肖秘蘇 張劍萍 楊全軍 郭澄

中圖分類號 R95 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）08-0911-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.08.02

摘 要 目的 分析我國藥品綜合評價研究的現狀。方法 運用文獻計量學的方法，借助CiteSpace 5.8.R3分析工具，對中國知網中有關藥品安全性、有效性、經濟性、創(chuàng)新性、適宜性、可及性6個維度文獻的研究現狀和研究熱點進行匯總。結果與結論 目前，有關藥品安全性和有效性的研究較多，經濟性評價研究逐漸增加，而綜合6個維度進行藥品綜合評價的相關研究仍不多見。研究者較為集中，而研究者之間和研究機構之間的合作較少。研究方法以系統綜述、Meta分析、臨床觀察性研究和回顧性研究較為多見;研究藥物以抗菌藥物、抗腫瘤藥和心血管系統疾病藥物較為熱門。建議建立藥品臨床綜合評價的統一方法和標準，明確藥品臨床綜合評價工作的協調機制，充分運用真實世界數據豐富6個維度內容，對評價各環(huán)節(jié)實施質量控制，形成證據充分、結果確定的綜合性評價報告，推動結果的臨床應用。

關鍵詞 藥品臨床綜合評價;CiteSpace;研究現狀;研究熱點;安全性;有效性;經濟性

Analysis of current situation of researches on comprehensive evaluation of drugs in China based on CiteSpace

XIAO Misu，ZHANG Jianping，YANG Quanjun，GUO Cheng（Dept. of Pharmacy， Shanghai Sixth People’s Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200233， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE To analyze the situation of comprehensive drug evaluation research in China. METHODS Using the method of bibliometrics， CiteSpace 5.8.R3 analysis tool was used to summarize the research situation and hotspots from 6 dimensions， such as safety， effectiveness， economy， innovation， suitability and accessibility. RESULTS & CONCLUSIONS At present， there were many types of researches on safety and effectiveness. The economic evaluation was increasing. There were still not much researches on the comprehensive evaluation of drugs from 6 dimensions. Researchers were concentrated， and there was less collaboration between researchers or research institutions. In terms of methods， systematic review， meta-analysis， clinical observational research and retrospective research were more common. The topic selection of antibacterial drugs， anti-tumor drugs， and cardiovascular drugs were more popular. It is recommended to establish a unified method and standard for clinical comprehensive evaluation of drugs， clarify the coordination medianism of the comprehensive drug evaluation， make full use of real-world data to enrich the contents of 6 dimensions， implement quality control for all segments of the evaluation， and form a comprehensive evaluation report with sufficient evidence and definite results， so as to promote the clinical application of the results.

KEYWORDS ? comprehensive drug evaluation; CiteSpace; research situation; research hotspot; safety; effectiveness; economy

繼2019年國家衛(wèi)生健康委發(fā)布《關于開展藥品使用監(jiān)測和臨床綜合評價工作的通知》[1]之后，國家衛(wèi)生健康委于2021年發(fā)布了《藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版試行）》（以下簡稱“2021年版指南”）[2]，以持續(xù)推動藥品臨床綜合評價工作標準化、規(guī)范化、科學化、同質化，提升藥學服務質量，保障臨床基本藥物的供應與合理使用[3]。2021年版指南雖然介紹了藥品臨床綜合評價的流程、維度及內容，但具體的評價標準、操作方法和實施路徑仍處于起步和摸索階段。基于此，本研究通過對中國知網收錄的關于藥品臨床綜合評價的文獻進行可視化分析，并對開展評價的主要研究者、研究機構和研究方向進行匯總，以期為國內醫(yī)療衛(wèi)生機構、科研院校和行業(yè)協（學）會開展相關藥品臨床綜合評價工作提供可行性建議。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以中國知網的中文核心數據庫、中文社會科學引文索引數據庫和中國科學引文數據庫為數據來源，檢索主題包括評價、有效性、療效觀察、安全性、不良反應、經濟性、成本-效果分析、成本-效用分析、成本-效益分析、最小成本分析、可及性、可獲得性、可負擔性、創(chuàng)新性、適宜性等，合并中圖分類號“R9”進行模糊查詢。檢索建庫起至2021年10月1日的所有相關文獻。由2名研究人員獨立檢索、核對、篩選、確認，以保證文獻數據的準確性。前期檢索發(fā)現，由于不良反應相關研究的文獻檢索結果已超4萬篇，為不影響圖形分析結果，本研究在安全性評價維度僅納入文題中明確標注“安全性評價”的相關研究。由2名研究人員手動剔除資訊、通知、新聞報道、政策解讀、征稿啟事、無作者/無關鍵詞的文獻和重復文獻;剩余文獻以“RefWork”格式導出，在CiteSpace 5.8.R3軟件中進行數據轉化后，進行二次除重操作，以最終獲得的文獻作為本研究的樣本文獻。

1.2 研究工具及數據清洗

CiteSpace是基于Java語言開發(fā)的一款可視化軟件，可以對某一學術領域的組織、布局、規(guī)律、發(fā)展等內容進行可視化呈現[4]。本研究使用5.8.R3版本對檢索獲得的文獻進行可視化分析。在對研究機構進行分析時發(fā)現，因導出數據中作者單位之間缺少分隔符，導致部分機構數據重復，故又用Python 3.10軟件對數據進行了微調。

2 結果與分析

2.1 文獻現狀基礎分析

最終獲得6 092篇文獻，涉及有效性評價的有3 676篇，涉及安全性評價的有1 417篇，涉及經濟性評價的有1 722篇;涉及創(chuàng)新性、適宜性和可及性維度的相關研究較少，且多在其他研究中被提及，故筆者未對上述3個維度的文獻數量進行精確統計。

部分文獻同時對多個維度進行了評價，其中同時按照2021年版指南推薦的6個維度（安全性、有效性、經濟性、創(chuàng)新性、適宜性和可及性）進行具體品種藥品臨床綜合評價的文獻數量雖在逐年上升，但相關研究總體仍然較少。較新且有代表性的為金春林團隊的含釓對比劑的臨床綜合評價，該研究通過系統文獻綜述、Meta分析、專家調研和專家論證等方法以打分的方式從上述6個維度對含釓對比劑進行了綜合評價[5]。

納入文獻標題以“某藥治療某病的有效性及安全性評價/研究”居多，可見藥品的有效性和安全性仍然是藥品相關研究的關注重點。對有效性進行評價的文獻大多采用觀察性研究或回顧性研究方法，且以單中心研究居多;也有不少學者采用系統評價/Meta分析的方法。1 417篇標題為“安全性評價”的相關文獻大多是有關某一病種或某一種藥物的地區(qū)性不良反應數據匯總或相關綜述（369篇）。有關經濟性評價的文獻逐漸增加，主要運用藥物經濟學或快速衛(wèi)生技術評估等方法對治療方案的經濟性進行研究，近幾年發(fā)展較快。例如，上海交通大學的一項研究運用快速衛(wèi)生技術評估方法評價了3種促排卵藥物用于體外受精-胚胎移植的安全性、有效性和經濟性，該研究同時使用Meta分析和真實世界數據構建了藥物經濟學模型進行了成本-效果分析，并對結果開展了敏感性分析[6]。目前，單獨針對創(chuàng)新性、適宜性和可及性維度開展的藥品綜合評價研究較少，典型的有盧杉杉等[7]關于抗腫瘤藥的創(chuàng)新性評價研究，王偉等[8]關于我國基本藥物可及性研究的Meta分析，還有廖彬池等[9]有關基本藥物可及性評價指標體系研究的相關介紹等。

2.2 作者與機構分析

利用CiteSpace 5.8.R3軟件，以每1年進行切片，得到作者合作與機構合作網絡，分別見圖1、圖2（圖中，每個節(jié)點代表1個作者/機構，節(jié)點之間的連線表示作者/機構的合作關系;字號越大、顏色越深，表示作者/機構的發(fā)文量越大;后圖同）。圖1密度（density）為0.001 8，圖2為0.000 4，可見作者之間以及研究機構之間的聯系、合作并不密切。

從發(fā)文量前10位的作者來源分析可知，目前有關藥品臨床綜合評價發(fā)文量較大的團隊主要為高校和衛(wèi)生研究機構的師生團隊，如馬愛霞、付莉和余葉蓉等教授的研究團隊，且研究內容多是藥物有效性、安全性循證評價以及藥物經濟學評價，發(fā)文較為頻繁，引文半衰期較長（表1）。從機構來看，目前有關藥品臨床綜合評價主要在高校（如中國藥科大學、北京大學、四川大學、復旦大學等）及其附屬醫(yī)院開展。

2.3 研究熱點及趨勢分析

2.3.1 關鍵詞共現圖譜及聚類分析 關鍵詞聚類分析圖見圖3。由圖3可以看出，安全性/不良反應和有效性/療效/臨床療效等相關研究的發(fā)文量較大，表明這類內容更受學者關注。各類抗菌藥物、抗腫瘤藥、心血管系統疾病藥物等關鍵詞的出現頻率也較高，且其相關研究更關注臨床應用、臨床療效和不良反應的發(fā)生情況，這可能與這些藥物臨床使用頻繁、品種多、迭代更新快的特點有關，也與目前出臺的《抗腫瘤藥品臨床綜合評價技術指南》《心血管病藥品臨床綜合評價技術指南》等推進藥品綜合評價相關政策文件的要求相契合[10]。其他出現頻率較高的研究藥物還包括有兒童用藥、質子泵抑制劑和代謝性疾病用藥，以及聚類分析圖中因為散點而沒有突出顯示的中成藥?！昂侠碛盟帯边@一關鍵詞也隨著“臨床藥學”和“臨床藥師”這兩個關鍵詞高頻出現。

2.3.2 安全性和有效性評價的研究熱點與趨勢 由于時間跨度過長可能會給時區(qū)圖分析帶來偏向性影響，故本研究選擇2010年后發(fā)表的安全性和有效性評價的研究文獻共計1 074篇，每2年切片1次，進行時區(qū)圖分析，結果見圖4。由圖4可見，在安全性評價研究方面，目前研究者更關注新上市藥物、兒科用藥、抗微生物藥等的安全性情況。臨床療效多通過臨床試驗和臨床應用進行評價，主要關注點為不同藥物在相同適應證中的使用情況以及不同劑量下的治療結局，研究目的多是為指南、共識和臨床治療提供循證依據。在2021年版指南中，有效性評價的定義為“通過定量分析，對擬評價藥品及參比藥品的臨床效果進行人群測量，判斷是否獲得重要的健康收益”[2]。這與以往開展的許多臨床藥物試驗相似，但又有所不同：為科學評價藥物的臨床應用價值，藥品臨床綜合評價中的有效性數據應來源于可獲得的且質量較優(yōu)的相關研究證據和真實世界數據，必要時可分析亞組患者的效果數據。但從本研究收集到的文獻來看，目前有效性研究仍是以某幾種藥物治療某一適應證的效果評價居多，而仿制藥與原研藥之間的效果比較則較少。另外，在開展臨床綜合評價時，中成藥具有較大優(yōu)勢，其可以通過上市后的大量使用來對某適應證臨床指標的改善情況和使用后的不良反應情況直接進行評價，故近年來有關中成藥的真實世界研究和循證研究較多。但由于中成藥種類較多、成分復雜，加之研究內容較為分散，故未能在圖4中形成明顯的聚類效果。

2.3.3 經濟性評價的研究熱點與趨勢 按“2.3.2”項下方法對1 391篇藥物經濟性評價文獻進行時區(qū)圖分析，結果見圖5。由圖5可見，藥物經濟性評價研究更關注抗腫瘤藥與心血管系統疾病藥物，以及臨床不同治療方案的經濟性評價，這可能與近年來藥品市場準入、醫(yī)保定價和臨床用藥決策的現實需求較高有關。藥物經濟學研究主要基于安全性和有效性研究結果，通過構建治療模式模型、運用藥物經濟學方法對方案用于某種疾病的經濟性作出評價。近幾年來，藥物經濟性評價研究依托于藥物經濟學學科的快速發(fā)展，表現出快速、散點式的多學科交叉現象，越來越靠近臨床應用實際，已被廣泛用于解決合理用藥、醫(yī)保控費等實際問題。目前，研究內容多為藥物經濟學方法和模型的建立與論證，尤其是來自高校研究團隊的藥物經濟學理論研究與國外模型驗證，與表1的情況較為類似;最常用的分析方法為成本-效果分析和最小成本分析，與斯穎航等[11]的研究結果相同。結合機構分析可以看出，越來越多的醫(yī)院藥學工作人員參與了這項工作，如近幾年涌現的一些進口藥與國產藥、原研藥與仿制藥的綜合性評價研究等[12]。

3 討論

3.1 藥品臨床綜合評價的方法與標準還未統一

目前，藥品綜合評價的相關研究聚焦于患病率高、治療周期長的疾病用藥物（如心血管系統疾病藥物、抗腫瘤藥等），社會公眾、衛(wèi)生部門或臨床決策部門關注度較高的藥物（如抗菌藥物），以及藥品價格、治療費用排名靠前的藥物及新上市的藥物。從本研究收集到的文獻可見，在方法上，有研究采用了一手資料（真實世界數據研究、專家咨詢、模型建立），也有研究采用了二手資料（文獻研究、模型分析）。筆者在篩選文獻時發(fā)現，有些研究者先開展幾種藥物療效對比的單中心研究，再將其不良反應發(fā)生情況進行對比或與藥品說明書進行對比，進而作出安全性和有效性的評價。由于上述單中心研究的樣本量過小或統計學方法存在問題，使得所得結論缺乏科學性和說服力。2021年版指南中多次提到，應利用真實世界數據和藥品供應保障各環(huán)節(jié)信息來開展綜合性分析，故建議臨床研究者還需多開展基于一手資料的臨床研究。筆者還發(fā)現，多位研究者采用不同的方法或統計學模型對同一種藥物進行評價，得出了不同甚至截然相反的結論。雖然，這可能受不同時期、不同臨床情境的影響，但如何確保研究方法與評價標準的一致性也是亟待解決的問題;而根據2021年版指南，藥品臨床綜合評價研究還應重視研究數據的完整性、適用性和質量控制，評價結果需具備科學性、權威性和規(guī)范性?？梢姡幤放R床綜合評價的方法與標準需盡快統一。

3.2 藥品臨床綜合評價的工作協調機制尚不明確

隨著2021年版指南的發(fā)布，政策導向、需求導向下的藥品臨床綜合評價工作模式已逐漸形成。雖然，目前針對安全性、有效性和經濟性評價的研究數量較多，研究質量也大幅提高，但研究者與研究機構之間仍未形成合力，其合作并不密切，更多的只是探索性嘗試。醫(yī)療機構側重于真實世界的數據研究，少部分采用文獻綜述法;而高?；蛐l(wèi)生研究機構則側重于文獻綜述和理論研究，所以其所得結論難以推廣。在組織管理上，信息溝通、技術交流、工作統籌和結果應用尚未形成閉環(huán)，相應的經費和政策配置也尚處于起步階段。在人員上，醫(yī)療機構藥學部門迫切需要培養(yǎng)或引進熟悉臨床藥物研究和經濟性評價的復合型人才，其相關研究也需要醫(yī)院信息部門、科研部門，尤其是臨床醫(yī)師團隊的參與。在數據獲取上，各大高校也需要醫(yī)療機構提供一線真實數據并獲得臨床醫(yī)務人員的支持，從而開展基于我國實際醫(yī)療環(huán)境的循證評價和相關研究。

3.3 需求導向下的藥品臨床綜合評價需回歸臨床，并應注重評價結果的應用

2021年版指南建議，區(qū)域和醫(yī)療機構藥品臨床綜合評價結果主要用于醫(yī)療機構藥品采購與供應保障等，以推動醫(yī)療機構用藥目錄遴選和上下級醫(yī)療機構用藥目錄銜接，提升藥學服務和安全合理用藥水平，控制不合理藥品費用支出，提高衛(wèi)生健康資源配置效率，優(yōu)化藥品使用結構，為完善國家藥物政策提供參考[2]。臨床藥學研究解決臨床用藥問題，這是毋庸置疑的;開展藥品綜合評價的目的，也主要是服務于藥品遴選和合理使用。目前，同時基于6個維度的藥品綜合評價研究少見，而將評價結果應用于臨床和藥事管理的研究更少。本研究統計發(fā)現，有關創(chuàng)新性、適宜性及可及性評價的研究較少，但這3個維度是藥品臨床綜合評價中不可或缺的內容，故作出最終評價結果時，各維度所占權重也應得到更充分的考慮。藥品臨床綜合評價是應用多種評價方法和工具開展的多維度多層次綜合評判，重點圍繞藥品使用與供應保障中的關鍵要素，運用科學規(guī)范的定性/定量數據方法對藥品的臨床價值進行綜合評價，進而形成政策性建議，并將評價結果和建議轉化應用于藥品遴選和合理使用這“一頭一尾”中。建議今后學者應重視“一頭一尾”相關研究結果的應用，即將藥品臨床綜合評價結果應用于藥品遴選和臨床使用，并通過加強結果應用來推進藥品臨床綜合評價工作的深入開展。

總之，開展藥品臨床綜合評價，是挑戰(zhàn)也是機遇，更是未來一段時間內醫(yī)院藥學工作的重要一環(huán)。但限于不同時期不同學者對藥品臨床綜合評價的理解不完全統一，也限于本研究的方法仍存在諸多瑕疵（如納入與排除標準不夠嚴謹等），本文僅簡單回顧分析了我國藥品臨床綜合評價的研究現狀，結論僅供同行參考。

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（收稿日期：2021-10-08 修回日期：2022-02-18）

（編輯：孫 冰）