陳俊良 王風華

作者單位：中山大學腫瘤防治中心腫瘤內科，華南腫瘤學國家重點實驗室，腫瘤醫(yī)學協(xié)同創(chuàng)新中心（廣州市510060）

胃癌是侵襲性強和轉移率高的腫瘤。在中國，60%以上的患者就診時已屬局部晚期或進展期，晚期胃癌的占比和死亡率明顯高于東亞其他胃癌高發(fā)國家[1]。對于晚期或轉移性胃癌患者，目前公認采取以全身抗腫瘤藥物治療為主的綜合治療延長患者生存時間和改善患者生存質量。近年來轉移性胃癌的的多學科綜合治療模式和全程全方位管理得到廣泛關注。相關指南的制定強調融合國內外最新的臨床研究進展，關注中國人群研究數(shù)據(jù)，貼近本國臨床實踐。針對轉移性胃癌診治，2021年4月發(fā)布的2021 版中國臨床腫瘤學會（CSCO）胃癌診療指南[2]更新主要包括：1）抗腫瘤藥物治療選擇重點聚焦免疫治療。2020年是晚期胃癌免疫治療取得重大突破的一年，多個重磅研究結果相繼發(fā)布，2021 版CSCO 指南從新的臨床證據(jù)出發(fā)，針對免疫治療從一線到三線，不同的程序性死亡受體-1（programmed cell death 1，PD-1）單抗藥物選擇，不同的適用人群都作出了詳細推薦及注釋，以期規(guī)范免疫治療在晚期胃癌的應用；2）靶向藥物治療方面關注HER2 陽性胃癌治療進展，增加抗HER2 的新型抗體藥物偶聯(lián)物（antibody drug conjugate，ADC）類藥物的闡述；3）強調胃癌的全方位管理，新增胃癌支持治療章節(jié)，包括胃癌的營養(yǎng)支持及并發(fā)癥處理。

1 免疫治療在HER2 陰性胃癌的一線治療推薦

2021 版指南對于晚期胃癌免疫治療更新推薦從三線到一線，從單藥到聯(lián)合化療，錯配修復缺陷/高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（different mismatch repair/microsatellite instability-high，dMMR/MSI-H）胃癌人群從晚期到早期圍手術期免疫治療的管理。更新要點包括：1）HER2 陰性晚期胃癌，程序性死亡配體-1（programcell death-ligand 1，PD-L1） 綜合陽性評分（combined positive score，CPS）≥5 分患者一線治療增加化療聯(lián)合納武利尤單抗，Ⅰ級推薦（ⅠA 類證據(jù)）；2）HER2 陰性晚期胃癌，PD-L1 CPS≥1 分患者一線治療增加帕博麗珠單抗單藥，Ⅲ級推薦（ⅠB 類證據(jù)）；3）晚期dMMR/MSI-H 人群增加帕博麗珠單抗單藥，Ⅱ級推薦（2A 類證據(jù)），2020 版指南僅以注釋內容體現(xiàn)；4）dMMR /MSI-H 患者圍手術期治療管理，2020 版指南推薦術后觀察或參與臨床研究（Ⅱ級推薦，1B 類證據(jù)），2021 版CSCO 指南僅以注釋內容呈現(xiàn)，建議優(yōu)先推薦患者參加臨床研究 ，其次建議與患者及家屬詳細溝通可選擇根治術后觀察或化療。

1.1 免疫治療在HER2 陰性胃癌的一線治療的療效探索

關于胃癌一線免疫治療探索，從聯(lián)合治療來看，目前已公布結果的對比PD-1 單抗聯(lián)合化療與單純化療的大型國際多中心Ⅲ期隨機對照研究如下。2019年美國臨床腫瘤學會（ASCO）公布的KEYNOTE-062結果顯示對于PD-L1 CPS≥1 分患者，化療（卡培他濱或5-FU+順鉑）聯(lián)合帕博利珠單抗對比單純化療未顯著延長胃癌患者生存時間[3]。2020年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）公布的CheckMate-649 研究[4]和ATTRACTION-4 研究[5]陽性結果改寫胃癌一線治療格局。CheckMate-649 研究論證了首要研究終點的陽性結果，即在PD-L1 CPS≥5 分的患者中，納武利尤單抗聯(lián)合化療較化療顯著延長患者中位總生存期（median overall survival，mOS）（14.4 個月vs.11.1 個月）和中位無進展生存期（median progression-free survival，mPFS）（7.7 個月vs.6.0 個月），次要研究終點CPS≥1分和全人群中的PFS 和OS 的統(tǒng)計學意義有所改善，客觀有效率（objective response rate，ORR）提高，且安全性可接受，基于此研究結果，2021 美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）V1 版胃癌指南[6]對于CPS≥5 分胃癌患者推薦一線化療聯(lián)合納武利尤單抗。針對部分亞洲人群的ATTRACTION-4 研究證實納武利尤單抗聯(lián)合化療（SOX 或XELOX）較單純化療，顯著改善PFS（10.45 個月vs.8.34 個月）和提高ORR（57.5%vs.47.8%），但二者OS 相近（17.45 個月vs.17.15 個月），主要原因考慮到兩組后續(xù)接受免疫治療的患者比例不同。綜合考量已有的研究結果，2021版CSCO胃癌指南對于晚期HER2 陰性且PD-L1 CPS≥5 分胃癌患者的一線治療，納武利尤單抗聯(lián)合FOLFOX（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-FU 化療方案）/XELOX（奧沙利鉑+卡培他濱化療方案）/SOX（奧沙利鉑+替吉奧化療方案）作為Ⅰ級推薦（ⅠA 類證據(jù)）。

基于上述的2020 ESMO 公布的CheackMate-649 研究結果，2021年4月美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準納武利尤單抗+化療作為晚期胃腺癌全人群（無論CPS 狀態(tài)）的一線治療方案。2021年6月ASCO 報道了CheackMate-649 研究所有隨機人群進一步的療效和安全性數(shù)據(jù)，結果顯示納武利尤單抗+化療對比化療，OS 和PFS 持續(xù)的臨床意義的改善，且反應持續(xù)時間也更長，患者健康相關生存質量（healthrelated quality of life,HRQoL）得到維持。2021年4月美國癌癥研究協(xié)會（AACR）公布了CheckMate-649研究中208 例中國胃癌人群數(shù)據(jù)[4]，顯示納武利尤單抗聯(lián)合化療取得具有臨床意義生存獲益和更高ORR，結果與全球整體人群的結果一致，且中國人群整體表現(xiàn)出更大的獲益趨勢，如死亡風險下降39%（全球人群20%），疾病進展風險下降43%（全球人群為23%）。2021年8月中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準納武利尤單抗聯(lián)合化療方案一線治療晚期或轉移性胃癌且不受PD-L1表達水平限制。

2021年9月ESMO 會議匯報了ORIENT-16 研究的期中分析結果，這是一項比較信迪利單抗注射液聯(lián)合化療（奧沙利鉑+卡培他濱）對比化療一線治療不可切除的局部晚期、復發(fā)性或轉移性胃及胃食管交界處腺癌的有效性和安全性的隨機、雙盲、多中心、Ⅲ期研究，結果顯示信迪利單抗聯(lián)合化療顯著降低CPS≥5 分人群（HR=0.660，95%CI：0.505～0.864；P=0.002 3）和總體人群（HR=0.766，95%CI：0.626 ～0.936；P=0.009 0）的死亡風險，達到預設的優(yōu)效性標準；mOS在CPS≥5 分人群延長5.5 個月（mOS 18.4 個月vs.12.9 個月），總體人群延長2.9 個月（mOS 15.2 個月vs.12.3 個月）。OS 在預設的所有亞組分析中獲益趨勢一致。ORR 更高（ORR：58.2%vs.48.4%），中位緩解持續(xù)時間（duration of response，DOR）（9.8 個月vs.7.0 個月）更長，安全性特征與既往報道的信迪利單抗相關臨床研究結果一致，無新的安全性信號。同時，ORIENT-16 研究的期中分析結果為在中國胃癌患者中應用信迪利單抗聯(lián)合化療作為一線治療提供了一定的理論支持。且ORIENT-16 研究的期中分析結果表明，無論PD-L1表達高低，中國胃癌患者中應用信迪利單抗聯(lián)合化療作為一線治療均能有生存獲益。

1.2 免疫治療在HER2 陰性胃癌的一線治療的適應證和選擇人群的探索

全人群適應證的批準的合理性臨床實踐中存在爭議。從支持角度來看，PD-L1表達水平與獲益人群之間關系不明確，表達陰性人群亦有獲益，一線治療全人群適應證批準可讓更多患者從一線免疫聯(lián)合治療獲益機會。目前，PD-L1表達人群的選擇面臨困境，因為從抗體選擇、組織病理樣本送檢和檢測過程執(zhí)行和結果判讀等均給PD-L1表達作為胃癌免疫治療生物標志物臨床應用帶來挑戰(zhàn)，比如PD-L1表達存在時空異質性，PD-L1 檢測的標準化缺乏，不同檢測平臺結果難以推廣，真實世界中的PD-L1表達檢測和研究中的差距巨大等。然而， CheackMate-649 研究亞組分組顯示，與化療相比納武利尤單抗+化療的OS 和PFS 獲益隨PD-L1 CPS 臨界值增高而增加，在所有臨界值 （包括CPS＜1 分和CPS＜5 分） 中的ORR 皆更高[4]。免疫治療的臨床實踐中考慮到免疫治療相關毒性、免疫治療后疾病快速進展的現(xiàn)象即超進展（hyperprogressive disease，HPD）等不利因素，臨床上對于PD-L1 CPS＜5 分，尤其CPS＜1 分患者的一線免疫聯(lián)合化療選擇或許需要保持一定慎重態(tài)度。中國總體經濟水平發(fā)展目前存在不平衡狀況，批準全人群可能給國家和個體帶來較低的性價比，治療選擇還應兼顧患者的經濟能力和意愿。

胃癌一線免疫治療單藥選擇策略來看， KEYNOTE-059 隊列3[7]顯示，在PD-L1 CPS≥1 分患者中，帕博利珠單抗單藥ORR 為26%，mPFS 為3.3 個月、mOS 達20.7 個月；Ⅲ期研究KEYNOTE-062 中，對PD-L1 CPS≥1 分患者，帕博利珠單抗單藥組的mPFS（2.0 個月vs.6.4 個月）和ORR（14.8%vs.37.2%）劣于化療組，但DOR 優(yōu)于化療組（13.7 個月vs.6.8 個月），mOS 非劣效于化療組（10.6 個月vs.11.1 個月，HR=0.91），對于PD-L1 CPS≥10 分患者，帕博利珠單抗相比化療帶來有臨床意義的OS 改善（17.4 個月vs.10.8 個月，HR=0.69）。OS 曲線和PFS 曲線早期交叉，提示帕博利珠單抗單藥未能避免腫瘤早期進展問題。因此，指南在PD-L1 CPS≥1 分患者的一線治療中目前不常規(guī)推薦免疫治療單藥，建議僅在患者存在化療禁忌證或拒絕化療時進行考慮，同時盡量維持患者體力狀況及營養(yǎng)功能，也提示需要進一步深化分析臨床病理特征、分子特征等，讓特殊人群患者在特定的治療模式下取得更多獲益。

2 免疫治療在dMMR/MSI-H 胃癌人群的治療推薦

dMMR/MSI-H 不僅具有遺傳性疾病篩查和預后分層等傳統(tǒng)臨床意義，近年更是公認的免疫治療療效預測標志物[8]。2021年V1 版胃癌NCCN 指南做出建議所有新診斷的胃癌患者行MSI/MMR 常規(guī)檢測。2021版CSCO胃癌指南中，dMMR/MSI 檢測作為治療指導和預后的分子標記（Ⅰ級推薦，ⅠB 類證據(jù)），新增注釋對MMR 蛋白檢測和MSI 檢測進行說明。

對于晚期轉移性胃癌，KEYNOTE-061 研究[9]結果顯示與標準化療紫杉醇相比，帕博利珠單抗單藥二線治療未顯著改善PD-L1 CPS≥1 分患者的OS，免疫檢查點抑制劑在晚期胃癌單藥二線治療地位尚未確立，不推薦在臨床實踐中常規(guī)單獨或聯(lián)合應用。對于復發(fā)轉移dMMR/MSI-H 胃癌人群二線治療，2021 版CSCO 指南推薦帕博利珠單抗單藥治療（Ⅱ級推薦，2A 類證據(jù)）。一項納入KENOTEN-059（隊列1）、KENOTE-061、KENOTE-062 研究的結果顯示對于MSI-H 的晚期胃癌/胃-食管連接部癌患者，帕博利珠單抗與化療相比OS 和PFS 更長，帕博利珠單抗獲得更高的ORR，在一線、二線、三線的ORR 分別為57.1%、46.7%、57.1%[10]。Ⅲ期研究KENOTE-177[11]奠定了免疫治療在轉移性dMMR/MSI-H 腸癌中優(yōu)于化療的一線治療地位，對于dMMR/MSI-H 胃癌患者一線治療地位的確立需要臨床研究數(shù)據(jù)積累和專家共識。

對于可切除胃癌，推薦手術聯(lián)合圍手術期化療或根治術后輔助化療。然而，國外報道匯總顯示dMMR/MSI-H 可切除胃癌患者預后良好，輔助化療獲益結果不一致，總體偏向于接受輔助化療不能獲益[12]。一項多中心 Meta 分析[13]納入新輔助化療的 MAGIC 研究及3 項輔助化療的研究（包括CLASSIC、ARTIST 和ITACA-S），探索 MSI 狀態(tài)與手術預后及圍手術期化療療效的關系。結果顯示，MSI 與無病生存率和OS獨立相關，是一個可靠的預后指標，對于接受手術的MSI-H 的胃癌患者，圍手術期或輔助化療未能改善生存?？偟膩碚f，考慮到人群所占比太小，現(xiàn)有證據(jù)落實到臨床實踐還具有一定爭議性，兼顧化療相關不良反應和衛(wèi)生經濟學考量等，dMMR/MSI-H 胃癌（新）輔助治療決策優(yōu)先推薦患者參加免疫治療臨床研究，其次建議與患方詳細溝通，選擇術后觀察或化療。晚期胃癌免疫治療主要臨床試驗總結見表1。

表1 晚期胃癌免疫治療主要臨床試驗

3 HER2 陽性晚期胃癌后線治療新突破

近年來關于HER2 陽性晚期胃癌后線治療的治療進展研究匯總見表2。2009年公布結果的ToGA研究[14]入組594 例HER2 免疫組織化學3+或FISH陽性的胃食管連接部和胃腺癌患者，隨機分為曲妥珠單抗聯(lián)合化療組（順鉑及5-FU 或卡培他濱）和單純化療組，共進行6 個周期治療，曲妥珠單抗持續(xù)應用至疾病進展，結果顯示聯(lián)合治療組較單純化療組顯著延長mOS（13.5 個月vs.11.1 個月，P=0.004 8），提高ORR（47.3%vs.34.5%，P=0.001 7），HER2 高水平表達者（免疫組織化學2+/FISH+或免疫組織化學3+）生存期達到16.0 個月。從總生存獲益角度，其它針對HER2的靶向藥物帕妥珠單抗[15]、拉帕替尼[16-17]、TDM-1[18]等在晚期胃癌的一線或二線治療Ⅲ期研究結果均為陰性，主要原因目前歸于胃癌的異質性。曲妥珠單抗聯(lián)合化療耐藥后的治療亟待解決。近年來，針對HER2的抗體藥物偶聯(lián)物藥物成為研究熱點。Trastuzumab deruxtecan （DS-8 201）是一種抗體偶聯(lián)藥物，由人源化的抗HER2 單克隆抗體，連接子和拓撲異構酶Ⅰ抑制劑組成。2021 版CSCO 指南以注釋內容關注trastuzumab deruxtecan （DS-8 201）和維迪西妥單抗（RC48-ADC）在晚期胃癌后線治療獲得的研究結果。

表2 HER2 陽性胃癌主要臨床試驗

DESTINY-gastric01 多中心Ⅱ期研究[19]評估DS-8201 對比化療三線治療HER2 陽性晚期胃癌患者的療效和安全性。結果顯示DS-8201 組（n=125）和化療組（n=62）的ORR 分別是51.3%和14.3%，DOR 分別為11.3 個月和3.9 個月，mOS 分別為12.5 個月和8.4 個月。安全性方面，最常見的不良事件為胃腸道和血液學毒性，但有12 例（9.6%）患者發(fā)生DS-8 201相關性間質性肺病。DS-8 201 顯著改善經曲妥珠單抗治療的HER2 陽性胃癌患者的ORR 和OS，已先后在日本和美國獲批適應證。

Ⅱ期研究RC48-C008 探索了維迪西妥單抗在既往至少接受過兩線化療的HER 陽性的轉移性胃癌患者的療效[20]。結果顯示ORR 24.4%，疾病控制率為41.7%，mPFS 為4.1 個月，mOS 為7.6 個月。亞組分析顯示，74 例既往接受過曲妥珠單抗治療失敗的患者ORR 為27%，其中60 例既往接受過3 線及以上治療患者的ORR 為25.0%。安全性方面，常見不良事件為粒細胞減少、脫發(fā)、乏力、貧血、轉氨酶升高、和感覺減退等，以輕中度為主。2021年6月，維迪西妥單抗被NMPA 獲批上市用于HER2 中高表達（免疫組織化學2+或3+）晚期胃癌的三線及后線治療。

4 晚期胃癌支持治療

抗腫瘤治療藥物選擇越來越多和治療手段的多樣化，晚期胃癌的治療模式也不斷發(fā)生改變，患者生存期不斷延長，綜合治療的全程管理理念凸顯重要，其最終目的是給患者帶來最大的生存獲益和生存質量改善。

指南中晚期胃癌治療總則認為胃原發(fā)病灶的存在直接影響患者的營養(yǎng)攝入，同時可能導致大出血、消化道梗阻或穿孔、膽管梗阻等多種并發(fā)癥。因此，胃癌全程管理需要強調整個抗腫瘤治療過程中貫穿多學科綜合治療的理念，關注患者營養(yǎng)狀況的維持、并發(fā)癥的積極預防和及時處理等支持治療。在中國胃癌患者中重度營養(yǎng)不良患者比例高達80.4%[21]，一項探索早期營養(yǎng)及心理干預聯(lián)合一線標準治療對初診晚期食管癌及胃癌患者生存獲益的影響的隨機對照Ⅲ期研究，共納入328 例初診晚期食管癌或胃癌患者，隨機分配早期多學科支持治療聯(lián)合一線標準治療組（ESC 組）或一線標準治療組（SC 組），結果顯示ESC組mOS 較SC 組顯著延長（14.8 個月vs.11.9 個月；P=0.021），ORR 分別為32% 和27%，ESC 組患者在治療后9 周的營養(yǎng)及心理評估均顯著改善（均P＜0.001），結果表明早期營養(yǎng)及心理支持治療聯(lián)合標準一線化療是一種有效的干預措施，對比單純化療可顯著延長晚期食管癌或胃癌患者的生存時間[22]。

2021 版CSCO 指南新增了胃癌的支持治療部分，從“營養(yǎng)治療”及“并發(fā)癥處理”兩個方面進行闡述。在營養(yǎng)治療方面，建議使用營養(yǎng)風險查量表2002 和患者主觀整體評估量表分別用于胃癌營養(yǎng)不良風險篩查和營養(yǎng)不良狀態(tài)評估，辨別需要進行營養(yǎng)干預的患者，按照“五階梯”原則給予相應的營養(yǎng)干預措施。大出血、梗阻和疼痛是晚期胃癌患者常見的并發(fā)癥，且會對患者營養(yǎng)狀況以及營養(yǎng)治療造成影響[23-24]。因此，2021版CSCO 指南著重規(guī)范此三大并發(fā)癥的診治。

5 結語與展望

2021年，晚期胃癌一線治療已進入免疫聯(lián)合治療時代。目前，需要根據(jù)循證醫(yī)學證據(jù)，進一步促使免疫聯(lián)合治療方案的選擇規(guī)范化，全程管理下免疫治療布局合理化、免疫聯(lián)合化療相關不良反應的管理流程化、眾多PD-1 單抗藥物的選擇精準化。同時，由于胃癌時空異質性強，腫瘤微環(huán)境復雜，東西方人群在流行病學特征、臨床病理特征、治療模式及藥物選擇等方面存在差異，應鼓勵研究者設計更多關于中國患者的研究，同時鼓勵我國患者積極參與，為中國診療指南制定提供豐富的循證醫(yī)學證據(jù)。另外，胃癌的抗HER2 分子靶向治療進展也是目前值得關注的內容，ADC 藥物如DS-8 201 和維迪西妥單抗的上世，使得HER2 陽性胃癌患者有了更多的治療選擇，具有良好的有效性和安全性，作為晚期胃癌患者的新型治療前景可期。