王孟曉，何淑君

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控黑腹果蠅生理行為研究進(jìn)展

王孟曉，何淑君

上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，上海 201210

生物機(jī)體的神經(jīng)系統(tǒng)由神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(簡(jiǎn)稱膠質(zhì)細(xì)胞，glia)兩部分組成。目前，對(duì)神經(jīng)元的研究已經(jīng)非常廣泛，但是有關(guān)膠質(zhì)細(xì)胞的功能研究仍然所知甚少。由于膠質(zhì)細(xì)胞不具興奮性，無法像神經(jīng)元一樣傳遞動(dòng)作電位，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為膠質(zhì)細(xì)胞主要起到支撐神經(jīng)元并維持其正常功能的作用。近年來，越來越多的研究結(jié)果表明，膠質(zhì)細(xì)胞參與調(diào)控生物機(jī)體的各種生理行為。其中，通過黑腹果蠅()研究了膠質(zhì)細(xì)胞的重要性，證實(shí)膠質(zhì)細(xì)胞參與調(diào)控果蠅的神經(jīng)發(fā)育、營養(yǎng)代謝、睡眠、壽命、細(xì)胞凋亡、求偶、嗅覺和學(xué)習(xí)記憶等生理活動(dòng)。本文詳細(xì)總結(jié)了膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控果蠅不同生理活動(dòng)的相關(guān)研究進(jìn)展，并對(duì)其功能進(jìn)行了探究和展望。

果蠅；神經(jīng)系統(tǒng)；神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞；發(fā)育；壽命；代謝；行為

中樞神經(jīng)系統(tǒng)是動(dòng)物機(jī)體感知到外界信號(hào)后進(jìn)行整合并做出相應(yīng)行為的重要調(diào)節(jié)中心，由成千上萬個(gè)互相連接的神經(jīng)元及大量的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(簡(jiǎn)稱膠質(zhì)細(xì)胞)所組成[1]。神經(jīng)元的特征是以動(dòng)作電位的形式快速傳遞電信號(hào)，而膠質(zhì)細(xì)胞無興奮性，無法傳遞動(dòng)作電位。膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中最豐富的細(xì)胞類型，基于其異質(zhì)性，膠質(zhì)細(xì)胞可以被分為多種亞型，而各亞型之間形態(tài)與結(jié)構(gòu)都具有顯著差異。目前，人們對(duì)于這些膠質(zhì)細(xì)胞不同亞型的功能還知之甚少。研究初期，膠質(zhì)細(xì)胞被認(rèn)為只起到對(duì)神經(jīng)元進(jìn)行支撐和輔助的作用，但是近年來研究顯示，膠質(zhì)細(xì)胞的功能復(fù)雜且多樣化，除了作為填充物質(zhì)存在于各個(gè)神經(jīng)元之間[1]，膠質(zhì)細(xì)胞還參與調(diào)控神經(jīng)前體細(xì)胞增殖分化、軸突延伸與重塑及記憶睡眠等生理行為。在機(jī)體發(fā)育的整個(gè)過程以及機(jī)體作為一個(gè)獨(dú)立的個(gè)體繼續(xù)生存發(fā)展的過程中，膠質(zhì)細(xì)胞所扮演的角色都是不可忽略的。

黑腹果蠅(，簡(jiǎn)稱果蠅)的膠質(zhì)細(xì)胞與哺乳動(dòng)物非常相似，其占比達(dá)到機(jī)體所有神經(jīng)細(xì)胞的10%，有利于研究人員用其進(jìn)行膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)機(jī)體影響的相關(guān)研究[2]。本文概述了果蠅中存在的膠質(zhì)細(xì)胞亞型[3]，總結(jié)了這些膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)機(jī)體各種生理行為的影響及相關(guān)作用機(jī)制，從膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)機(jī)體發(fā)育、營養(yǎng)代謝、細(xì)胞凋亡、睡眠、求偶、運(yùn)動(dòng)、嗅覺和學(xué)習(xí)記憶等幾大行為的影響出發(fā)，有助于對(duì)果蠅膠質(zhì)細(xì)胞功能的認(rèn)識(shí)，進(jìn)一步理解膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)于果蠅神經(jīng)系統(tǒng)形成、機(jī)體維持正常行為功能和健康狀態(tài)的作用[4]。

1 果蠅膠質(zhì)細(xì)胞分類

根據(jù)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的形態(tài)、功能和位置，哺乳動(dòng)物的膠質(zhì)細(xì)胞可分類為小膠質(zhì)細(xì)胞(micro-glia)、星形膠質(zhì)細(xì)胞(astrocytes)及少突膠質(zhì)細(xì)胞(oligodendrocytes) (圖1A)。少突膠質(zhì)細(xì)胞將髓鞘包裹在軸突外圍以起到加速神經(jīng)元信號(hào)傳遞的作用，星形膠質(zhì)細(xì)胞包裹血管和突觸為神經(jīng)元提供能量并維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，小膠質(zhì)細(xì)胞則起到清道夫的作用，通過吞噬作用去除不適當(dāng)?shù)耐挥|連接，與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中的突觸重塑有關(guān)[5]。

果蠅與哺乳動(dòng)物的膠質(zhì)細(xì)胞具有許多相似的特征，包括介導(dǎo)軸突包覆、突觸功能及神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞互作。在果蠅體內(nèi)，根據(jù)膠質(zhì)細(xì)胞與中樞神經(jīng)系統(tǒng)基本區(qū)域的聯(lián)系，可將膠質(zhì)細(xì)胞分為3類：表面膠質(zhì)細(xì)胞(surface glia)，皮層膠質(zhì)細(xì)胞(cortex glia) 和神經(jīng)束相關(guān)膠質(zhì)細(xì)胞(neuropile associated glia)；根據(jù)它們的形態(tài)與拓?fù)鋵W(xué)結(jié)構(gòu)，可以分為5類(圖1B)：神經(jīng)束膜膠質(zhì)細(xì)胞(perineurial glia)，亞神經(jīng)束膜膠質(zhì)細(xì)胞(subperineurial glia)，皮層膠質(zhì)細(xì)胞，鞘膠質(zhì)細(xì)胞(ensheathing glia)和星形膠質(zhì)細(xì)胞(astrocytes)。因?yàn)榈诙N分類方法更細(xì)致且更具有區(qū)域差異性，是果蠅膠質(zhì)細(xì)胞研究中比較常用的分類方法，也有研究人員根據(jù)這種分類方法制作出能特異性標(biāo)記不同膠質(zhì)細(xì)胞群體的GAL4和LexA工具，更加方便后續(xù)對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行形態(tài)學(xué)相關(guān)的功能研究[6](圖2)。神經(jīng)束膜膠質(zhì)細(xì)胞與亞神經(jīng)束膜膠質(zhì)細(xì)胞位于果蠅大腦的最外層(圖2，C和E)，同屬于表面膠質(zhì)細(xì)胞，協(xié)同合作在果蠅大腦表層形成果蠅的血腦屏障(blood brain barrier, BBB)，幫助果蠅篩選所需的營養(yǎng)成分[7]，對(duì)腦損傷的修復(fù)也有重要作用[8]。皮層膠質(zhì)細(xì)胞位于表面膠質(zhì)細(xì)胞的下一層(圖2D)，也被稱為細(xì)胞體相關(guān)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，因?yàn)樗梢酝瑫r(shí)包裹多個(gè)神經(jīng)元細(xì)胞體，起到支撐和提供養(yǎng)分的作用[9]。鞘膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞則屬于神經(jīng)束相關(guān)膠質(zhì)細(xì)胞，它們位于神經(jīng)束周圍形成包裹的鞘狀結(jié)構(gòu)，鞘膠質(zhì)細(xì)胞已經(jīng)被證明可以清除腦損傷后的退化軸突碎片[10]，星形膠質(zhì)細(xì)胞則在神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞之間進(jìn)行信息傳遞時(shí)發(fā)揮不可忽視的重要作用[11]。綜上所述，膠質(zhì)細(xì)胞在維持神經(jīng)系統(tǒng)正常運(yùn)作過程中承擔(dān)著不可取代的作用，通過多種方法影響機(jī)體的行為活動(dòng)。

2 膠質(zhì)細(xì)胞參與調(diào)控果蠅生理行為

膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量約占果蠅神經(jīng)系統(tǒng)的10%。根據(jù)膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)與位置分布，果蠅膠質(zhì)細(xì)胞的分類已經(jīng)相對(duì)完善。即便如此，膠質(zhì)細(xì)胞在成年果蠅生理行為中的作用還不是很清楚。本文總結(jié)了膠質(zhì)細(xì)胞在果蠅日常生理行為中如發(fā)育、攝食、睡眠、求偶、運(yùn)動(dòng)、嗅覺學(xué)習(xí)與記憶等的作用機(jī)制，進(jìn)一步細(xì)化了果蠅膠質(zhì)細(xì)胞的具體功能。同時(shí)本文也總結(jié)了膠質(zhì)細(xì)胞功能異常時(shí)對(duì)這些生理行為的影響，以期為膠質(zhì)細(xì)胞參與可能的相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展研究提供思路(圖3)。

圖1 哺乳動(dòng)物與果蠅體內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞的分類

A：哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)；B：果蠅中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

圖2 果蠅大腦中膠質(zhì)細(xì)胞的分類

A：總膠質(zhì)細(xì)胞；B：星形膠質(zhì)細(xì)胞；C：亞神經(jīng)束膜膠質(zhì)細(xì)胞；D：皮層膠質(zhì)細(xì)胞；E：神經(jīng)束膜膠質(zhì)細(xì)胞；F：鞘膠質(zhì)細(xì)胞。

2.1 發(fā)育

果蠅屬于變態(tài)發(fā)育的生物，其發(fā)育需要經(jīng)過4個(gè)階段，分別是卵(egg)、幼蟲(larvae)、蛹(pupa)和成蟲(adult)。在其所經(jīng)歷的整個(gè)過程中，果蠅的中樞神經(jīng)系統(tǒng)也進(jìn)行了變態(tài)發(fā)育，雖然許多幼蟲神經(jīng)元

在變態(tài)過程中被保存下來，但它們都經(jīng)歷了明顯的重塑。大量新的、成蟲特有的神經(jīng)元也出現(xiàn)在變態(tài)發(fā)育后的果蠅體內(nèi)。這些細(xì)胞是在幼蟲時(shí)期由胚胎神經(jīng)母細(xì)胞分化而來，在變態(tài)過程中成熟為功能性神經(jīng)元[12]。

2.1.1影響膠質(zhì)細(xì)胞組胺釋放調(diào)控神經(jīng)元的發(fā)育

是一個(gè)調(diào)控果蠅感光的基因。有研究證明，基因突變會(huì)導(dǎo)致果蠅趨光性降低[13]，表明其光感受細(xì)胞受損。在果蠅眼睛上皮神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，且其蛋白表達(dá)位置靠近視葉中各自神經(jīng)樁內(nèi)的光感受器末端釋放組胺的部位，故認(rèn)為在視神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)的位點(diǎn)與組胺釋放位點(diǎn)之間存在空間對(duì)應(yīng)關(guān)系。就時(shí)間而言，表達(dá)出現(xiàn)在蛹階段的后半期，在組胺樣免疫反應(yīng)開始之后，推測(cè)作用于膠質(zhì)細(xì)胞影響組胺釋放，從而調(diào)控神經(jīng)元的發(fā)育[14,15]。

圖3 膠質(zhì)細(xì)胞參與調(diào)控果蠅生理行為

2.1.2 膠質(zhì)細(xì)胞通過嘌呤能信號(hào)影響發(fā)育

有證據(jù)表明膠質(zhì)細(xì)胞通過多種途徑釋放嘌呤能信號(hào)。其中，干擾星形膠質(zhì)細(xì)胞中的突觸小泡釋放蛋白的功能，會(huì)抑制嘌呤能的釋放。星形膠質(zhì)細(xì)胞可以通過釋放嘌呤能進(jìn)一步水解成腺苷來抑制神經(jīng)元發(fā)育。細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的釋放受嘌呤能受體影響，并可影響細(xì)胞增殖。在嘌呤能信號(hào)與生長(zhǎng)因子之間協(xié)同效應(yīng)的情況下，受體的激活增強(qiáng)了生長(zhǎng)因子從星形膠質(zhì)細(xì)胞中的釋放；在嘌呤能信號(hào)與生長(zhǎng)因子之間拮抗效應(yīng)的情況下，受體被激活會(huì)抑制細(xì)胞的發(fā)育，甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

2.1.3 dSmurf通過調(diào)節(jié)Hedgehog受體Patched及Fasciclin II粘附蛋白的穩(wěn)定性影響磨菇體發(fā)育

蘑菇體(mushroom body)是果蠅的學(xué)習(xí)記憶中心，該結(jié)構(gòu)類似于人類的海馬體。研究發(fā)現(xiàn)，果蠅膠質(zhì)細(xì)胞中的泛素化連接酶dSmurf調(diào)節(jié)Hedgehog信號(hào)通路受體Patched與細(xì)胞黏附蛋白Fasciclin II的穩(wěn)定性，影響蘑菇體神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖分化及神經(jīng)元軸突的粘附，進(jìn)而調(diào)控果蠅大腦學(xué)習(xí)記憶中樞蘑菇體的發(fā)育過程[16]。此外，dSmurf在蘑菇體發(fā)育早期通過調(diào)控其γ神經(jīng)元的剪切與重塑來影響其發(fā)育[17]。

2.1.4 Slimb和Ago介導(dǎo)GCM泛素化，從而調(diào)控膠質(zhì)細(xì)胞增殖分化

介導(dǎo)泛素化的泛素連接酶(ubiquitin ligase, E3)如Skp1-Cullin-F-box(SCF)復(fù)合物是由Skp1 (S-phase kinase associated protein)、銜接蛋白Cullin-1和提供底物特異性的F-box蛋白組成。SCF復(fù)合物與泛素化修飾降解通路對(duì)神經(jīng)發(fā)育起重要作用，一旦異常將會(huì)導(dǎo)致許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生。Ho等[18]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)-box蛋白Slimb (supernumerary limbs)和Ago (archipelago)通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子GCM (glial cells missing)的泛素化，從而影響果蠅胚胎膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和分化。在和雙基因突變的胚胎中，神經(jīng)發(fā)育失常，膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)目增多，但無法完整包覆神經(jīng)軸突，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育出現(xiàn)障礙，動(dòng)物生長(zhǎng)異常，提前死亡。這些結(jié)果表明，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的泛素化修飾是調(diào)控膠質(zhì)細(xì)胞增殖分化的主要通路，功能異常會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的損壞與功能缺失，為神經(jīng)膠質(zhì)瘤等疾病的作用機(jī)理提供了新的理論基礎(chǔ)與支持[18]。影響GCM泛素化的另一個(gè)關(guān)鍵位點(diǎn)是R59。已知甲狀旁腺功能消退的病人帶有同源基因的R59L突變，在果蠅中高度保守。在果蠅中進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，帶有R59L突變的GCM泛素化水平顯著上升，蛋白水平下調(diào)，從而影響膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和分化[19]。

2.1.5 膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)dILP誘導(dǎo)神經(jīng)母細(xì)胞增殖分化

已知在發(fā)育過程中，果蠅胚胎神經(jīng)母細(xì)胞通過一段靜止期，將胚胎和胚胎后增殖階段分開。而神經(jīng)母細(xì)胞響應(yīng)來自一群膠質(zhì)細(xì)胞的營養(yǎng)依賴型信號(hào)dILP，從而退出靜止?fàn)顟B(tài)開始增殖分化[20]。這群具有神經(jīng)母細(xì)胞分化開關(guān)作用的膠質(zhì)細(xì)胞就是皮層膠質(zhì)細(xì)胞，對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞中的基因進(jìn)行敲除或者對(duì)其表達(dá)進(jìn)行干擾后，會(huì)出現(xiàn)果蠅血腦屏障發(fā)育障礙，引起營養(yǎng)供給出現(xiàn)問題，進(jìn)一步的發(fā)育也會(huì)被迫停止[21～23]。

在哺乳動(dòng)物中，膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育也至關(guān)重要。在哺乳動(dòng)物神經(jīng)發(fā)生和早期發(fā)育過程中，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞為神經(jīng)元的分化與正確遷移提供了支持。它們提供神經(jīng)母細(xì)胞的分化線索，也參與神經(jīng)元增殖調(diào)控[24]。在成年后的哺乳動(dòng)物體內(nèi)，膠質(zhì)細(xì)胞參與維持神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)和突觸可塑性。例如膠質(zhì)細(xì)胞中的腫瘤壞死因子TNFα釋放被阻斷會(huì)抑制突觸的形成[25]。此外，還有很多相似的免疫蛋白或其他細(xì)胞因子在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程中起著重要的作用，需要進(jìn)一步研究確認(rèn)。

2.2 營養(yǎng)代謝

2.2.1 膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成血腦屏障參與調(diào)控營養(yǎng)代謝

果蠅體內(nèi)的能量代謝需要神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞共同參與調(diào)節(jié)，例如腦血淋巴中存在海藻糖-葡萄糖循環(huán)，該循環(huán)中兩種糖的濃度代表果蠅體內(nèi)的營養(yǎng)穩(wěn)態(tài)是否正常。果蠅的周圍神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成血腦屏障，血腦屏障上存在多種可轉(zhuǎn)運(yùn)營養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可參與運(yùn)輸海藻糖和葡萄糖從而參與調(diào)節(jié)果蠅的營養(yǎng)穩(wěn)態(tài)[26]。

果蠅的血腦屏障運(yùn)輸了糖進(jìn)入果蠅大腦，那么所運(yùn)輸?shù)奶鞘侨绾伟l(fā)揮作用提供能量的呢？研究發(fā)現(xiàn)，糖酵解相關(guān)的酶存在于構(gòu)成果蠅血腦屏障的膠質(zhì)細(xì)胞亞型即周圍神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)發(fā)生糖酵解過程為神經(jīng)元提供能量。如果膠質(zhì)細(xì)胞中的糖酵解過程被阻斷，將會(huì)導(dǎo)致果蠅的神經(jīng)元不能正常工作，果蠅會(huì)死亡[27]。

2.2.2 表面膠質(zhì)細(xì)胞參與運(yùn)輸氨基酸

神經(jīng)元的特性使其工作時(shí)需要大量底物和代謝產(chǎn)物，除了提供營養(yǎng)的糖分之外，還需要提供其他營養(yǎng)物質(zhì)。在果蠅中，與脊椎動(dòng)物相同的10種氨基酸是必不可少的[28]，轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)與原位雜交實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明有23種氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在果蠅的表面神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，參與果蠅腦內(nèi)氨基酸的運(yùn)輸[29]。這些蛋白包括EAAT1(excitatory amino acid trans-porter 1)、EAAT2 (excitatory amino acid transporter 2)、VGLUT (glutamate vesicular transporter)、VGAT (vesicular GABA transporter) 及MDR65 (multidrug resistance65)，MDR65與哺乳動(dòng)物體內(nèi)的MDR1 (multidrug resistance1)具有42%的同源性，承擔(dān)著非常重要的蛋白質(zhì)營養(yǎng)運(yùn)輸任務(wù)[30]。

2.3 壽命

2.3.1 膠質(zhì)細(xì)胞中EDTP下調(diào)抑制多聚谷氨酰胺蛋白聚集并延長(zhǎng)黑腹果蠅壽命

在25℃的規(guī)范飼養(yǎng)條件下，果蠅正常的生命周期為30天左右，但是在某些疾病或其他因素的影響下，果蠅的壽命也會(huì)出現(xiàn)縮短或延長(zhǎng)。果蠅卵源性酪氨酸磷酸酶(egg-derived tyrosine phos-phatase, EDTP)是一種脂質(zhì)磷酸酶，對(duì)卵細(xì)胞產(chǎn)生和肌肉功能至關(guān)重要，在非肌肉組織中下調(diào)哺乳動(dòng)物EDTP同源基因會(huì)促進(jìn)自噬，延長(zhǎng)機(jī)體壽命[31]。研究發(fā)現(xiàn)，在果蠅神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中下調(diào)EDTP表達(dá)抑制聚谷氨酰胺蛋白聚集體(polyQ)的表達(dá)，增強(qiáng)自噬，清除多余的廢物，同時(shí)延長(zhǎng)了果蠅的壽命[32]。

2.3.2 膠質(zhì)細(xì)胞中缺失載脂蛋白D的同源物L(fēng)azarillo會(huì)縮短果蠅壽命

脊椎動(dòng)物載脂蛋白D (ApoD)是一種在神經(jīng)發(fā)育和衰老過程中從神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞亞群分泌的脂質(zhì)運(yùn)載蛋白。ApoD的過度表達(dá)與眾多神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肥胖、糖尿病和多種癌癥之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性[33]。果蠅中ApoD的同源物L(fēng)azarillo (GLaz)主要在成蟲神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的亞群中表達(dá)。缺乏GLaz會(huì)降低生物體對(duì)氧化應(yīng)激和饑餓的抵抗力，并縮短果蠅的壽命[34]。

2.4 睡眠

睡眠是生物機(jī)體不可缺少的正常生理行為，生物需要通過睡眠使身體的各器官得到休息，恢復(fù)身體機(jī)能，但是與睡眠相關(guān)的許多分子機(jī)制仍然未知。

2.4.1 膠質(zhì)細(xì)胞中GABA轉(zhuǎn)氨酶增加引起果蠅失眠

果蠅基因編碼一種小的GPI錨定蛋白，其被敲除會(huì)導(dǎo)致果蠅日常睡眠急劇減少，睡眠時(shí)間縮短約80%。研究顯示與膠質(zhì)細(xì)胞中GABA轉(zhuǎn)氨酶(GABAT)之間存在著不可忽視的重要聯(lián)系。GABAT增加，GABA水平降低，不能正常表達(dá)，果蠅的睡眠時(shí)長(zhǎng)縮短；反之，GABAT減少可以拯救突變體果蠅，使其恢復(fù)正常睡眠狀態(tài)[35]。

2.4.2 膠質(zhì)細(xì)胞中的淀粉樣前體蛋白調(diào)節(jié)果蠅睡眠

淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein, App)通過產(chǎn)生和沉積有毒的β-淀粉樣肽在阿爾茨海默病的形成中起著至關(guān)重要的作用。App在神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞中大量表達(dá)，但是對(duì)于App在膠質(zhì)細(xì)胞中的功能幾乎一無所知。研究發(fā)現(xiàn)在星形膠質(zhì)細(xì)胞和皮質(zhì)膠質(zhì)細(xì)胞中抑制App的表達(dá)導(dǎo)致果蠅睡眠時(shí)間增長(zhǎng)，而過表達(dá)App則產(chǎn)生相反的效果。這些睡眠表型的變化與星形膠質(zhì)細(xì)胞中谷氨酰胺合成酶(glu-tamine synthase, GS)表達(dá)和皮質(zhì)膠質(zhì)細(xì)胞中間隙連接成分innexin2的變化相關(guān)，App的表達(dá)被抑制會(huì)導(dǎo)致GS與innexin2的減少，進(jìn)而增長(zhǎng)果蠅的睡眠時(shí)間[36]。

2.4.3 膠質(zhì)細(xì)胞Serca調(diào)節(jié)果蠅的睡眠節(jié)律

生物機(jī)體的晝夜節(jié)律穩(wěn)定是維持生物體正常生理行為的一大保障。基于膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)中的占比及其在其他方面的重要作用，認(rèn)為膠質(zhì)細(xì)胞也參與調(diào)控機(jī)體的晝夜節(jié)律。Serca是果蠅體內(nèi)重要的離子通道，主要介導(dǎo)鈣離子的運(yùn)輸，通過將離子從胞質(zhì)溶泵入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)來調(diào)節(jié)細(xì)胞中鈣離子濃度。研究發(fā)現(xiàn)，干擾果蠅膠質(zhì)細(xì)胞中Serca的功能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度上升，使果蠅的晝夜節(jié)律發(fā)生紊亂，出現(xiàn)睡眠時(shí)間不定的情況，且果蠅會(huì)出現(xiàn)心律失常的情況[37]。

2.4.4 阻斷膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的囊泡運(yùn)輸可促進(jìn)果蠅睡眠

成年果蠅膠質(zhì)細(xì)胞中內(nèi)吞動(dòng)力蛋白(dynamin)負(fù)責(zé)囊泡運(yùn)輸，表達(dá)Shibirets1阻斷其功能會(huì)增加果蠅的睡眠時(shí)長(zhǎng)，提高果蠅的睡眠需求。此外，Rab蛋白是劃分運(yùn)輸區(qū)室的膜結(jié)合GTP酶家族，可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)如胞吐和內(nèi)吞的囊泡運(yùn)動(dòng)。研究發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)細(xì)胞中Rab11具有睡眠調(diào)節(jié)作用，睡眠期間血腦屏障膠質(zhì)細(xì)胞的內(nèi)吞作用增加[38]。

2.4.5 星形膠質(zhì)細(xì)胞中下調(diào)Eiger表達(dá)影響果蠅睡眠時(shí)長(zhǎng)

已知哺乳動(dòng)物中的腫瘤壞死因子-α (tumour necrosis factor-α, TNFα)可以調(diào)節(jié)睡眠，前期研究發(fā)現(xiàn)，果蠅中TNFα同系物Eiger也介導(dǎo)果蠅的睡眠行為。在星形膠質(zhì)細(xì)胞中敲低Eiger的表達(dá)會(huì)顯著減少果蠅睡眠持續(xù)時(shí)長(zhǎng)，完全敲除Eiger則會(huì)導(dǎo)致果蠅無法調(diào)節(jié)睡眠不足導(dǎo)致的穩(wěn)態(tài)失衡[39,40]。

2.5 細(xì)胞凋亡

機(jī)體對(duì)于凋亡細(xì)胞的清除是保證機(jī)體穩(wěn)定高效運(yùn)轉(zhuǎn)的必要條件。對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體神經(jīng)損傷會(huì)觸發(fā)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的快速反應(yīng)，包括膠質(zhì)細(xì)胞遷移和對(duì)受損神經(jīng)元的吞噬清除。但目前控制這些復(fù)雜膠質(zhì)細(xì)胞免疫反應(yīng)的程序仍不清楚，需要進(jìn)一步探究。

2.5.1 MMP-1誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)損傷軸突的清除

機(jī)體神經(jīng)損傷會(huì)觸發(fā)膠質(zhì)細(xì)胞的快速反應(yīng)，包括膠質(zhì)細(xì)胞遷移和對(duì)受損神經(jīng)元的吞噬清除。但控制先天膠質(zhì)細(xì)胞免疫應(yīng)答的轉(zhuǎn)錄程序仍不清楚。通過RNA測(cè)序(RNA-seq)技術(shù)分析損傷誘導(dǎo)的基因表達(dá)變化，發(fā)現(xiàn)不同的信號(hào)響應(yīng)基因，其中細(xì)胞因子基質(zhì)金屬蛋白酶-1 (matrix metalloproteinase-1, MMP-1)，會(huì)在果蠅中誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)切斷的軸突作出反應(yīng)，清除已經(jīng)損傷的軸突碎片，實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)。在MMP-1不能正常表達(dá)的果蠅中，膠質(zhì)細(xì)胞不能正確地浸潤神經(jīng)元損傷區(qū)域，因此不能清除退化的軸突碎片[10]。

2.5.2 膠質(zhì)細(xì)胞通過吞噬清除凋亡的細(xì)胞

果蠅胚胎中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的細(xì)胞死亡也是通過細(xì)胞凋亡進(jìn)行的，凋亡細(xì)胞不會(huì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中積聚，而是被吞噬細(xì)胞不斷清除和吞噬。為了確定胚胎時(shí)期膠質(zhì)細(xì)胞是否可以作為吞噬細(xì)胞參與細(xì)胞凋亡過程，Sonnenfeld等[41]對(duì)果蠅中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行連續(xù)電子顯微鏡切片，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)中的凋亡細(xì)胞被各種膠質(zhì)細(xì)胞吞噬，該過程包括中線膠質(zhì)細(xì)胞和表面膠質(zhì)細(xì)胞的參與。這說明在胚胎時(shí)期，膠質(zhì)細(xì)胞也是參與機(jī)體細(xì)胞凋亡不可或缺的重要成分。

果蠅大腦神經(jīng)束周圍一般存在兩種膠質(zhì)細(xì)胞，分別是鞘膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞。鞘膠質(zhì)細(xì)胞雖然包裹果蠅的大腦，但是它與果蠅的神經(jīng)突觸之間沒有什么特殊的聯(lián)系，研究發(fā)現(xiàn)，它的功能在于對(duì)急性軸突切斷后充當(dāng)吞噬細(xì)胞軸突損傷作出反應(yīng)。基于Draper受體的信號(hào)通路是介導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞吞噬的主要途徑，清除受損大腦中的退化軸突。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)Shark是一種類似于哺乳動(dòng)物Syk和Zap-70的非受體酪氨酸激酶，是Draper信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的一部分，對(duì)于在退化軸突的吞噬過程中啟動(dòng)Draper下游的吞噬信號(hào)至關(guān)重要，Shark的功能受到干擾會(huì)使膠質(zhì)細(xì)胞喪失對(duì)受損軸突的清除功能，影響果蠅體內(nèi)有膠質(zhì)細(xì)胞參與的細(xì)胞凋亡[42]。

2.5.4 EGFR/RAS/MAPK 通路的激活抑制促凋亡蛋白HID使中線膠質(zhì)細(xì)胞存活

相鄰細(xì)胞通過分泌細(xì)胞外因子相互控制其存活的營養(yǎng)機(jī)制，在決定細(xì)胞數(shù)量方面起著重要作用。然而，營養(yǎng)信號(hào)如何抑制細(xì)胞死亡仍然知之甚少。果蠅中線神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(midline glia)是胚胎發(fā)生過程中神經(jīng)系統(tǒng)形態(tài)發(fā)生和中線軸突引導(dǎo)所必需的膠質(zhì)細(xì)胞類型，在起源、基因表達(dá)和功能上，其類似于脊椎動(dòng)物神經(jīng)管的底板。果蠅中線神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的存活取決于通過神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞的接觸，激活EGFR/RAS/MAPK通路后直接抑制促凋亡蛋白HID。TGFα樣配體SPITZ在神經(jīng)元中被激活，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)有限數(shù)量的分泌型SPITZ以求生存。在未能激活EGFR通路的中線膠質(zhì)細(xì)胞中，HID阻斷Diap1 (inhibitor of apoptosis protein 1)參與信號(hào)通路，使中線膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生凋亡[43]。

在哺乳動(dòng)物受到損傷或刺激出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時(shí)，T細(xì)胞可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元相互作用，從而接收如TCR連接、共刺激或凋亡誘導(dǎo)等信號(hào)，調(diào)控細(xì)胞凋亡。如果神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)II類MHC分子，它可以將抗原肽呈遞給CD4+T細(xì)胞。TCR連接上調(diào)CD95表達(dá)并誘導(dǎo)T細(xì)胞表達(dá)CD95L，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。如果神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)CD80或CD86等共刺激分子，則可能通過CD28向T細(xì)胞提供共刺激信號(hào)，從而誘導(dǎo)抗凋亡蛋白的產(chǎn)生。相比之下，如果神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)CD95L，它會(huì)連接T細(xì)胞CD95并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞也可能產(chǎn)生其他如NO等促凋亡信號(hào)，從而誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡[44]。

2.6 求偶

果蠅的繁殖需要雌雄果蠅交配后雌果蠅產(chǎn)卵，雄果蠅在性成熟之后會(huì)通過各種方式吸引雌果蠅與其交配。前期研究表明，神經(jīng)元調(diào)控求偶的過程，但是隨著研究的深入，膠質(zhì)細(xì)胞也逐漸被發(fā)現(xiàn)調(diào)控這種生理行為。Spinster (Spin)是一種新型的膜蛋白，其主要表達(dá)位置位于膠質(zhì)細(xì)胞和雌果蠅卵巢的卵泡表面。在膠質(zhì)細(xì)胞中抑制Spin蛋白的表達(dá)會(huì)導(dǎo)致部分神經(jīng)元無法程序性死亡，多余的神經(jīng)元存在會(huì)影響雌果蠅卵巢的發(fā)育，從而導(dǎo)致雌果蠅拒絕雄果蠅的求偶行為[45]。

2.7 運(yùn)動(dòng)

正常的果蠅具有6條腿和1對(duì)翅膀，平時(shí)靠行走和飛翔實(shí)現(xiàn)移動(dòng)及生活中必須經(jīng)歷的覓食、逃跑、移動(dòng)等生理行為。本文詳述了膠質(zhì)細(xì)胞在這些機(jī)體運(yùn)動(dòng)行為中的作用。

2.7.1 膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙引起果蠅ALS樣行為

肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)除了肢體僵硬的肢體表型之外，在細(xì)胞層面的特征是細(xì)胞質(zhì)聚集和TAR DNA結(jié)合蛋白43 (trans-active response DNA binding protein-43, TDP-43)的核清除。對(duì)果蠅、斑馬魚()和小鼠()的研究表明，神經(jīng)元TDP-43功能障礙與疾病的形成有關(guān)。在膠質(zhì)細(xì)胞和肌肉細(xì)胞中也觀察到TDP-43聚集體，果蠅膠質(zhì)細(xì)胞中TDP-43功能的喪失會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)其運(yùn)動(dòng)缺陷[46]。

L-谷氨酸是主要的大腦興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和強(qiáng)大的神經(jīng)毒素，谷氨酸興奮毒性是誘發(fā)缺血性腦外傷的部分原因，例如在ALS的多種神經(jīng)變性疾病中都已發(fā)現(xiàn)L-谷氨酸的毒性作用。果蠅中唯一一種高親和力谷氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(dEAAT1)選擇性地存在于靠近突觸的神經(jīng)束膜和膠質(zhì)細(xì)胞中。對(duì)dEAAT1的正常功能進(jìn)行干擾會(huì)使果蠅的運(yùn)動(dòng)能力下降，出現(xiàn)肢體僵硬的狀況。在果蠅中表達(dá)人類谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(hEAAT2)或在食物中施用利魯唑(riluzole，一種用于人類ALS患者臨床的抗興奮性毒劑)則可以挽救這種行為缺陷，說明該蛋白對(duì)果蠅正常活動(dòng)的重要性[11]。

2.7.2 膠質(zhì)細(xì)胞中hAtx1突變導(dǎo)致果蠅出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能障礙

在果蠅中表達(dá)人類突變亨廷頓蛋白(hHtt103Q)的同源物ataxin-1 (hAtx1-82Q)，通過分析形態(tài)和行為表型，發(fā)現(xiàn)與已有的果蠅ALS模型相似。在膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)hAtx1-82Q時(shí)導(dǎo)致果蠅發(fā)育異常，無法存活至成蟲階段。部分表達(dá)hAtx1-82Q的果蠅蛹頭部和腦部明顯縮小，出現(xiàn)大腦結(jié)構(gòu)的極度破壞。其他表達(dá)hAtx1-82Q的蛹也表現(xiàn)出腦萎縮和神經(jīng)元連接異常。這些結(jié)果表明，膠質(zhì)細(xì)胞中hAtx1突變會(huì)導(dǎo)致果蠅運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的形態(tài)發(fā)生變化，果蠅的運(yùn)動(dòng)能力也出現(xiàn)問題[47]。

2.7.3 膠質(zhì)細(xì)胞分泌Sema2a調(diào)控果蠅行走

果蠅腿部的運(yùn)動(dòng)需要運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元與肌肉細(xì)胞協(xié)調(diào)合作，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)育形成適當(dāng)?shù)募?xì)胞結(jié)構(gòu)，以確保突觸后肌肉和突觸前神經(jīng)元的連接。與神經(jīng)元相關(guān)的周圍膠質(zhì)細(xì)胞也有助于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元與肌肉的連接。Plexin/Semaphorin信號(hào)傳導(dǎo)在神經(jīng)元系統(tǒng)中樹突和軸突形態(tài)的發(fā)育中起作用，該信號(hào)通路需要PlexA和Sema1a參與，使運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元軸突正確靶向腿部特定肌肉，此時(shí)Sema2a不會(huì)以自主方式對(duì)腿部運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)育起作用，但是在膠質(zhì)細(xì)胞中人為地過表達(dá)Sema2a時(shí)會(huì)導(dǎo)致腿部運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元明顯的樹突缺陷，影響果蠅腿部的發(fā)育，進(jìn)而影響果蠅的運(yùn)動(dòng)能力[48]。

2.7.4 膠質(zhì)細(xì)胞中Draper缺失導(dǎo)致果蠅出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能障礙

阿爾茨海默病(Alzheimer?s disease, AD)是老齡化人群中常見的神經(jīng)退行性疾病。作為大腦中的主要免疫應(yīng)答者，膠質(zhì)細(xì)胞逐漸被認(rèn)為是AD和相關(guān)疾病發(fā)生和進(jìn)展的關(guān)鍵參與者。AD患者的一大行為表現(xiàn)是患者的運(yùn)動(dòng)能力會(huì)下降，四肢出現(xiàn)僵硬化現(xiàn)象。對(duì)果蠅研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)細(xì)胞中吞噬受體Draper 在AD的果蠅模型中具有保護(hù)作用，可降低淀粉樣蛋白β肽(Aβ)的水平，逆轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)缺陷，Draper的缺失則會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙[49]。

2.7.5 膠質(zhì)細(xì)胞中谷氨酸/GABA/谷氨酰胺循環(huán)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控果蠅的運(yùn)動(dòng)

前期的研究發(fā)現(xiàn)，在成年果蠅膠質(zhì)細(xì)胞中通過對(duì)microRNA的篩選，發(fā)現(xiàn)了膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育決定因素的重要作用。缺失會(huì)顯著縮短果蠅的壽命，引發(fā)運(yùn)動(dòng)缺陷，并增加癲癇發(fā)作的敏感性，原因是谷氨酸/GABA/谷氨酰胺循環(huán)受損。膠質(zhì)細(xì)胞中谷氨酸/GABA/谷氨酰胺循環(huán)的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控在調(diào)控神經(jīng)元中的神經(jīng)遞質(zhì)水平及其行為輸出方面起到關(guān)鍵作用，這些調(diào)控環(huán)節(jié)出錯(cuò)時(shí)會(huì)影響果蠅的正常運(yùn)動(dòng)能力[50]。

哺乳動(dòng)物中膠質(zhì)細(xì)胞影響機(jī)體行為的研究較多，用小鼠、猴子()等模式生物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，構(gòu)建了許多帕金森病(Parkinson's disease, PD)、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)相關(guān)模型。從解決困擾人類已久的疾病的角度出發(fā)，證實(shí)了膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控機(jī)體行為的作用機(jī)制。但是，完全研究清楚從膠質(zhì)細(xì)胞到機(jī)體表型的具體環(huán)節(jié)依舊困難重重，通過調(diào)控膠質(zhì)細(xì)胞來進(jìn)行臨床的治療也仍然是遙不可及。在未來可以從該角度出發(fā)，探究出可運(yùn)用于臨床疾病治療的膠質(zhì)細(xì)胞療法[51]。

2.8 嗅覺

膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)多種神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽和生長(zhǎng)因子的受體，當(dāng)神經(jīng)元釋放這些物質(zhì)時(shí)，會(huì)激活這些受體與膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)相應(yīng)的機(jī)制，調(diào)控生理行為。其中，果蠅通過嗅覺系統(tǒng)感知味道，產(chǎn)生進(jìn)一步的覓食行為，也是通過神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞相輔相成，共同協(xié)作實(shí)現(xiàn)的。

2.8.1 果蠅嗅覺系統(tǒng)中ACh介導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元之間的信息傳遞

果蠅嗅覺受體和觸角神經(jīng)葉(antennal lobe, AL)膠質(zhì)細(xì)胞之間存在生理上的相互作用，嗅覺受體神經(jīng)元接收到氣體的刺激，導(dǎo)致AL周圍和嗅覺神經(jīng)元輸入?yún)^(qū)的膠質(zhì)細(xì)胞鈣離子濃度增加，這種氣體刺激誘導(dǎo)的鈣離子瞬間變化能被Ach受體nAChRs的拮抗劑阻斷。乙酰膽堿(acetylcholine, ACh)可以激活煙堿和毒蕈堿受體，受體與G蛋白偶聯(lián)，可導(dǎo)致鈣離子從膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)中釋放出來，從而消除氣味刺激引起的細(xì)胞反應(yīng)。所以，調(diào)控膠質(zhì)細(xì)胞上的受體反應(yīng)也可以間接調(diào)控果蠅的嗅覺感知能力[52]。

2.8.2 星形膠質(zhì)細(xì)胞通過調(diào)節(jié)ORN-PN突觸強(qiáng)度影響果蠅嗅覺

果蠅的AL是嗅覺系統(tǒng)的第一個(gè)信息處理中心，嗅覺受體神經(jīng)元(olfactory receptor neurons, ORN)將信息傳輸?shù)酵渡渖窠?jīng)元(projection neuron, PN)中[53]。先前的證據(jù)表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞與AL區(qū)的突觸密切相關(guān)，使用體內(nèi)鈣成像技術(shù)，發(fā)現(xiàn)AL中星形膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出自發(fā)的微量鈣升高。人為操縱膠質(zhì)細(xì)胞活動(dòng)同時(shí)監(jiān)測(cè)神經(jīng)元功能，發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，可以抑制PN的氣味誘發(fā)反應(yīng)。表明星形膠質(zhì)細(xì)胞可以通過負(fù)調(diào)節(jié)ORN-PN突觸強(qiáng)度來調(diào)節(jié)果蠅嗅覺[54]。

嗅覺失靈是許多神經(jīng)退行性疾病所伴隨的臨床癥狀之一，基于這一臨床表征，研究人員進(jìn)行了相關(guān)機(jī)制的探索。通過對(duì)小鼠大腦嗅球周圍的膠質(zhì)細(xì)胞功能進(jìn)行阻斷，會(huì)導(dǎo)致小鼠的嗅覺失靈，然而膠質(zhì)細(xì)胞恢復(fù)正常功能后會(huì)使機(jī)體的嗅覺功能恢復(fù)[55]。另有研究表明，哺乳動(dòng)物中的膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)于機(jī)體嗅覺神經(jīng)系統(tǒng)的修復(fù)也起著重要的作用[56]。有關(guān)膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控嗅覺的機(jī)制仍所知甚少，這對(duì)于探究帕金森病或新型冠狀病毒感染后的嗅覺損傷有很大的局限性，這些問題亟待解決。

2.9 學(xué)習(xí)記憶

所有機(jī)體都必須通過記憶來保證自己的日常行為，果蠅大腦中也存在掌管學(xué)習(xí)記憶功能的區(qū)域，且在日?；顒?dòng)中，也需要通過形成固有的記憶來幫助自己更便捷地尋找食物和規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。所以，有關(guān)果蠅學(xué)習(xí)記憶的研究具有重要的科學(xué)意義。

膠質(zhì)細(xì)胞中EAAT1的過表達(dá)可以挽救果蠅長(zhǎng)時(shí)間記憶隨年齡增長(zhǎng)而下降的相關(guān)損傷。

果蠅長(zhǎng)期記憶(long time memory, LTM)的形成需要膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)。Klingon (klg)是一種在神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)的細(xì)胞粘附分子，定位于神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的連接處。已知LTM需要兩種細(xì)胞類型中klg的表達(dá)，klg可誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子repo的表達(dá)，在klg突變體和敲降的果蠅品系中repo的表達(dá)量出現(xiàn)降低。研究發(fā)現(xiàn)人為增加膠質(zhì)細(xì)胞中的repo表達(dá)足以恢復(fù)klg敲降品系中的LTM。這些數(shù)據(jù)表明神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)了klg介導(dǎo)的神經(jīng)元–膠質(zhì)細(xì)胞相互作用，導(dǎo)致repo在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)增加，從而調(diào)控LTM[57]。此外，研究表明repo也調(diào)控谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白EAAT1的表達(dá)，鞏固LTM的形成。klgrepo和EAAT1的表達(dá)隨年齡增長(zhǎng)而降低，而repo或EAAT1的過表達(dá)可以挽救LTM中與年齡相關(guān)的損傷[58]，這些結(jié)果表明klgrepoEAAT1通路功能對(duì)LTM形成起關(guān)鍵作用。

膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控哺乳動(dòng)物學(xué)習(xí)與記憶的研究越來越多，目前的文獻(xiàn)報(bào)道顯示少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)小鼠記憶的形成與保持皆具有重要的作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活會(huì)增強(qiáng)記憶的形成，少突膠質(zhì)細(xì)胞功能異常會(huì)影響記憶的保持，小膠質(zhì)細(xì)胞上的相關(guān)配體則參與記憶和遺忘[59～61]。膠質(zhì)細(xì)胞在各個(gè)環(huán)節(jié)都起到了重要的作用，共同參與哺乳動(dòng)物學(xué)習(xí)與記憶的過程。

綜上所述，本文對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞參與調(diào)控果蠅各種生理行為進(jìn)行了歸納總結(jié)，詳見表1。

表1 膠質(zhì)細(xì)胞參與調(diào)控果蠅生理行為

3 結(jié)語與展望

在模式生物果蠅體內(nèi)，膠質(zhì)細(xì)胞承擔(dān)了一系列重要功能，主要參與機(jī)體發(fā)育、營養(yǎng)代謝、睡眠、壽命、細(xì)胞凋亡、運(yùn)動(dòng)、求偶、嗅覺和學(xué)習(xí)記憶等行為，在任何環(huán)節(jié)膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)功能異常都會(huì)導(dǎo)致果蠅正常的生理功能出現(xiàn)紊亂。本文詳細(xì)歸納了不同亞型膠質(zhì)細(xì)胞的分化源頭與定義規(guī)則，總結(jié)了一部分亞型的膠質(zhì)細(xì)胞所承擔(dān)的果蠅機(jī)體內(nèi)生理活動(dòng)。從果蠅到哺乳動(dòng)物，控制膠質(zhì)細(xì)胞功能的分子機(jī)制在進(jìn)化上是保守的[65]，以果蠅為對(duì)象進(jìn)行研究能夠高效且準(zhǔn)確地得到結(jié)果，明確哺乳動(dòng)物體內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞在生理行為調(diào)控方面的作用。

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是人類大腦中含量最高的細(xì)胞，但是對(duì)其研究還處于初始階段。過去10年的大量工作表明，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、功能和健康的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑[66]。膠質(zhì)細(xì)胞不僅承擔(dān)著細(xì)胞結(jié)構(gòu)間的支撐作用，而且是健康和疾病中突觸形成、功能、可塑性和消除的強(qiáng)大控制者。了解神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間的信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)深入了解神經(jīng)系統(tǒng)如何工作提供新的參考，并為治療神經(jīng)疾病提供新的靶點(diǎn)[67]。

致謝：

感謝本課題組張敏、張柿平、王紅蕾和汪林芳對(duì)本文的討論與建議。

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(責(zé)任編委: 韓俊海)

Recent advances on the role of glia in physiological behaviors: insights from

Mengxiao Wang, Margaret S. Ho

The animal central nervous system is composed of neurons and neuroglia (glia). Extensive research on neurons have shown that they are the major cells to transduce signals in mediating neural development and function, and the glial cells mainly play a role in supporting neurons and maintaining their normal function. Nonetheless, emerging evidence has indicated that glial cells exhibit active roles in virtually all aspects of neuronal function and development. Research using the model organismreveals that glial cells are key players in the regulation of neural development, nutritional metabolism, sleep, longevity, apoptosis, courtship, smell, learning and memory and other physiological behaviors. In this review, we summarize the research progress of glial cells in regulating different physiological activities in, in hope of providing insights on the mechanisms and new prospects on future glial research.

; central nervous system; glia; development; life; metabolism; behavior

2021-11-04;

2022-03-20;

2022-04-01

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào)：31871039，32170962)，上海市高端外籍專家項(xiàng)目(編號(hào)：#21WZ2502300) 和上?？萍即髮W(xué)啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)資助[Supported by the National Natural Science Foundation of China (Nos. 31871039, 32170962), Shanghai High-end Foreigner Expert Program (No. #21WZ2502300), and Start-up fund of ShanghaiTech University]

王孟曉，在讀博士研究生，專業(yè)方向：神經(jīng)生物學(xué)。E-mail: wangmx1@shanghaitech.edu.cn

何淑君，博士，副教授，研究方向：神經(jīng)生物學(xué)。E-mail: margareth@shanghaitech.edu.cn

10.16288/j.yczz.21-379

(責(zé)任編委: 韓俊海)