馬智偉 綜述 朱蘇雨 審校

作者單位：①南華大學(xué)衡陽醫(yī)學(xué)院，湖南省腫瘤醫(yī)院協(xié)作培養(yǎng)基地（湖南省衡陽市421001）；②湖南省腫瘤醫(yī)院/中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院腹部放療科

目前，國內(nèi)外尚缺乏低中高位直腸癌統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）2017 指南的建議，通過硬質(zhì)腸鏡測量，將腫瘤下緣距肛緣0～5 cm、5～10 cm、10～15 cm 分別劃分為低、中、高位直腸癌，目前對于低中位局部晚期的直腸癌，新輔助放化療或新輔助大分割放療+手術(shù)+術(shù)后的輔助化療已成為標(biāo)準(zhǔn)的治療方案[1]。但是對于高位的局部晚期直腸癌，放療的作用仍未明確。

直腸腫瘤的位置對于腫瘤學(xué)結(jié)局有明確的影響，但目前單獨針對高位局部晚期直腸癌放療的研究較少，且缺乏大型的前瞻性隨機對照臨床研究，大多數(shù)回顧性研究通常對比的是高位與中低位直腸癌的結(jié)局，這種對比缺乏一定的可靠性，且不同的研究中對于高位直腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)并不完全一致，難以比較其結(jié)果。

另外，在直腸全系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）時代，局部晚期直腸癌5年的局部復(fù)發(fā)率已降至5%～10%，高位直腸癌甚至更低[2]，而面對放療帶來的胃腸道、泌尿系統(tǒng)及性功能等不良反應(yīng)，高位直腸癌放療是否仍有價值，如何平衡高位直腸癌放療獲益與不良反應(yīng)的影響，如何精準(zhǔn)的識別出高位直腸癌放化療真正獲益的人群從而避免治療不足或治療過度是目前亟待解決的問題。

1 高位直腸癌的定義

目前，對高位直腸癌缺乏統(tǒng)一的定義，國內(nèi)外不同指南對于高位直腸癌的劃分及治療原則存在分歧。2018年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南對直腸癌的定義進行更新，從過去腸鏡下距肛緣12 cm 內(nèi)的腫瘤更新為磁共振上骶岬與恥骨聯(lián)合上緣虛擬連線下方的腫瘤，其中腫塊最低緣在腹膜反折之上者定義為高位直腸癌，而2017年ESMO 指南對于直腸癌的界限劃分為15 cm，腫塊下緣距肛門10～15 cm 者定義為高位直腸癌。中國結(jié)直腸診療規(guī)范2020 版與NCCN 指南均不建議距肛緣＞12 cm的直腸癌行放療，而ESMO 根據(jù)腫瘤距肛緣的距離、T 分期、N 分期、EMVI、MRF、側(cè)方淋巴結(jié)狀態(tài)進行危險分層，認(rèn)為對于復(fù)發(fā)風(fēng)險高的患者，即使是高位直腸癌也應(yīng)該行放療[1，3-4]。

2 高位直腸癌術(shù)前局部分期

術(shù)前分期不充分是高位直腸癌個體化治療的一大障礙，準(zhǔn)確的術(shù)前分期對于直腸癌治療方案的選擇極為重要，治療前精準(zhǔn)的磁共振成像是局部分期最為重要的手段，對于腫瘤位置、直腸系膜筋膜及鄰近組織器官的受侵情況等均有較好的判斷，可用于識別不良預(yù)后因素[1，5]，但磁共振也存在分期不足及分期過度的問題，尤其是針對T3N0 的患者。Guillem 等[6]針對術(shù)前MRI 或超聲內(nèi)鏡分期為T3N0 的患者進行分析，結(jié)果提示術(shù)后病理有22%的患者淋巴結(jié)陽性，由于新輔助治療對降低陽性淋巴結(jié)數(shù)目和轉(zhuǎn)移均有一定的作用，因此實際上可能會有更多的患者分期不足，建議術(shù)前MRI 或超聲內(nèi)鏡分期為T3N0 的患者接受術(shù)前放化療。但是在國外一項研究中，患者被隨機分為術(shù)前和術(shù)后治療組，結(jié)果提示有18%的術(shù)后治療組患者術(shù)前超聲內(nèi)鏡分期為T3/4 或N+，術(shù)后病理分期為Ⅰ期，意味著這部分患者可能存在過度治療[7]。劉婕等[8]的研究提示上段直腸癌T 分期的準(zhǔn)確性僅75%，較中低位直腸癌更易被低估分期。另外，上段直腸前方與兩側(cè)均為腹膜覆蓋，后側(cè)為直腸系膜筋膜，而腹膜反折以下的中低位直腸完全被直腸系膜筋膜覆蓋。因此，當(dāng)腹膜反折以下的中低位直腸癌侵及腸壁全層時為T3，而上段直腸癌侵及全層時則需明確是前方與兩側(cè)的腹膜受侵還是后方的直腸系膜筋膜受侵，因為前者為T4，后者則為T3，而T3N0 的患者相較于其他局部晚期的患者，有更好的預(yù)后。

3 高位直腸癌新輔助放療

3.1 新輔助放療的利與弊

相較于中低位直腸癌，高位直腸癌本身局部復(fù)發(fā)率更低，預(yù)后較好[2，9-10]，而面對新輔助放化療帶來的不良反應(yīng)，放療是否能獲益尚缺乏統(tǒng)一定論，在制定個體化的治療方案時如何平衡放療的益處與并發(fā)癥值得深思。對于局部晚期中低位直腸癌，新輔助治療的優(yōu)勢在于降低局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險，提高病理完全緩解率、根治性切除率，增加保肛的機會[7]。高位直腸癌雖然不存在保肛的顧慮，但是新輔助放化療是否能降低局部復(fù)發(fā)率，帶來遠期生存獲益仍不明確。有研究提示，高位直腸癌術(shù)前長程放化療可使67%的患者實現(xiàn)降期，尤其是Ⅲ期的患者，而新輔助放化療后的降期是高位直腸癌局部控制、總生存的獨立預(yù)測因素，這意味著局部晚期高位直腸癌新輔助放化療可能獲得局部控制及總生存的益處[11-12]。

新輔助放療的不足之處主要在于放療的不良反應(yīng)及其對手術(shù)造成的影響，放療的不良反應(yīng)包括盆腔放療引起的早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)。早期反應(yīng)主要包括放射性直腸炎、放射性皮膚炎、膀胱炎等，晚期則主要包括排便、排尿功能障礙、胃腸道功能障礙，在女性患者中還可能引起卵巢衰竭和不孕，放療后腸道水腫或纖維化也會導(dǎo)致手術(shù)難度增大，手術(shù)并發(fā)癥增加[13-15]。Treder 等[11]的一項描述性研究觀察局部晚期高位直腸癌行新輔助長程放化療的療效及不良反應(yīng)，入組的54 例患者中，盡管Ⅲ期患者比例較高（78%），但是整體耐受較好，其中，3～4 級的血液學(xué)不良反應(yīng)、胃腸道不良反應(yīng)、皮膚不良反應(yīng)分別為6%、8%、2%，但術(shù)后吻合口漏的發(fā)生達到了20%。Herman 等[16]研究也提示胃腸道癥狀在放化療結(jié)束后1 個月即恢復(fù)到基線水平（?0.33，P=0.920 5）。

3.2 支持新輔助放療

英國的MRC CR07 研究及德國CAO/ARO/AIO-94 研究確立了直腸癌新輔助放療優(yōu)于術(shù)后輔助放療的地位，兩項研究的亞組分析均提示高位直腸癌可能從術(shù)前放療中獲益。其中來自英國的研究結(jié)果顯示，高位直腸癌術(shù)前短程放化療組與其他組對比，3年局部復(fù)發(fā)率分別為1.2%vs.6.2%（HR=0.19）；來自德國的研究顯示，高位直腸癌患者術(shù)前行長程放化療與單獨手術(shù)相比，5年的局部復(fù)發(fā)率分別為2.5%vs.10.4%，10年隨訪優(yōu)勢依舊存在[7，17-18]。在Stockholm Ⅱ臨床試驗中，將高位直腸癌隨機分為術(shù)前短程放療和單純手術(shù)組，結(jié)果顯示兩組的局部復(fù)發(fā)率為 5%vs.21%（P=0.01），放療顯示出明顯的優(yōu)勢[19]。

Bernstein 等[20]研究提示環(huán)周切緣距離≤2 mm 是距肛緣6～15 cm 的T2/3 期高位直腸癌的不良預(yù)后因素，應(yīng)考慮作為新輔助治療的指征。另外，Wo 等[21]綜合分析相關(guān)研究，指出直腸癌腫瘤浸潤深度、分化不良、淋巴脈管受侵、治療前高CEA 水平（＞5 ng/mL）、環(huán)周切緣陽性以及分期為低位T3N0，均為局部復(fù)發(fā)的高危因素，而這部分患者可能從放療中獲益。

3.3 反對新輔助放療

2001年荷蘭的TME 研究確立了新輔助放化療在局部晚期直腸癌治療中的地位，結(jié)果提示高位直腸癌的局部復(fù)發(fā)率本身明顯低于中低位直腸癌。對腫瘤不同部位進行分層分析，術(shù)前短程放療對于減少中低位直腸癌的局部復(fù)發(fā)效果顯著，但是對于高位直腸癌，放療的作用并不顯著，中位隨訪2年、6年，其局部復(fù)發(fā)率分別為1.3%vs.3.8%（P= 0.17），3.7%vs.6.2%（P=0.122）[2,22]。2005年瑞士的一項臨床試驗，對比術(shù)前短程放療聯(lián)合手術(shù)和單純手術(shù)，探索放療對局部復(fù)發(fā)和總生存的長期影響，結(jié)果提示對于不同部位的腫瘤，放療均有降低局部復(fù)發(fā)的療效，但是對于距肛緣≥11 cm的高位直腸癌，放療相較于單純手術(shù)，局部控制的效果并不顯著，其局部復(fù)發(fā)率分別為8 %vs.12 %（P= 0.3）[23]。Zhang 等[24]針對471 例局部晚期的中高位直腸癌，對比新輔助長程放化療與手術(shù)，中位隨訪57 個月，5年的總生存及局部復(fù)發(fā)均無顯著差異。類似的，一項探討高位直腸癌最佳治療模式的研究指出，無論是手術(shù)+輔助化療的結(jié)腸癌模式還是術(shù)前放化療+手術(shù)+化療的直腸癌模式，均對高位直腸癌局部復(fù)發(fā)及總生存無顯著影響，新輔助放化療可能引起更多的手術(shù)并發(fā)癥[25]。一項Meta 分析提示對于接受根治性切除的上段直腸癌患者，與單獨手術(shù)相比，新輔助短程放療并未帶來進一步腫瘤學(xué)結(jié)局的獲益，也未發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥及晚期不良反應(yīng)增加，因此放療的獲益值得更進一步的研究[26]。一項多中心回顧性研究納入127 例局部晚期高位直腸癌患者，比較新輔助放化療與單獨手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥及腫瘤學(xué)結(jié)局，結(jié)果提示兩組5年總生存和無復(fù)發(fā)生存無顯著差異，放化療組的術(shù)后總體并發(fā)癥和嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率更高（60%vs.30%，P＜0.001；17%vs.1%，P=0.002）[27]。

綜合目前國內(nèi)外研究，局部晚期高位直腸癌術(shù)前放化療可進一步降低局部復(fù)發(fā)率，盡管部分研究提示局部復(fù)發(fā)率的降低并未達到統(tǒng)計學(xué)意義，相關(guān)研究詳見表1。但同時考慮到放療的不良反應(yīng)、患者依從性、經(jīng)濟因素等原因，高位直腸癌新輔助放療的獲益仍需進一步探究。對于長程與短程放療的選擇，盡管部分長程與短程放療對比的研究中入組了少量高位直腸癌患者[28-29]，但是缺乏單獨針對高位直腸癌患者進行的預(yù)后分析，因此難以判斷高位直腸癌患者長程與短程放療的優(yōu)劣。整體來講，短程放療在病理緩解率、降低遠處轉(zhuǎn)移率方面優(yōu)于長程同步放化療，順應(yīng)性及耐受性可，而長程放療降期的效果更好。

表1 高位直腸癌組新輔助放療相關(guān)研究

4 高位直腸癌輔助放療

對于中低位直腸癌，術(shù)后病理提示為局部晚期、高危局部復(fù)發(fā)者，術(shù)前未予以新輔助放療者，術(shù)后應(yīng)予以輔助放療[4]。對于高位直腸癌患者，是否也需追加輔助放化療尚缺乏統(tǒng)一定論。術(shù)后輔助放療相較于術(shù)前輔助放療，患者的3、4 級急性和慢性放療不良反應(yīng)明顯增加[7]，耐受性和順應(yīng)性進一步下降，因此基于風(fēng)險分層有針對性地選擇術(shù)后放療可能更具意義。ESMO 指南建議，對于T4b、pN2 且結(jié)外侵犯靠近直腸系膜筋膜、低質(zhì)量TME 手術(shù)、脈管受侵、環(huán)周切緣陽性的患者，即使是高位直腸癌，也應(yīng)行術(shù)后放療[1]。部分機構(gòu)的研究認(rèn)為具有不良預(yù)后因素者，應(yīng)行輔助放化療，也有部分研究認(rèn)為術(shù)后追加放療并不能改善患者總生存，反而導(dǎo)致并發(fā)癥增加。相關(guān)研究詳見表2。

表2 高位直腸癌輔助放療相關(guān)研究

國內(nèi)一項研究入組547 例行根治手術(shù)后的局部晚期高位直腸癌患者（腸鏡示腫塊下緣距肛門10～16 cm），根據(jù)腫瘤沉積TD（有或無分別為0 或2 分），T 分期（T3vs.T4avs.T4b，分別為0、1、2 分），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例LNMR（0vs.1～19%vs.≥20%，分別為0、1、2 分) 制訂預(yù)后分組；通過計算上述指標(biāo)，分為好（0～1 分，n=281），一般（2～3 分，n=181），差（4～6 分，n=85）3 組，結(jié)果顯示出明顯的5年總生存（overall survival，OS）率的差異（86.2%vs.77.5%vs.56.9%，P＜0.001），盡管放療對于好和一般兩組未顯示出顯著性差異，但是對于預(yù)后差組，放療顯著改善了總生存（63.4%vs.33.3%，P＜0.001）、無局部復(fù)發(fā)生存率（90.2%vs.68.1%，P＜0.001）和無遠處轉(zhuǎn)移生存率（63.4%vs.31.6%，P＜0.001）[30]。同樣，國外一項研究證實，對于有較差預(yù)后因素的高位直腸癌患者（pT4，pN2，分化不良和CRM+），術(shù)后放化療可以改善5年的局部控制（96.4%vs.70.7%，P= 0.013），對于5年OS 術(shù)后放化療也有一定的獲益趨勢（74.5%vs.46.1%，P= 0.074）[31]。另外，Choi 等[34]的一項研究對術(shù)后病理分期為局部晚期的中高位直腸癌進行術(shù)后長程放療，將吻合口排除在照射野外來減少盆腔照射野的范圍，結(jié)果提示吻合口及放療相關(guān)并發(fā)癥均有所減少，且不會增加局部復(fù)發(fā)率，3年局部復(fù)發(fā)率為2%，這或許為局部晚期高位直腸癌放療平衡局部復(fù)發(fā)的改善與不良反應(yīng)的增加提供了一種選擇。

Yoon 等[32]的研究對比局部晚期高位直腸癌術(shù)后行長程輔助放化療和單獨手術(shù)的腫瘤學(xué)結(jié)局，放化療組與手術(shù)組3年局部無復(fù)發(fā)生存率分別為94.1%和90.1%（P=0.370），無病生存期無明顯差異，術(shù)后放療并不能進一步控制局部復(fù)發(fā)，但是研究并未基于術(shù)后風(fēng)險分層進一步分析。Kim 等[33]回顧性分析了209例局部晚期上段直腸癌患者術(shù)后輔助放療的價值，結(jié)果提示術(shù)后放療與單獨手術(shù)兩組遠處轉(zhuǎn)移及總生存并無顯著差異，而考慮到術(shù)后放療盆腔復(fù)發(fā)者的中位生存期更短，提出術(shù)后輔助放療的應(yīng)用值得考慮。

5 結(jié)語與展望

綜上所述，對于局部晚期高位直腸癌，盡管目前尚存諸多爭議，對于術(shù)前新輔助放療的適應(yīng)人群尚缺乏統(tǒng)一共識，但術(shù)前放療優(yōu)于術(shù)后放療已是事實，未來隨著影像技術(shù)的發(fā)展，對于術(shù)前分期的準(zhǔn)確性會進一步提高，基于危險分層的個體化治療會進一步規(guī)范。另外，考慮到術(shù)前分期的不充分，根治性手術(shù)切除質(zhì)量無法保證等相關(guān)因素，對于部分術(shù)后病理提示同時伴有高危因素的患者，如環(huán)周切緣陽性、T4b、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高、神經(jīng)脈管侵犯等建議結(jié)合患者情況選擇性行輔助放療，然而這部分觀點主要來自于各個機構(gòu)的回顧性研究，未來還需國內(nèi)外更多的前瞻性隨機對照臨床試驗的數(shù)據(jù)加以驗證以幫助選擇局部晚期高位直腸癌的最優(yōu)治療模式。