轉(zhuǎn)移率、病變的病理分型和麻醉情況等因素也應(yīng)該在此基礎(chǔ)上進一步予以探討。最后，雙期相CT掃描意味著更多的輻射劑量，下一步研究中在保證診斷信心的前提下，結(jié)合管電流調(diào)制技術(shù)和迭代重建算法，在降低輻射劑量的同時，確?？稍\斷的圖像質(zhì)量應(yīng)用于肺部疾病的影像學評估。

總之，本研究結(jié)果表明吸氣末和呼氣末雙期相胸部CT平掃獲得的影像學數(shù)據(jù)可以用來識別和量化肺氣腫和小氣道病變，能初步用于預(yù)估合并COPD的肺腺癌患者的手術(shù)預(yù)后。以肺氣腫病變?yōu)橹鞯腃OPD肺腺癌患者術(shù)后并發(fā)癥、病死率及術(shù)后住院時間均更高，臨床工作中應(yīng)當更加關(guān)注這類患者。如果對COPD的評估不足則可能會導致在圍手術(shù)期間對這類患者的監(jiān)護和治療不充分，因為COPD的非規(guī)范化治療無法真正減輕圍手術(shù)期的風險和危害[7]。所以，不同COPD CT表型肺腺癌患者具有異質(zhì)性，手術(shù)預(yù)后不同，需要不同的圍手術(shù)期管理，而合并COPD的肺腺癌患者手術(shù)預(yù)后的各相關(guān)因素尚需要更多的數(shù)據(jù)進行多因素回歸分析進行深入研究。