全國 《中成藥治療乳腺增生癥臨床應(yīng)用指南》 課題組

1 背景

疾病概況：乳腺增生癥（hyperplasia of mammary glands，HDBA）是乳腺正常發(fā)育和退化過程失常導(dǎo)致的一種既非炎癥又非腫瘤的良性乳房疾病，其發(fā)病率占乳房疾病的首位[1-2]。主要表現(xiàn)以乳房結(jié)節(jié)或腫塊及乳房疼痛為主，本指南基于既往研究將上述名稱統(tǒng)一稱為乳腺增生癥[3]。乳房疼痛和乳腺結(jié)節(jié)或腫塊是患者就診的主要原因，嚴(yán)重者可影響患者的生活和工作，對患者生活質(zhì)量和身心健康造成損害[4]。近年來，HDBA呈年輕化增長趨勢，與年齡、職業(yè)類型、生活方式、月經(jīng)情況等密切相關(guān)[5]。

適應(yīng)證：本指南的適應(yīng)證主要針對乳腺生理增生與復(fù)舊失常造成的乳腺正常結(jié)構(gòu)紊亂的乳腺增生癥，生理性乳房腫脹不在本指南的討論范圍。

推薦使用中成藥的理由：目前西醫(yī)對乳腺增生癥的診療達(dá)成的共識認(rèn)為，對于伴隨輕至中度疼痛者以心理疏導(dǎo)及改變生活習(xí)慣為主，必要時進行組織病理學(xué)檢查[3]。對于嚴(yán)重乳房疼痛的患者可給予相關(guān)藥物治療，相關(guān)西藥對內(nèi)分泌影響較大，也伴隨一些明顯不良反應(yīng)[6]。乳腺增生癥在中醫(yī)上屬于“乳癖”范疇，中醫(yī)理論認(rèn)為本病多與肝、脾、腎、沖任二脈相關(guān)。中醫(yī)通過辨證論治、四診合參，將辨證與辨病相結(jié)合[7]。中成藥攜帶方便，劑型多樣、療效較為穩(wěn)定，具有緩解疼痛、縮小甚至消除增生結(jié)節(jié)的潛在優(yōu)勢，且不良反應(yīng)相對較小[8]。

中成藥應(yīng)用存在的科學(xué)問題：中成藥現(xiàn)已成為乳腺增生癥治療的重要臨床選擇。但目前相關(guān)的中成藥品種繁多，其辨證、用法、臨床應(yīng)用指征等方面均未得到規(guī)范，乳腺增生癥的中成藥治療缺乏相關(guān)參考依據(jù)。因此，在《中成藥治療優(yōu)勢病種臨床應(yīng)用指南》標(biāo)準(zhǔn)化項目的委托下，本指南小組遵照用推薦分級的評估、 制定與評價（GRADE）方法，遵循“循證為主、共識為輔、經(jīng)驗為鑒”原則，遴選臨床定位明確、療效肯定、具有循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)和廣泛專家共識的治療乳腺增生癥的中成藥品種，制定《中成藥治療乳腺增生癥臨床應(yīng)用指南（2021年版）》，為合理應(yīng)用中成藥治療乳腺增生癥提供參考和指導(dǎo)。

應(yīng)用范圍：本指南為臨床醫(yī)生治療乳腺增生癥提供中成藥選擇的一般原則，也為患者了解相關(guān)信息提供參考，對優(yōu)化乳腺增生癥中成藥治療方案和合理使用中成藥具有重要意義。

2 研究方法

2.1 臨床問題構(gòu)建 采用對象、干預(yù)、對照、結(jié)局指標(biāo)（PICO）法，通過對41位相關(guān)中西醫(yī)臨床專家進行現(xiàn)場咨詢和調(diào)查方式，形成本指南研究擬解決的重要臨床問題，構(gòu)建具體相關(guān)臨床問題如下：1）中成藥是否可以單獨應(yīng)用治療乳腺增生癥？2）是否可以緩解乳腺增生患者的乳房疼痛、促進乳腺結(jié)節(jié)腫塊的消散？3）中成藥治療乳腺增生癥時，什么時候可以單用，臨床出現(xiàn)兼夾證型如何考慮聯(lián)合用藥？4）中成藥治療乳腺增生癥時，有哪些臨床禁忌？5）中成藥聯(lián)合用藥治療乳腺增生癥時是否有相關(guān)用藥配伍禁忌？6）中成藥治療乳腺增生癥，辨證分型及辨證要點如何明確及解釋？7）中成藥治療乳腺增生癥的藥物品種繁多，如何對相關(guān)藥物進行分類推薦？8）中成藥是否可以調(diào)節(jié)相關(guān)激素水平[如雌激素水平（E2）、黃體生成素水平（LH）、孕激素水平、垂體催乳素(PRL)]?⑨在乳塊發(fā)生哪些變化需要做排除乳腺癌的檢查。

通過對臨床問題分析，構(gòu)建以下幾方面內(nèi)容：1）研究對象(population/patient)：被相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)診斷為乳腺增生癥患者；2）干預(yù)措施(intervention/indicator)：以相關(guān)中成藥為主要干預(yù)措施，藥物劑型包括膠囊、片散劑、口服液等；3）對照措施(comparator/control)：為空白、安慰劑、西藥治療（三苯氧胺、托瑞米芬等）、部分中成藥等；4）結(jié)局指標(biāo)(outcomes)：關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)為疼痛改善情況、結(jié)節(jié)腫塊大小變化情況；重要結(jié)局指標(biāo)包括臨床痊愈率、臨床有效率及藥物相關(guān)的主要不良反應(yīng)情況；不重要結(jié)局指標(biāo)為相關(guān)激素水平情況（如E2、LH、PRL等）。

2.2 中成藥遴選 查找藥品說明書中功能主治明確提及乳腺增生疾病的中成藥，結(jié)果如下：《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2017年版）14種，中國藥典（2015年第一部）15種，國家基本藥物目錄（2012年版）5種，丁香園用藥助手（http://drugs.dxy.cn/）及藥智數(shù)據(jù)（https://db.yaozh.com）共收集產(chǎn)品26種。考慮到部分傳統(tǒng)經(jīng)典方劑的中成藥品種，雖然說明書中的功能主治未直接提及治療乳腺增生癥但臨床應(yīng)用較廣，如逍遙丸和桂枝茯苓丸等，因此本研究在避免利益沖突前提下，基于專家共識也考慮納入具有治療乳腺增生適應(yīng)證的相關(guān)經(jīng)典方劑中成藥。排除重復(fù)、并剔除同名、同方、同劑型后，納入35個相關(guān)中成藥品種，劑型涉及顆粒劑、膠囊劑、片劑、口服溶液、丸劑、貼膏劑、注射液等。

35個中成藥品種中，經(jīng)過文獻(xiàn)檢索和篩選，發(fā)現(xiàn)有相關(guān)臨床研究證據(jù)支持的中成藥品種27個，具體如下：乳癖消片/丸/膠囊、乳癖散結(jié)膠囊/顆粒、紅金消結(jié)膠囊、消結(jié)安膠囊、小金膠囊/丸/片、巖鹿乳康膠囊/片、消乳散結(jié)膠囊、乳疾靈顆粒/膠囊、逍遙丸/顆粒/膠囊、乳康片/膠囊、平消膠囊、乳核散結(jié)片、乳塊消膠囊/顆粒、夏枯草片/口服液、乳康舒膠囊、乳安片、桂枝茯苓丸/膠囊、舒肝顆粒、消癥丸、乳結(jié)消片/丸、乳通靈膠囊/片、乳增寧膠囊/片、散結(jié)止痛膏、消核片、乳寧顆粒、紅花逍遙片、丹鹿膠囊。而其余8個中成藥由于未能檢索到相關(guān)隨機對照研究（RCT）文獻(xiàn)，也未能從任何途徑獲得發(fā)表的研究數(shù)據(jù)。因此，就以上27個中成藥進行證據(jù)評價及推薦意見達(dá)成。

2.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

2.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)PICOS原則制定納入標(biāo)準(zhǔn)如下：P(研究對象)：參考乳腺增生癥診治專家共識[1,3]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)診斷乳腺增生、排除乳癌的患者；I(干預(yù)措施)：中成藥單獨使用或合并西醫(yī)常規(guī)治療；C(對照選擇)：空白、安慰劑、西藥治療（三苯氧胺、托瑞米芬等）、部分陽性中成藥等；O(結(jié)局指標(biāo))：至少包括以下一項：疼痛改善情況、腫塊大小變化情況、臨床痊愈率、有效率、相關(guān)激素水平情況（如E2、LH、PRL等）以及不良反應(yīng)情況；S：研究類型：包括RCT、相關(guān)系統(tǒng)綜述和Meta分析。

2.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）乳腺增生癥合并其他疾病的研究；2）干預(yù)措施不明確導(dǎo)致無法評估基礎(chǔ)治療是否均衡的文獻(xiàn)；3）重復(fù)文獻(xiàn)、無法獲取全文和不能提取有效數(shù)據(jù)的研究；4）統(tǒng)計學(xué)方法有誤、原始數(shù)據(jù)存在常識性或邏輯性錯誤的文獻(xiàn)；5）不滿足隨機分組、對照原則的文獻(xiàn)；6）樣本量少于30，研究資料可信性差的低質(zhì)量研究。

2.4 檢索策略 檢索數(shù)據(jù)庫包括中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、Pubmed、Embase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫等。檢索時間為各庫建庫至2021年1月1日。主要檢索詞如下：“乳房腫物、乳腺腫物、乳房腫塊、乳腺腫塊、乳房疼痛、乳腺疼痛、乳腺結(jié)節(jié)、乳房結(jié)節(jié)、乳腺增生、乳癖、乳房脹痛、乳脹、乳腺囊腫、慢性囊性乳腺病、乳腺囊性增生病、乳房纖維硬化癥、乳腺腺病、纖維囊性乳腺病、乳腺纖維囊性改變、良性乳腺結(jié)構(gòu)不良、硬化性腺病”等（主題）；“乳泰、乳寧、乳增寧、乳塊消、乳核散結(jié)、乳核內(nèi)消、乳疾靈、乳康、乳康舒、乳腺增生、散結(jié)乳癖、乳癖散結(jié)、乳癖消、乳癖康、乳癖清、乳癖舒、祛瘀散結(jié)、消乳散結(jié)、十味香鹿、紅金消結(jié)、乳腺康、夏枯草、乳結(jié)康、小金、桂枝茯苓、巖鹿乳康、散結(jié)止痛、紅花逍遙、舒肝、乳安、消核、平消、消結(jié)安、逍遙、中成藥”（摘要）；隨機等。

2.5 文獻(xiàn)篩選及資料提取 兩名研究者獨立參照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對檢索到的文獻(xiàn)進行篩選。首先根據(jù)檢索出的引文信息如題目和摘要篩除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)，對不能肯定的文獻(xiàn)下載全文再進行篩選，通過逐一確定是否合格。資料提取用Excel設(shè)計資料提取表，分別由兩名研究者對最終納入文獻(xiàn)獨立進行資料提取，并進行核對，存在分歧之處通過與第三位研究者討論解決。內(nèi)容包括人口學(xué)基本信息、研究設(shè)計、樣本量、采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)、隨機化方法、盲法、治療和對照措施、治療療程、用藥劑量、結(jié)局評價指標(biāo)、安全性評價指標(biāo)等。

2.6 方法學(xué)質(zhì)量評價 納入的RCT研究質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)價采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)“偏倚風(fēng)險”評價工具[9]。評價內(nèi)容包括：隨機的方法、隨機方案分配隱藏、盲法（包括操作者和受試者盲法以及結(jié)局評價者盲法）、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整報告、是否存在選擇性結(jié)局報告、有無其他偏倚（主要評價基線資料信息的完整性）。根據(jù)每個條目報告情況，依次評價為低偏倚風(fēng)險、高偏倚風(fēng)險、偏倚風(fēng)險不清楚。運用系統(tǒng)評價偏倚風(fēng)險評價工具AMSTAR2量表對納入的系統(tǒng)評價進行偏倚風(fēng)險評價[10]。對于發(fā)表年份大于2年或不足2年但后續(xù)新的研究較多，則對該系統(tǒng)評價進行更新。當(dāng)AMSTAR2評價結(jié)果顯示現(xiàn)有系統(tǒng)評價的方法學(xué)質(zhì)量低，或者針對某一PICO問題沒有系統(tǒng)評價時，則檢索原始研究進行評價和綜合。

2.7 證據(jù)綜合分析 采用RevMan 5.3軟件對納入的相關(guān)RCT研究進行Meta分析，對于二分類變量數(shù)據(jù)通過合并相對危險度（RR）分析效應(yīng)量，連續(xù)性變量數(shù)據(jù)則采用平均差（SMD）表示，區(qū)間估計均使用95%置信區(qū)間。通過I2值得的大小判斷納入文獻(xiàn)統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性的大小，當(dāng)I2≤50%，異質(zhì)性較小，則采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)I2＞50%，異質(zhì)性較大采用校正后的隨機效應(yīng)模型，同時采用亞組分析或敏感性分析等方法對異質(zhì)性進行處理。

2.8 證據(jù)質(zhì)量評價與推薦標(biāo)準(zhǔn)

2.8.1 證據(jù)質(zhì)量評價 運用The GRADEpro在線評價系統(tǒng)對納入的中成藥的有效性和安全性的證據(jù)進行匯總和質(zhì)量評價[11]，GRADE評價中主要考慮的證據(jù)降級因素包括：納入研究的方法學(xué)質(zhì)量情況、對應(yīng)結(jié)局與結(jié)果間的一致性情況、研究證據(jù)的直接性、研究證據(jù)的精確性以及發(fā)表偏倚可能性等5個方面，存在上面某一個因素則對應(yīng)證據(jù)質(zhì)量降一級；考慮3個升級因素，包括效應(yīng)量大、劑量反應(yīng)關(guān)系以及可能的混雜因素（負(fù)偏倚）。最后基于以上幾個方面對納入的研究證據(jù)級別進行綜合判斷，將證據(jù)等級結(jié)果依次評價為高、中、低或極低4個等級[12]，GRADE證據(jù)質(zhì)量分級詳見表1。

表1 GRADE證據(jù)質(zhì)量分級

基于循證證據(jù)情況和后續(xù)的討論形成結(jié)果總結(jié)表，以呈現(xiàn)證據(jù)等級分級，然后通過證據(jù)總結(jié)表呈現(xiàn)證據(jù)，并參照GRADE系統(tǒng)對推薦級別的分級形成指南推薦意見專家咨詢表，最后結(jié)合專家意見，得到初步的中成藥治療乳腺增生癥的指南推薦意見。

2.8.2 推薦標(biāo)準(zhǔn) 遵循“循證為主、共識為輔、經(jīng)驗為鑒”的原則，基于形成的指南推薦意見專家咨詢表。根據(jù)GRADE推薦標(biāo)準(zhǔn)形成推薦意見，綜合考慮現(xiàn)有證據(jù)的質(zhì)量分級，同時結(jié)合臨床醫(yī)生的應(yīng)用經(jīng)驗，考慮干預(yù)措施利弊、患者治療所獲得的價值、衛(wèi)生經(jīng)濟狀況、患者偏好及藥物資源應(yīng)用等相關(guān)因素，最終給出臨床應(yīng)用推薦意見，做出推薦強度分級[13]；針對缺少充足循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的中醫(yī)經(jīng)典名方或臨床應(yīng)用廣泛的中成藥，采用專家共識法形成推薦意見，制定中成藥治療乳腺增生癥臨床應(yīng)用指南。GRADE推薦強度分級與表達(dá)詳見表2[12]，GRADE推薦強度分級的定義詳見表3[14]。

表2 GRADE推薦強度分級與表達(dá)

表3 GRADE推薦強度分級的定義

特殊情況說明：針對經(jīng)典名方制劑、臨床應(yīng)用廣泛、療效確切，但沒有研究證據(jù)的藥品，當(dāng)專家認(rèn)為有必要在指南中提及時該藥品時，可采用“弱推薦，僅依據(jù)專家共識”。

2.9 推薦意見形成 制作指南推薦意見決策表，利用改良的德爾菲（Delphi）方法，完成指南推薦意見專家咨詢調(diào)查；召開中成藥治療乳腺增生指南推薦意見決策論證會，通過專家現(xiàn)場討論表決達(dá)成推薦的共識意見。共計15位專家參與并完成問卷調(diào)查咨詢和共識會議討論。共識達(dá)成的原則為[15]：干預(yù)措施利弊權(quán)衡中，除了“不確定”以外的任何一格票數(shù)超過75%，則視為達(dá)成共識，可以直接確定推薦意見方向及強度；若“不確定”某一側(cè)兩格總票數(shù)超過70%，亦視為達(dá)成共識，可確定推薦方向，其推薦強度為弱；如果不推薦使用人數(shù)比例≥50%，則為不推薦。其余情況均算未達(dá)成共識，再經(jīng)過第二輪面對面專家共識會后，對推薦意見達(dá)成共識。

3 結(jié)果

3.1 研究結(jié)果概述 本研究采用德爾菲法進行整理、歸納、統(tǒng)計。最終推薦8個中成藥品種作為乳腺增生癥治療的一般應(yīng)用參考，共納入16項相關(guān)RCT研究[16-31]。納入研究的樣本量范圍在40～430例，平均年齡（38.32±5.16）歲，平均病程（2.3±2.2）年。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量風(fēng)險偏倚均為高或不清楚，納入研究的證據(jù)質(zhì)量等級主要為低級或極低級證據(jù)，見表4。

表4 納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果匯總表

3.2 推薦意見及其證據(jù)描述 本病臨床表現(xiàn)：乳腺增生癥患者主要臨床表現(xiàn)是乳腺疼痛、乳腺結(jié)節(jié)或腫塊。疾病早期的疼痛一般表現(xiàn)為與月經(jīng)周期相關(guān)的周期性疼痛。乳腺結(jié)節(jié)包括顆粒狀結(jié)節(jié)、條索狀結(jié)節(jié)以及局限性或彌漫性腺體增厚等，結(jié)節(jié)常為多個，可累及雙側(cè)乳腺，亦可單發(fā)；乳腺腫塊一般較小，形狀不一，可隨月經(jīng)周期性變化而增大、縮小或變硬、變軟。應(yīng)行相關(guān)檢查排除乳癌。

3.2.1 推薦意見一 乳腺增生癥患者主要表現(xiàn)為乳房脹痛或者走竄樣疼痛；乳腺結(jié)節(jié)或腫塊質(zhì)韌不堅，或無明顯結(jié)節(jié)腫塊；癥狀隨情緒喜怒或月經(jīng)周期消長變化，可伴隨胸悶脅脹，善郁寡歡，心煩易怒等；多見于青壯年女性，辨證屬中醫(yī)肝郁氣滯證者。推薦使用乳癖散結(jié)膠囊（1C），建議經(jīng)期停藥，孕婦禁服?；蛲扑]使用乳癖消片（2C），建議經(jīng)期停藥，孕婦慎服。

證據(jù)描述：1）乳癖散結(jié)膠囊治療乳腺增生癥，可緩解乳房疼痛，有助于促進乳房結(jié)節(jié)或腫塊消散；臨床不良反應(yīng)相對較少。

有2項RCT[16-17]的Meta分析結(jié)果表明乳癖散結(jié)膠囊組在促進腫塊消散、縮短疼痛持續(xù)時間等癥狀隨訪3個月的臨床痊愈率方面與三苯氧胺組相比，療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.15(0.79, 1.67),P=0.47, n=330, I2=53%]，證據(jù)等級均為“低級/C級”。有3項RCT[16-18]結(jié)果表明單獨使用乳癖散結(jié)顆粒治療乳腺增生癥在促進腫塊消散、緩解乳房疼痛持續(xù)時間等癥狀的臨床總有效率與三苯氧胺組比較，療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.00(0.94,1.06), P ＜ 0.93, n=730，I2=55%]，證據(jù)等級均為“低級/C級”。

安全性：與三苯氧胺比較，有2個RCT[16,18]的Meta分析結(jié)果表明單獨使用乳癖散結(jié)膠囊治療乳腺增生癥，臨床出現(xiàn)不良反應(yīng)情況的人數(shù)更少，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.19(0.03, 1.18),P=0.08, n=482, I2=86%）。其不良反應(yīng)情況涉及到胃腸道反應(yīng)、頭暈頭痛、月經(jīng)失調(diào)、白帶增多等，證據(jù)等級為“低級/C級。

2）乳癖消片治療乳腺增生癥，可緩解乳房疼痛，有助于促進乳房結(jié)節(jié)或腫塊消散；臨床不良反應(yīng)相對較少。

有1項RCT表明[19]與三苯氧胺比較，單獨使用乳癖消片治療乳腺增生癥在促進腫塊消散和緩解乳腺疼痛等癥狀隨訪3個月的臨床痊愈率與三苯氧胺組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.50(0.13,1.89), P=0.31, n=104]。有2項RCT表明[19-20]與三苯氧胺比較，單獨使用乳癖消片治療乳腺增生癥在促進腫塊消散和緩解乳腺疼痛等癥狀的臨床總有效率與三苯氧胺組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.51(0.19, 1.38), P=0.18, n =146, I2=83%)。證據(jù)等級為“低級/C級”。

安全性：有1個RCT[20]表明與三苯氧胺比較，單獨使用乳癖消片治療乳腺增生癥，臨床出現(xiàn)不良反應(yīng)的人數(shù)更少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.04(0.00, 0.69), n=142, P=0.03]。不良反應(yīng)涉及胃腸道不適、惡心嘔吐、月經(jīng)增多等，證據(jù)等級為“低級/C級”。

3.2.2 推薦意見二 乳腺增生癥患者主要表現(xiàn)為乳腺結(jié)節(jié)或腫塊明顯，乳房疼痛較輕。伴隨月經(jīng)量少、色淡或閉經(jīng)、腰膝酸軟、乏力等；多見于中老年女性，辨證屬中醫(yī)沖任失調(diào)證者。推薦使用丹鹿膠囊（1C），建議經(jīng)期停藥。

證據(jù)描述：丹鹿膠囊治療乳腺增生癥，可緩解乳房疼痛，有助于促進乳房結(jié)節(jié)或腫塊消散，臨床不良反應(yīng)相對較少。

有1個RCT結(jié)果表明[21]與三苯氧胺比較，單獨使用丹鹿膠囊治療乳腺增生癥在促進結(jié)節(jié)或腫塊消散、縮短疼痛持續(xù)時間等癥狀臨床恢復(fù)的總有效率與三苯氧胺相比，差異無計學(xué)意義[RR=0.95(0.82, 1.10), P=0.46, n=80]，證據(jù)等級為“低級/C級”；結(jié)果也提示單獨使用丹鹿膠囊治療乳腺增生癥在促進乳腺結(jié)節(jié)或腫塊消散、縮短疼痛持續(xù)時間等癥狀的臨床總有效率高于逍遙丸組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.46(1.10, 1.93),P=0.008, n=80]，證據(jù)等級為“極低級/D級”。

安全性：與三苯氧胺比較[21]，使用丹鹿膠囊治療乳腺增生癥的相關(guān)不良反應(yīng)明顯少于三苯氧胺組，不良反應(yīng)涉及胃腸不適、食欲不佳等，差異有計學(xué)意義[RR=0.22(0.05, 0.96), P=0.04，n=80]，證據(jù)等級為“低級/C級”。

3.2.3 推薦意見三 乳腺增生癥患者因病因夾雜或疾病進展，多在主證臨床表現(xiàn)基礎(chǔ)上會兼夾其他相關(guān)癥狀，對應(yīng)推薦用藥情況如下：

兼夾血瘀癥狀明顯者主要表現(xiàn)為乳房針刺樣疼痛，結(jié)節(jié)或腫塊明顯；伴隨月經(jīng)色暗、有血塊，舌暗有瘀斑、瘀點等。推薦使用紅花逍遙片（1C），建議經(jīng)期停藥，孕婦忌服；亦推薦使用紅金消結(jié)膠囊（1C），建議經(jīng)期停藥，妊娠期婦女禁服。

兼夾肝火上炎癥狀明顯者主要表現(xiàn)乳房脹痛、有灼熱感；伴隨口干口苦，急躁易怒，月經(jīng)提前，量多色深等。推薦使用夏枯草口服液（1C），建議經(jīng)期停藥，孕婦慎服。

兼夾痰凝癥狀明顯者 主要表現(xiàn)為乳腺結(jié)節(jié)或腫塊質(zhì)韌，可見局限性或彌漫性腺體增厚，乳房疼痛不甚，體胖；伴隨腹脹有痰等。推薦使用小金膠囊（2C），建議經(jīng)期停藥，月經(jīng)量過多者慎用，孕婦禁服。

兼夾脾虛癥狀明顯者 主要表現(xiàn)為乳房疼痛不甚；伴隨胸悶，易嘆息，神疲倦怠，月經(jīng)量少色淡，舌體胖大、有齒痕等。推薦使用逍遙丸（2D）建議經(jīng)期停藥。

證據(jù)描述:1）紅花逍遙片治療乳腺增生癥，可緩解乳房疼痛，有助于促進乳腺結(jié)節(jié)或腫塊消散，臨床不良反應(yīng)相對較少。

與三苯氧胺比較，有1個RCT結(jié)果[22]表明單獨使用紅花逍遙片治療乳腺增生癥在促進結(jié)節(jié)或腫塊消散評分方面與三苯氧胺療效差異無計學(xué)意 義[SMD=0.04(-0.04, 0.12), n=430, P=0.35]；在疼痛評分緩解方面優(yōu)于對照組[SMD=0.23(0.16,0.30), n=430, P ＜ 0.001]。紅花逍遙片組在促進結(jié)節(jié)或腫塊消散、縮短疼痛持續(xù)時間等癥狀的臨床痊愈率和臨床總有效率均高于三苯氧胺，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)果為[RR=1.26(1.03, 1.54),n=430, P=0.03]和[RR=1.13(1.03, 1.23), n=430,P=0.01]。證據(jù)等級均為“低級/C級”。

安全性：與三苯氧胺比較[22]，使用紅花逍遙片治療乳腺增生癥的相關(guān)不良反應(yīng)明顯少于三苯氧胺組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.34(0.24, 0.47),n=430, P＜0.001]。不良反應(yīng)主要涉及胃部腸不適和月經(jīng)血量增多。證據(jù)等級為“低級/C級”。

2）紅金消結(jié)膠囊治療乳腺增生癥，可緩解乳房疼痛，有助于促進乳腺結(jié)節(jié)或腫塊消散，臨床不良反應(yīng)相對較少。

有3個RCT表明[23-25]與三苯氧胺比較，單獨使用紅金消結(jié)膠囊治療乳腺增生癥在促進結(jié)節(jié)或腫塊消散、縮短疼痛持續(xù)時間等癥狀隨訪3個月的臨床痊愈率與三苯氧胺組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義 [RR=1.11(0.91, 1.35), n=620, P=0.31, I2=0%]，證據(jù)等級為“低級/C級”。有4個RCT[23-26]表明紅金消結(jié)膠囊組在促進結(jié)節(jié)或腫塊消散、縮短疼痛持續(xù)時間等癥狀的臨床總有效率與三苯氧胺組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.07(0.95, 1.20),n=820, P=0.26, I2=71%]，證據(jù)等級均為“低級/C級”。與乳癖消比較，有一項RCT[27]顯示單獨使用紅金消結(jié)膠囊治療乳腺增生癥在促進結(jié)節(jié)或腫塊消散、縮短疼痛持續(xù)時間等癥狀的臨床痊愈率和臨床總有效率高于乳癖消組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)果分別為[RR=1.53(1.22, 1.91),n=265, P=0.002)和[RR=1.29(1.13, 1.47), n=265,P=0.001]，證據(jù)等級為“極低級/D級”。

安全性：有3個RCT[24-26]表明與三苯氧胺比較，單獨使用紅金消結(jié)膠囊治療乳腺增生癥，治療組出現(xiàn)不良反應(yīng)情況更少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.20(0.03, 1.14), n=500, P=0.01, I2=0%]，證據(jù)等級均為“低級/C級”。不良反應(yīng)主要涉及到惡心嘔吐、月經(jīng)不調(diào)、白帶異常等，對藥物組方成份過敏癥慎用。

3）夏枯草口服液治療乳腺增生癥，可緩解乳房疼痛、有助于促進乳腺結(jié)節(jié)或腫塊消散，對相關(guān)激素水平可能具有調(diào)節(jié)作用。

1個RCT結(jié)果表明與乳癖消片[28]比較，使用夏枯草口服液治療乳腺增生癥在緩解乳房疼痛、促進乳腺結(jié)節(jié)或腫塊消散等癥狀的臨床總有效率方面,兩藥療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.22(1.00,1.49), n=100, P=0.05)；夏枯草口服液治療乳腺增生癥可以更有效地調(diào)節(jié)雌二醇[SMD=-11.20(-20.01, -2.39)pg/mL，n=100，P=0.01]，催乳素[SMD=-3.2(-5.72, -0.68)ng/mL，n=100，P=0.01]和孕激素水平[SMD=-0.06(0.00, -0.12)ng/mL,n=100，P=0.04]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，證據(jù)等級為“極低級/D級”。有1個RCT[29]表明與逍遙丸比較，使用夏枯草口服液治療乳腺增生癥在緩解乳房疼痛、促進乳腺結(jié)節(jié)或腫塊消散等癥狀的臨床總有效率方面優(yōu)于對照組[RR=1.42(1.20, 1.68),n=200, P＜0.001]，證據(jù)等級為“極低級/D級”。

安全性：本藥主要由夏枯草組成，具有清火，散結(jié)，消腫的功效，不建議長期服用，脾胃虛寒者慎服（專家共識意見），現(xiàn)文獻(xiàn)未見報告相關(guān)不良反應(yīng)。

4）小金膠囊治療乳腺增生癥，可緩解乳房疼痛，有助于促進乳腺結(jié)節(jié)或腫塊消散?？赡芫哂姓{(diào)節(jié)相關(guān)激素水平的作用。

一項RCT表明與三苯氧胺[30]比較，使用小金膠囊治療乳腺增生癥在促進結(jié)節(jié)或腫塊消散和緩解乳房疼痛方面療效無統(tǒng)計學(xué)差異，腫塊大小和乳房疼痛評分結(jié)果分別為[SMD=-0.11(-0.45,0.23), n=220, P=0.53)和[SMD=-0.27(-0.57, 0.03),n=220, P=0.07)；單獨使用小金膠囊治療乳腺增生癥在促進結(jié)節(jié)或腫塊消散、縮短疼痛持續(xù)時間等癥狀的臨床痊愈率和臨床總有效率與三苯氧胺組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)果分別為[RR=1.07(0.83,1.39), n=220, P=0.59)和[RR=1.02(0.93, 1.11),n=220, P=0.65]，證據(jù)等級均為“低級/C級”。

安全性：與三苯氧胺比較，有1個RCT[30]表明使用小金膠囊治療乳腺增生癥的相關(guān)不良反應(yīng)明顯少于三苯氧胺組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.07(0.02, 0.30), n=220, P=0.003]，不良反應(yīng)主要涉及胃腸不適，證據(jù)等級均為“低級/C級”。同時本藥成分中含有木鱉子、制草烏、麝香等，不宜過量久服，應(yīng)定期監(jiān)測患者的肝腎功能；含有草烏，不宜與半夏、瓜蔞、貝母、白及、白蘞等藥物同用；含有五靈脂，不宜與“參”類藥物同用，對小金丸相關(guān)藥物有過敏者慎服。

5）逍遙丸治療乳腺增生癥，可緩解乳房疼痛，有助于促進乳腺結(jié)節(jié)或腫塊消散，相關(guān)不良反應(yīng)較少。

有1個RCT表明[31]與乳癖散結(jié)膠囊比較，使用逍遙丸治療乳腺增生癥在促進結(jié)節(jié)或腫塊消散、緩解乳房疼痛方面，逍遙丸組的臨床痊愈率和臨床總有效率與乳癖散結(jié)膠囊組療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)果分別為[RR=0.95(0.77, 1.18),n=482, P=0.64)和 [RR=1.03(0.98, 1.09)，n=482,P=0.25]，證據(jù)等級均為“極低級/D級”。

安全性：逍遙丸是由古籍《傷寒論》中的“四逆散”衍變而來，由柴胡、當(dāng)歸、白芍、白術(shù)、茯苓、甘草、薄荷、生姜等中藥組成，首見于宋代《太平惠民和劑局方》中逍遙散。逍遙丸適用于中醫(yī)辨證屬肝郁氣滯兼脾虛證患者，現(xiàn)文獻(xiàn)未見報告相關(guān)不良反應(yīng)(專家共識意見）。

乳腺增生癥的表現(xiàn)及具體使用藥劑見圖1。

圖1 乳腺增生癥治療流程圖

4 同行評議

本指南起草完成后在中國中藥協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)辦的協(xié)助下完成同行評議。由標(biāo)準(zhǔn)辦邀請國內(nèi)公認(rèn)的有權(quán)威性的中西醫(yī)專家各10位對本指南進行了嚴(yán)格、專業(yè)的審查。指南中的推薦意見得到多數(shù)專家的同意，并依據(jù)評審專家的反饋意見對指南進行了修改完善。

5 討論

本指南項目堅持以臨床問題為導(dǎo)向，經(jīng)過系統(tǒng)檢索篩選文獻(xiàn)對具有臨床證據(jù)支持的相關(guān)27個中成藥品種進行循證證據(jù)分析和評價，然后通過基于證據(jù)的專家共識對治療乳腺增生癥的中成藥進行遴選和推薦。遵循“循證為主、共識為輔、經(jīng)驗為鑒”的原則，最終本指南推薦乳癖散結(jié)膠囊、乳癖消片、丹鹿膠囊、紅花逍遙片、紅金消結(jié)膠囊、夏枯草口服液、小金膠囊、逍遙丸等8個中成藥品種作為乳腺增生癥中成藥治療的用藥參考，具體用藥需要參考本指南的辨證和臨床兼癥表現(xiàn)。關(guān)于藥物臨床應(yīng)用方法及劑量，與各藥物品種說明書用法用量一致，由于患者的個體差異以及對藥物的敏感性，臨床實踐中建議參考本指南相關(guān)推薦意見，同時可結(jié)合本人的用藥經(jīng)驗，遵循指南但不囿于指南。

本次指南研究過程中，文獻(xiàn)證據(jù)提示指南推薦中成藥對治療乳腺增生癥有顯著療效，文獻(xiàn)證據(jù)也顯示中成藥在用藥安全性上優(yōu)于傳統(tǒng)激素制劑、激素受體拮抗劑等藥物。研究結(jié)果得到共識專家的肯定 ，并一致通過本文推薦意見。但納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量普遍不高，同時納入研究對相關(guān)客觀結(jié)局指標(biāo)如乳房疼痛改善、結(jié)節(jié)腫塊變化及相關(guān)激素水平變化情況的報告尚不充分，在一定程度上限制了對結(jié)果的解讀。因此，在本指南的臨床實踐應(yīng)用過程中，也建議研究者對療效指標(biāo)采用更加客觀的手段進行評估。另一方面。納入文獻(xiàn)關(guān)于相關(guān)藥物的安全性證據(jù)和部分療效證據(jù)報告尚不充分，如紅金消結(jié)膠囊含有鼠婦、五香血藤、金蕎麥及黑螞蟻等少數(shù)民族藥物，建議在臨床實踐中建議密切關(guān)注患者服藥過程中相關(guān)反應(yīng)。小金膠囊中含有草烏和木鱉子有一定毒性，臨床中建議定期監(jiān)測患者的肝腎功能，同時本藥含有草烏，不宜與半夏、瓜蔞、貝母、白及、白蘞等藥物同用；含有五靈脂，不宜與“參”類藥物同用，考慮藥物交互作用，建議盡量不與其他藥物同服。建議今后研究更多關(guān)注對中成藥治療乳腺增生癥用藥安全性指標(biāo)的報告，臨床醫(yī)生在使用時需注意觀察患者實際用藥的安全性，密切關(guān)注相關(guān)藥物不良反應(yīng)情況，從而實現(xiàn)對藥物療效更加系統(tǒng)驗證，后期以指導(dǎo)指南的二次修訂。此外，本指南中涉及的中醫(yī)辨證分型僅為臨床常見證型，考慮疾病病因的復(fù)雜性和疾病進展，本指南推薦了臨床常見證型的用藥，同時針對相關(guān)兼癥給出對應(yīng)的用藥推薦。盡管如此，課題組專家考慮長時間僅用一種中成藥治療疾病，不符合中醫(yī)辨證論治的特點，也影響臨床療效 ，建議臨床實踐用藥中，應(yīng)注意患者臨床癥狀及中醫(yī)證候的變化，權(quán)衡利弊，及時針調(diào)整對患者相關(guān)用藥，不可長期服用某一種藥物。值得注意的是，在對相關(guān)經(jīng)典中成藥整理過程中發(fā)現(xiàn)，部分中成藥的說明書存在不規(guī)范的情況，對于本次指南的制定和藥物推薦有較大的限制，如逍遙丸的說明書未提及乳腺增生及相關(guān)性詞語。這種情況可能會在實踐中忽略掉一些具有潛在療效的中成藥。所以，建議進一步規(guī)范相關(guān)中成藥的說明書。由于乳腺增生性疾病（小葉、導(dǎo)管非典型性增生）有惡變傾向，在較長期應(yīng)用時應(yīng)注意定期檢查。

執(zhí)筆人：裴曉華（北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院）、康驊（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院）、樊英怡（北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院）

主審專家：李曰慶（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院）、崔乃強（天津市南開醫(yī)院）